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(28%). A total of 1228 adverse events were notified.Of these, the most frequent ones were infections in464 (38%), followed by post-infusion reactions in300 (24%) and skin lesions in 81 (7%).

Key words: Biological therapies. Biologics. Follow-up. Adverse events.

Introducción

BIOBADASER es un registro prospectivo de pacien-tes en tratamiento con terapias biológicas por en-fermedades reumáticas. Fue establecida en febrerode 2000 para el seguimiento activo de su seguri-dad, y se nutre de notificaciones, tanto espontáne-as como activas por parte de los centros participan-tes. La información completa sobre el protocolo delregistro puede consultarse en la página web del re-gistro en http://www.biobadaser.ser.es y en publi-caciones previas1. Los pacientes registrados enBIOBADASER son todos aquellos con enfermeda-des reumáticas en los centros participantes que ini-cian tratamiento con agentes biológicos desde elsegundo semestre de 1998.Este informe corresponde al corte semestral del re-gistro realizado en abril de 2004. En este informe, adiferencia de previos, hemos tenido en cuenta quevarios centros no han estado comunicando activa-mente desde hace aproximadamente un año y me-dio. Esta situación la hemos corregido censurandolos datos de los pacientes de dichos centros a fe-cha 31 de diciembre de 2002. En total este cambioafecta a 329 (8%) pacientes. Por otro lado, entre losmeses de diciembre de 2003 y abril de 2004, se hallevado una monitorización in situ de varios cen-tros seleccionados por el volumen de pacientes, yse muestran los resultados al final del presente in-forme. Esta monitorización ha permitido la actuali-zación comprobada de los datos de 617 pacientes(15% del total).

Resultados

Hasta la fecha de 23 de abril de 2004 se han regis-trado 4.102 pacientes en BIOBADASER, proceden-

Correspondencia: Dra. L. Carmona.Unidad de Investigación.Sociedad Española de Reumatología.Recoletos, 9, 1.o-A. 28001 Madrid. España.Correo electrónico: lcarmona@ser.es

Manuscrito recibido el 28-6-2004 y aceptado el 9-07-2004.

Antecedentes, objetivos y métodos: BIOBADASER esun registro prospectivo de pacientes en unidadesde reumatología en tratamiento con agentesbiológicos, para el seguimiento de la supervivenciay seguridad a largo plazo, que se ha explicado endetalle en publicaciones previas.Resultados: A fecha de 23 de abril de 2004, seregistraron 4.102 pacientes en BIOBADASER,procedentes de 95 centros, e información sobre4.544 tratamientos con terapias biológicas. Eltratamiento se suspendió en 1.174 (26%) ocasiones,principalmente como resultado de unacontecimiento adverso en 697 (59%), seguido deineficacia en 332 (28%). Se comunicaron 1.228acontecimientos adversos, de los cuales el másfrecuente fue la infección en 464 (38%) ocasiones,seguido de las reacciones infusionales en 300(24%) y los trastornos cutáneos en 81 (7%).

Palabras clave: Terapias biológicas. Seguimiento.Acontecimientos adversos.

Falta título resumen inglés

Background, objectives, and methods:BIOBADASER is a prospective register of rheumaticpatients treated with biological therapies, whichaim is the analysis of long-term survival and safetyof these agents. We refer to the first report (REV ESP

REUMATOL 2002;29[6]:292-9).Results: As of april 23rd 2004, 4102 patients from 90centers were included in BIOBADASER. In total,4544 treatments with biological therapies havebeen registered. Treatment was discontinued in1174 (26%) occasions, mostly as a result of anadverse event in 697 (59%) or ineficacy in 332

BIOBADASER: informe de situación semestrala

Comité científico de BIOBADASERb

aBIOBADASER se realiza en colaboración con la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la AgenciaEspañola del Medicamento.bAl final del artículo se relacionan los miembros del Comité Científico de BIOBADASER.

Artículo especial 80.449

tes de 90 centros (apéndice 1), con un total de4.544 ciclos de tratamientos –398 pacientes han es-tado en tratamiento con más de un agente biológi-co en momentos distintos de su evolución, o conel mismo agente pero separado por más de 4 vecesel tiempo normal entre dosis.

Descripción de los pacientes registrados

El 66,5% de los pacientes registrados son mujeres(n = 2.729). La edad media al inicio del tratamientoes de 50 ± 15 años, y la proporción de niños (me-nores de 16 años) al inicio de terapia es del 1,4%(n = 56). En la tabla 1 figuran los diagnósticos delos pacientes que recibieron terapias biológicas yque están registrados en BIOBADASER. Los pacien-tes empiezan el tratamiento con el primer agentebiológico después de una evolución media de laenfermedad de 11 ± 8 años; 13 ± 9 años en el casode la espondilitis anquilosante y 11 ± 8 años en elcaso de la artritis reumatoide.

Descripción de los ciclos de tratamiento registrados

Los tratamientos biológicos registrados hasta elmomento son infliximab (3.259; 72%) etanercept(1.081; 24%), adamulimab (160; 4%) y anakinra(44; 1%). En la figura 1 puede verse el ritmo denuevos tratamientos iniciados por semestre yaño de cada uno de los agentes biológicos regis-trados.

Comité Científico de BIOBADASER. BIOBADASER: Informe de situación semestral

480 Rev Esp Reumatol 2004;31(8):479-91

TABLA 1. Diagnósticos de los pacientes registradosen BIOBADASER, por orden de frecuencia

Diagnóstico n %

Artritis reumatoide 2.833 69,1Espondilitis anquilosante 432 10,5Artritis psoriásica 402 9,8Artritis idiopática juvenil 145 3,5Espondilartropatía indiferenciada 119 2,9Artropatía asociada a EII 51 1,2Enfermedad de Behçet 25 0,6Poliartritis crónica seronegativa 18 0,4Enfermedad de Still 12 0,3Espondilartropatía juvenil indiferenciada 11 0,3Oligoartritis crónica seronegativa 8 0,2Síndrome de Reiter 7 0,2Arteritis de Takayasu 3 0,1Esclerodermia 3 0,1Overlap AR-EMTC 3 0,1Panuveitis idiopática 3 0,1Polimiositis 3 0,1Enfermedad de Wegener 2 0,1Panarteritis nudosa 2 0,1Policondritis recidivante 2 0,1Sarcoidosis 2 0,1Síndrome de SAPHO 2 0,1Síndrome de Sjögren primario 2 0,1Vasculitis 2 0,1Enfermedad de Muckle-Wells 1 0,02Fascitis eosinofílica con afectación articular 1 0,02Lupus eritematoso sistémico 1 0,02Pioderma gangrenoso 1 0,02Síndrome de Felty 1 0,02No comunicado 1 0,02

Total 4.102 100

EII: enfermedad inflamatoria intestinal; AR: artritis reumatoide;EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo.

Inicio de terapias biológicas por semestre

0

100

200

300

400

500

600

2.°2000

1.°2002

2.°2002

1.°2003

2.°2003

Tota

l ini

cios

trat

amie

ntos

Infliximab

1.°2004

1.°1998

1.°1999

2.°1999

1.°2000

Etanercept

Adalimumab

Anakinra

1.°2001

2.°2001

Figura 1. Número detratamientos iniciadospor semestre y año decada uno de los agen-tes biológicos registra-dos en BIOBADASER.

Supervivencia del fármaco

Se han registrado 1.174 (26%) interrupciones deltratamiento, en la mayoría de las ocasiones comoresultado de un acontecimiento adverso (n = 697;59%), seguido de ineficacia (n = 332; 28%). En 148(13%) casos el motivo de interrupción fue distinto:decisión del paciente (n = 65), mejoría (n = 13),embarazo (n = 9), entre otros. En 398 pacientes,como ya se ha mencionado, la interrupción se si-guió del inicio de tratamiento con otro agente bio-lógico o con otro ciclo distinto del mismo agente,entendiéndose por ciclo distinto del mismo agentesi la duración entre la última dosis del primer cicloy la primera del siguiente estaban separadas en eltiempo más de 4 veces el intervalo de tiempo apro-bado para dicho tratamiento.La media de tiempo en tratamiento con terapiasbiológicas en BIOBADASER es de 1,7 años ± 1,2(mediana: 1,4; P25-75: 0,6-2,6). La figura 2 repre-senta la curva de supervivencia global de las tera-pias biológicas registradas en BIOBADASER. Lasupervivencia del fármaco a 1, 2, 3 y 4 años es,respectivamente, del 83 [82-84], 75 [73-76], 69 [67-71] y 67% [64-69]. Esta supervivencia no varía sise excluyen los pacientes en los que los agentesbiológicos se utilizaron como uso compasivo.

Hasta 153 pacientes han estado en tratamientodurante más de 4 años con etanercept o inflixi-mab.La supervivencia del fármaco es algo mejor paraetanercept que para infliximab (p = 0,0035), perosobre todo es peor para anakinra (log-rank p <0,001) (fig. 3). La supervivencia del fármaco esmenor en mujeres que en varones, con una su-pervivencia del fármaco a 3 años del 68 y el 71%,respectivamente (plog-rank = 0,004). Los pacientesque inician tratamiento con terapias biológicasantes de los 16 años de edad parecen tener unamejor supervivencia del fármaco al principio deltratamiento, pero a partir de los 6 meses disminu-ye comparada con la que se da en adultos, sien-do el resultado al final del período de evaluaciónno significativo (plog-rank = 0,832) (fig. 4). En 13 delas 18 suspensiones de tratamiento en niños, elmotivo ha sido ineficacia, mientras que en el casode los adultos, el principal motivo de suspensiónha sido la aparición de un acontecimiento adver-so (p < 0,001). Finalmente, se encuentran diferen-cias significativas en cuanto a la duración del tra-tamiento, o supervivencia del fármaco, enfunción del diagnóstico, que es mayor en el casode la espondilitis anquilosante (plog-rank < 0,001)(fig. 5).

Comité Científico de BIOBADASER. BIOBADASER: Informe de situación semestral

Rev Esp Reumatol 2004;31(8):479-91 481

BIOBADASERCurva de Kaplan-Meier con intervalos de confianza del 95%

años0 1 2 3 4

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Figura 2. Curva de supervivencia de las terapias biológicas en BIOBADASER.

Comité Científico de BIOBADASER. BIOBADASER: Informe de situación semestral

482 Rev Esp Reumatol 2004;31(8):479-91

BIOBADASERSupervivencia del agente, por agente

años

0 1 2 3 4

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Adalimumab

Infliximab

p < 0,001

Anakinra

años0 1 2 3 4

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

niños

p = 0,832

BIOBADASERSupervivencia del agente, si niño

Figura 3. Curva de supervivencia del tratamiento en función del agente biológico empleado.

Figura 4. Curva de supervivencia del tratamiento en función de la edad al inicio del tratamiento.

Cambios entre agentes biológicos

Se han registrado 398 (9,7%) pacientes, que han es-tado en tratamiento con más de un agente biológi-co. Las combinaciones de orden de los agentes sonmuy variadas, como puede verse en la tabla 2. Elfármaco más frecuentemente indicado como primeragente biológico ha sido el infliximab (3.202) ycomo segundo, el etanercept (303).Existe una gran diferencia en la supervivencia delfármaco dependiendo del orden de tratamiento. Elprimer agente tiene ciertamente una supervivenciamayor, del 84% al año, que va disminuyendo contratamientos sucesivos con otros agentes. La super-vivencia a un año del segundo tratamiento es del53%. Ningún tercer o cuarto tratamiento ha duradoaún más de un año para saber cuál sería su super-vivencia a tal período (fig. 6).Curiosamente, los motivos de suspensión de losagentes varían dependiendo de si se trata del pri-mero o del segundo tratamiento (p < 0,001). Enconcreto, el etanercept se suspende con mayor fre-cuencia en el segundo tratamiento por aconteci-mientos adversos que cuando se utiliza como pri-mer agente (tabla 3). No obstante, cuando elprimer tratamiento se ha suspendido por aconteci-

miento adverso, el segundo tratamiento también sesuele suspender por el mismo motivo (kappa =–0,61). No obstante, hasta en un 13% de los casos,la causa de suspensión del segundo fármaco no esla misma que la de suspensión del primero.

Investigación de tuberculosis latente yquimioprofilaxis

Desde marzo de 2002 se recogen datos en BIOBA-DASER sobre las radiografías de tórax y pruebas deMantoux previas al inicio del tratamiento con bio-lógicos.En total sabemos que en al menos 1.877 (46%) pa-cientes, se realizó una investigación previa de tu-berculosis (TB) latente con radiografía de tórax yMantoux y que en otros 221 (5%) se realizó al me-nos una de las 2 pruebas. De casi la mitad de lospacientes no sabemos si se investigó una TB laten-te, la mayoría de los cuales se refieren a pacientesincluidos en BIOBADASER antes de marzo de2002. Se realizó investigación de TB latente com-pleta en al menos 1.478 (69%) de los tratamientosiniciados con posterioridad a dicha fecha.Definimos probable TB latente por la radiografía acualquier resultado de los siguientes: granulomas

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BIOBADASERSupervivencia del agente por diagnóstico

años0 1 2 3 4

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

EA

APs

AR

p < 0,001

Figura 5. Curva de supervivencia del tratamiento en función del diagnóstico. EA: espondilitis anquilosante; APs: artritis psoriásica; AIJ: artritisidopática juvenil; AR: artritis reumatoide.

calcificados, paquipleuritis, tuberculosis antigua,tractos cicatriciales o casquetes apicales. No consi-deramos como probable TB los siguientes patrones:alteraciones inespecíficas de la trama pulmonar, as-bestosis, atelectasias, derrame pleural, dudosas bu-llas, dudoso engrosamiento pleural, dudoso granu-loma, engrosamiento hiliar, enfermedad pulmonarobstructiva crónica (EPOC), esternotomía, ensan-chamiento mediastínico, fibrosis pulmonar, infiltra-do, mínimo engrosamiento pleural, nódulos, patrónintersticial, pinzamiento de senos, pérdida de volu-men, sin alteraciones significativas o silicosis. Segúnesta definición, 120 (2,9%) casos tendrían un patróncompatible, 1.878 (45,8%) no lo tendrían y no sabe-mos si lo tenían o no 2.104 (51%).Se comunicó un Mantoux positivo (mayor o igual a5 mm de induración), o un booster positivo con

Mantoux previo negativo, en 501 casos –en 50, elMantoux había sido anérgico o negativo y elbooster.Reuniendo los resultados de la radiografía de tóraxy del Mantoux, sabemos que se debería haber rea-lizado profilaxis de tuberculosis previa al tratamien-to en 569 (13,9%) ocasiones. Si tenemos en cuentasólo el grupo de pacientes en los que sabemos quese investigó una tuberculosis latente, supondría el27% de los investigados. Ahora, sabemos que sellevó a cabo quimioprofilaxis en 525 ocasiones(25% de todos los tratamientos). Esto supone, quede entre los casos que conocemos tenían posibletuberculosis latente el 85% (n = 484).

Descripción de los acontecimientos adversos

Se han comunicado 1.228 acontecimientos adver-sos en 731 (22,7%) pacientes (tabla 4). En 138 pa-cientes se comunicaron 2, en 42 pacientes, 3 y en21 pacientes, 4 o más.El tipo de acontecimiento adverso más frecuentefue la infección (n = 464; 38%), seguido de las re-acciones infusionales (n = 300; 24%) y los trastor-nos cutáneos (n = 81; 7%).Se han comunicado 48 fallecimientos y 348 ingre-sos hospitalarios como consecuencia de los aconte-cimientos adversos. En 490 (40%) ocasiones noocurrió ninguna de éstas y, sin embargo, el médiconotificador opinaba que el acontecimiento era rele-vante. Las muertes ocurrieron en su mayoría porinfecciones (n = 23). En la tabla 5 se muestran lascaracterísticas de los pacientes fallecidos durante elseguimiento en BIOBADASER.

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484 Rev Esp Reumatol 2004;31(8):479-91

TABLA 2. Cambios entre agentes biológicos en lospacientes registrados en BIOBADASER, por orden de frecuencia

Cambios entre agentes Total pacientes % pacientes

Sólo un agente utilizadoInfliximab 2.867 69,89Etanercept 704 17,16Adalimumab 116 2,83Anakinra 17 0,41

Dos agentesInfliximab-etanercept 276 6,73Etanercept-infliximab 42 1,02Infliximab-adalimumab 21 0,51Infliximab-anakinra 7 0,17Etanercept-adalimumab 7 0,17Adalimumab-etanercept 4 0,10Infliximab-infliximaba 2 0,05Etanercept-anakinra 2 0,05Anakinra-etanercept 2 0,05Anakinra-infliximab 1 0,02

Tres agentesInfliximab-etanercept-infliximab 5 0,12Infliximab-etanercept-adalimumab 5 0,12Infliximab-etanercept-etanerceptb 3 0,07Infliximab-infliximab-etanercepta 2 0,05Infliximab-etanercept-anakinra 2 0,05Infliximab-anakinra-etanercept 2 0,05Infliximab-adalimumab-etanercept 2 0,05Etanercept-infliximab-etanercept 2 0,05Etanercept-infliximab-anakinra 1 0,02

Cuatro agentesInfliximab-etanercept-anakinra-

etanercept 4 0,10Infliximab-etanercept-anakinra-

adalimumab 2 0,05Infliximab-anakinra-etanercept-

adalimumab 2 0,05Etanercept-infliximab-anakinra-

etanercept 1 0,02Etanercept-infliximab-adalimumab-

anakinra 1 0,02aLos 2 tratamientos con infliximab se consideran diferentes por estarseparados la interrupción y el comienzo del siguiente en más de 6meses; bse consideran diferentes tratamientos con etanercept porestar separados el final de uno y el comienzo del otro más de 2meses.

TABLA 3. Motivos de suspensión del tratamiento

Primer tratamiento

Motivo de suspensión

AgenteAcontecimiento

Ineficacia (%) Otro (%) Totaladverso (%)

Etanercept 59 (56) 37 (35) 10 (9) 106Infliximab 460 (55) 247 (30) 129 (15) 836Total 519 (55) 284 (30) 139 (15) 942

p = 0,202

Segundo tratamiento

Motivo de suspensión

AgenteAcontecimiento

Ineficacia (%) Otro (%) Totaladverso (%)

Etanercept 110 (82) 17 (13) 7 (5) 134Infliximab 21 (57) 16 (43) 0 (0) 37Total 131 (77) 33 (19) 7 (4) 171

p < 0,001

Descripción de las infecciones

Se comunicaron 464 infecciones relevantes en 396pacientes (26 pacientes con 2 infecciones y 10 con3 o más). De los 56 pacientes con más de un epi-sodio infeccioso relevante, 49 habían estado en tra-tamiento sólo con infliximab, 3 sólo con etaner-cept, 2 con adalimumab y 2 con más de un agentebiológico.En las tablas 6 y 7 se indican las localizaciones ygérmenes implicados en las infecciones, respectiva-mente. Los 2 gérmenes identificados con más fre-cuencia fueron el virus del herpes zoster y Myco-bacterium tuberculosis.Comparando la tasa de incidencia de herpes zostercon una población control de artritis reumatoide(EMECAR)2, el riesgo de herpes zoster (medido portasa relativa de incidencia) en pacientes con tera-pias biológicas es de 2,8 (intervalo de confianza[IC] del 95%, 0,7-24,2), no concluyente.En cuanto a la tasa de tuberculosis, comparada tan-to con la de la población general como con la deuna población de control (EMECAR)2, es elevada(tabla 8). Se han detectado 2 casos nuevos de tu-berculosis desde el inicio de la normativa de inves-

tigación y profilaxis. La tabla 8 muestra la tasa rela-tiva de incidencia con respecto a la población con-trol, antes y después de la comunicación de dichanormativa. Como puede observarse, tras la intro-ducción de dicha normativa, las diferencias con lastasas esperadas no logran significación estadística.Todos los pacientes registrados con tuberculosishabían estado en tratamiento sólo con infliximab.La última tasa de incidencia comunicada en la po-blación general española es de 25 casos por100.000, según datos de la SEPAR3.

Insuficiencia cardíaca

Se han registrado 14 casos de insuficiencia cardíacaen los pacientes registrados en BIOBADASER, to-dos en pacientes mayores de 50 años (2 casos enel grupo de 50-60 años, 7 en el de 60-70 años, 4 enel de 70-80 años y un caso en mayores de 80años). La tasa de incidencia de insuficiencia cardía-ca por 100.000 pacientes/año es de 151. Compara-da con la de EMECAR, no se encuentra un aumen-to del número de casos (tasa relativa de incidencia0,17; IC del 95%, 0,07-0,45).

Comité Científico de BIOBADASER. BIOBADASER: Informe de situación semestral

Rev Esp Reumatol 2004;31(8):479-91 485

BIOBADASERSupervivencia del agente dependiendo de orden del tratamiento

años0 1 2 3 4

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

primero

cuarto

segundo

tercero

Figura 6. Curva de supervivencia en función del orden de tratamiento.

Comité Científico de BIOBADASER. BIOBADASER: Informe de situación semestral

486 Rev Esp Reumatol 2004;31(8):479-91

TABLA 4. Acontecimientos adversos (AA)comunicados en BIOBADASER (cont.)

AA por órganos y aparatos n % del total de AA

Hipertensión 4 0,3Arritmia 2 0,2Flebitis 2 0,2Gangrena periferica 2 0,2Derrame cardíaco 1 0,1Isquemia periférica 1 0,1Paro cardíaco 1 0,1Pericarditis 1 0,1Rotura aneurisma de aorta 1 0,1Tromboembolismo pulmonar 1 0,1

Alteraciones pulmonares 22 1,8Neumonitis 8 0,7Broncospasmo 4 0,3Bronquiolitis obliterante 2 0,2Derrame pleural 2 0,2Hemoptisis 2 0,2Neumotórax 2 0,2Fibrosis pulmonar empeorada 1 0,1Fibrosis pulmonar 1 0,1

Alteraciones endocrinometabólicas 7 0,6Hipertiroidismo 3 0,2Hiperparatiroidismo 1 0,1Hipotiroidismo 1 0,1Hipocalcemia 2 0,2

Otros 161 13,1Fractura patológica 25 2,0Síndrome lupus-like 15 1,2Fiebre 12 1,0Empeoramiento artritis reumatoide 10 0,8Prótesis articular 10 0,8Cefalea 9 0,7Enfermedad desmielinizante 6 0,5Mareo 5 0,4Mielopatía cervical compresiva 5 0,4Recambio prótesis articular 5 0,4Muerte por causa desconocida 4 0,3Función renal alterada 3 0,2Insuficiencia renal aguda 3 0,2Necrosis aséptica ósea 3 0,2Trastorno menstruación 3 0,2Depresión 2 0,2Glaucoma 2 0,2Hipocalcemia 2 0,2Nefrolitiasis 2 0,2Neoplasia benigna laringe 2 0,2Neuritis 2 0,2Shock anafiláctico 2 0,2Síncope 2 0,2Empeoramiento espondilitis anquilosante 2 0,2Accidente 1 0,1Amiloidosis 1 0,1Amnesia 1 0,1Cistitis hemorrágica 1 0,1Convulsión 1 0,1Diplopia 1 0,1Discitis 1 0,1Dolor riñón 1 0,1Empeoramiento enfermedad de Still 1 0,1Empeoramiento lupus eritematoso 1 0,1Escleritis 1 0,1Gingivorragias 1 0,1Hematuria 1 0,1Histeria 1 0,1Impotencia 1 0,1Lipoma 1 0,1

(Continúa)

TABLA 4. Acontecimientos adversos (AA)comunicados en BIOBADASER

AA por órganos y aparatos n % del total de AA

Infecciones/sepsis 464 37,8

Reacción infusional 300 24,4

Alteraciones cutáneas 81 6,6Erupción/exantema 13 1,1Inflamación zona de inyección 10 0,8Urticaria 9 0,7Alopecia 6 0,5Dermatitis 6 0,5Dermatitis liquenoide 5 0,4Eritema multiforme 5 0,4Vasculitis cutánea 5 0,4Prurito 4 0,3Eritema malar 3 0,2Eritema nudoso 3 0,2Liquen plano 2 0,2Lupus cutáneo 2 0,2Angioedema 1 0,1Granuloma anular 1 0,1Hipertricosis 1 0,1Liquen estriatum 1 0,1Pioderma gangrenoso 1 0,1Psoriasis 1 0,1Seborrea 1 0,1Úlcera cutánea 1 0,1

Alteraciones digestivas 59 4,8Hipertransaminemia 25 2,0Diarrea 11 0,9Hemorragia digestiva alta 4 0,3Gastritis 3 0,2Apendicitis aguda 2 0,2Cólico biliar 2 0,2Obstrucción intestinal 2 0,2Dispepsia 1 0,1Dolor abdominal 1 0,1Duodenitis 1 0,1Esofagitis 1 0,1Isquemia intestinal 1 0,1Rectorragia 1 0,1Úlcera péptica 1 0,1

Alteraciones hematológicas 30 2,4Leucopenia 15 1,2Trombopenia 6 0,5Anemia 5 0,4Pancitopenia 3 0,2Eosinofilia 1 0,1

Neoplasias 23 1,9Carcinoma vejiga 5 0,4Carcinoma mama 4 0,3Linfoma 3 0,2Carcinoma bronquial 2 0,2Carcinoma espinocelular 2 0,2Carcinoma ovario 2 0,2Carcinoma próstata 1 0,1Carcinoma páncreas 1 0,1Carcinoma peritoneal 1 0,1Gammapatía monoclonal 1 0,1Melanoma 1 0,1

Alteraciones cardiovasculares 79 6,4Insuficiencia cardíaca 14 1,1Edema periférico 13 1,1Infarto de miocardio 13 1,1Trastorno cerebrovascular 10 0,8Trombosis venosa 8 0,7Angor 5 0,4

(Continúa)

Reacciones infusionales

En la tabla 9 se enumeran los 591 tipos de sínto-mas y signos aparecidos en las 300 reacciones infu-sionales con infliximab. La mediana del tiempo deaparición de la reacción respecto de la infusión fuede 0 h, con un rango de entre 0 y 336 h desde lainfusión (P25-75 = 0-0).

Neoplasias

Se han registrado 23 neoplasias, 2 de las cuales hancausado el fallecimiento del paciente. Comparadocon EMECAR, la tasa de incidencia de neoplasias enBIOBADASER es inferior: tasa relativa de incidencia0,24 (IC del 95%, 0,12-0,50). Menos concluyente esla comparación en cuanto a la tasa de linfomas: tasarelativa de incidencia 0,22 (IC del 95%, 0,02-2,61).

Comité Científico de BIOBADASER. BIOBADASER: Informe de situación semestral

Rev Esp Reumatol 2004;31(8):479-91 487

TABLA 4. Acontecimientos adversos (AA)comunicados en BIOBADASER (cont.)

AA por órganos y aparatos n % del total de AA

Miastenia gravis 1 0,1Concentraciones de fármaco

disminuidas 1 0,1Obesidad 1 0,1Pérdida peso 1 0,1Psicosis 1 0,1Ptosis palpebral 1 0,1Rotura tendinosa 1 0,1Sarcoidosis 1 0,1Ulceración corneal 1 0,1Uveítis 1 0,1Xantoma 1 0,1No concluyentes 2 0,1

Total 1.228 100

TABLA 5. Descripción de los pacientes que fallecieron durante el seguimiento en BIOBADASER

Código Sexo Edad Diagnóstico Fármaco Causa de fallecimiento

04483 Mujer 69 AR Infliximab Amiloidosis06484 Varón 64 AR Infliximab Bronquiolitis obliterante07397 Mujer 66 AR Infliximab Carcinoma espinocelular06797 Varón 62 AR Infliximab Carcinoma páncreas09040 Mujer 60 AR con fibrosis pulmonar Infliximab Derrame cardíaco05883 Mujer 57 AR con fibrosis pulmonar Infliximab Empeoramiento, fibrosis pulmonar00019 Varón 62 AR Etanercept Hemorragia intracraneal04185 Mujer 83 AR Infliximab Infarto cerebrovascular08512 Varón 71 AR Infliximab Infarto de miocardio04536 Mujer 67 AR con amiloidosis secundaria Infliximab Infarto de miocardio05889 Varón 63 AR Infliximab Infarto de miocardio00385 Varón 62 AR Infliximab Infarto de miocardio y fibrosis pulmonar03717 Mujer 77 AR Infliximab Infección06913 Mujer 73 AR FR– Infliximab Infección05726 Mujer 69 AR Infliximab Infección05899 Varón 66 AR Infliximab Infección00170 Mujer 62 AR Infliximab Infección07790 Mujer 61 AR con IRC Infliximab Infección02161 Mujer 58 AR Infliximab Infección00463 Mujer 57 AR con neumopatía intersticial leve Infliximab Infección04674 Varón 54 AR con TB previamente tratada Infliximab Infección00773 Mujer 53 AR con amiloidosis secundaria Infliximab Infección01704 Mujer 52 AR con amiloidosis secundaria Infliximab Infección00930 Mujer 51 AR Infliximab Infección00394 Mujer 46 APs con IRC secundaria a amiloidosis Infliximab Infección03657 Varón 46 EA con afectación periférica Infliximab Infección02354 Mujer 62 AR Etanercept Infección00011 Varón 22 Artritis idiopática juvenil Etanercept Infección04715 Varón 69 AR, muy erosiva, nodular, ANA+ Infliximab Insuficiencia cardíaca probablemente

secundaria a HTA e IRC secundaria a amiloidosis

02397 Mujer 76 AR Infliximab Isquemia intestinal05161 Mujer 76 AR Infliximab Muerte por causa desconocida06643 Mujer 70 AR Infliximab Muerte por causa desconocida00172 Varón 55 Espondiloartropatia Infliximab Muerte por causa desconocida (posible

proceso infeccioso respiratorio)02336 Mujer 76 AR con fibrosis pulmonar Infliximab Neumonitis07753 Mujer 44 Esclerodermia con fibrosis pulmonar,

RGE y miocarditis Infliximab Neumonitis01475 Mujer 67 AR Infliximab Paro cardíaco02595 Varón 38 AR Infliximab Rotura aneurisma aorta

AR: artritis reumatoide; FR: factor reumatoide; Aps: artritis psoriásica; EA: espondilitis anquilosante; ANA: anticuerpos antinucleares; IRC:insuficiencia renal crónica; HTA: hipertensión arterial; RGE: reflujo gastroesofágico.

Enfermedad desmielinizante

Se han registrado 6 casos de enfermedad desmieli-nizante, 5 con infliximab (tasa de incidencia por100.000 personas/año: 90 [IC del 95%, 37-218]) yuno con etanercept (tasa de incidencia por 100.000personas/año: 95 [IC del 95%, 13-680]). En EME-CAR no ha aparecido ningún caso de enfermedaddesmielinizante, por lo que no es posible determi-nar el riesgo relativo.

Hipertransaminemia

Se ha comunicado hipertransaminemia relevante en26 (0,6%) de los pacientes registrados en BIOBA-DASER. Sabemos que al menos 9 (36%) de los pa-cientes que la presentaron realizaron quimioprofila-xis tuberculosa antes del tratamiento con el agentebiológico y que 7 de 25 estaban con isoniazida enel momento del acontecimiento adverso. No se re-quirió ingreso hospitalario o prolongación de in-greso por hipertransaminemia en ningún caso co-municado.

Monitorización in situ

Desde diciembre de 2003 hasta marzo de 2004, seha llevado a cabo la monitorización de pacientesseleccionados aleatoriamente en 19 centros, éstos asu vez seleccionados por el volumen de pacientes,

y el objetivo es la monitorización del 25% de lospacientes de cada centro. En total se seleccionaron660 pacientes, lo que en el momento de hacer laselección era el 20% de todos los pacientes regis-trados. No se pudo recuperar la historia clínica de43 pacientes durante la monitorización, por lo que,en total, se revisaron 617 historias. El 53% de losregistros en BIOBADASER, cuando se comparabancon la información presente en las historias clíni-cas, tenían faltas leves (fecha de radiografía o deMantoux errónea, fecha de nacimiento o de diag-nóstico erróneas o ausente, no comunicación de al-gún tratamiento concomitante en acontecimientosadversos, etc.). En 18 casos, el diagnóstico no coin-cidía exactamente con el registrado en BIOBADA-SER, aunque sólo en un caso el diagnóstico eramuy diferente (en lugar de artritis reumatoide elpaciente tenía sífilis, por lo que además sale del re-gistro) y en 5 se había registrado artritis reumatoideaunque el diagnóstico era algún tipo de oligoartritisseronegativa.Se definió falta grave en el registro, la ausencia decomunicación del fin del tratamiento (detectada en

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TABLA 6. Infecciones comunicadas en BIOBADASERpor localización y frecuencia

Localización n %

Vías respiratorias bajas 115 24,8Piel y tegumentos 98 21,1Vías respiratorias altas 71 15,3Sistema urinario 33 7,1Articulación 21 4,5Gastrointestinal 12 2,6Infección sistémica 12 2,6Sepsis 11 2,4Bursa periarticular 10 2,2Flemón dentario 9 1,9Boca 8 1,7Hueso 7 1,5Senos paranasales 7 1,5Ganglionar 5 1,1Genital 5 1,1Hepatoesplénica 5 1,1Oídos 5 1,1Peritoneo 5 1,1Pleura 4 0,9Prótesis articular 4 0,9Cerebral 4 0,9Endocarditis 3 0,6Músculo 3 0,6Ocular 3 0,6Bacteriemia autolimitada 1 0,2Sin determinar 3 0,6

Total 464 100,0

TABLA 7. Infecciones comunicadas en BIOBADASERpor germen y frecuencia

Germen n %

BacteriasNo especificada 73 15,7Mycobacterium tuberculosis 35 7,5Satphylococcus aureus 32 6,9Escherichia coli 14 3,0Pseudomonas aeruginosa 8 1,7Bacilos gramnegativos 7 1,5Salmonella 6 1,3Haemophilus influenzae 4 0,9Staphylococcus epidermidis 4 0,9Streptococcus sp. 4 0,9Legionella 2 0,4Neumococo 2 0,4Polimicrobiano 2 0,4Proteus mirabilis 2 0,4Brucella 1 0,2Listeria monocytogenes 1 0,2Meningococo 1 0,2Pseudomonas putrida 1 0,2Streptococcus bovis 1 0,2

VirusHerpes zoster 40 8,6No especificado 13 2,8Herpes simple 8 1,7Citomegalovirus 3 0,6Epstein-Barr 1 0,2Hepatitis B 1 0,2Hepatitis C 1 0,2Papilomavirus 1 0,2

HongosCandida 4 0,9Dermatomicosis 2 0,4Ptyrosporum ovale 1 0,2Tinnea corporis 1 0,2No especificado 188 40,5

Total 464 100,0

74 [12%] pacientes) y la no comunicación de efec-tos adversos relevantes (en 131 [19,8%] pacientes).Tres de los acontecimientos eran graves: muertepor causa desconocida, cáncer de mama y tubercu-losis. No obstante, no había pasado un mes desdela fecha del acontecimiento adverso en 32 pacien-tes, esto es, en aproximadamente un cuarto de losacontecimientos no comunicados. En total, un21,7% de los pacientes tenía algún error de notifi-cación.Todos los errores en estos 617 pacientes han sidocorregidos. Si asumimos que en resto de los 3.485pacientes registrados se mantiene el 21,7% deerror, el tanto por ciento probable existente enBIOBADASER es del 18%.

Discusión

Este informe refleja la actividad del registro des-pués de 4 años de seguimiento. La cantidad de in-formación recabada es profusa, a pesar de que sonpocos los datos recogidos por paciente. Sabemos,por ejemplo, que la supervivencia del fármaco eselevada, por encima de la de los DMARDclásicos4,5. BIOBADASER no está diseñado para va-lorar la eficacia de estas terapias, sin embargo, laexplicación más plausible del largo tiempo que es-tán los pacientes con estos tratamientos es su efec-tividad, puesto que en la mayoría de los centros serealiza una estrecha vigilancia de estos pacientespor el elevado gasto que generan. Se podría argüirque la alta supervivencia de estas terapia se debe aque el registro tiene fallos. Hemos repetido el aná-lisis de supervivencia suponiendo que el 12% detodos los pacientes que no habían finalizado el tra-tamiento lo habían finalizado en realidad al mes deiniciarlo y, aún así, la supervivencia del fármaco a5 años sigue estando por encima del 50%. En cuan-to a las diferencias en supervivencia que aparecenentre los distintos agentes, hemos comprobado queexisten diferencias significativas en el motivo desuspensión. Además, pensamos que podría existiruna infranotificación de las suspensiones de trata-miento con agentes que se administran en el domi-cilio del paciente, frente a los que se administranen el hospital, por ser el seguimiento generalmentemás estricto en estos últimos. No obstante, hemoscomprobado que los fallos en la comunicación defechas de fin se reparte por igual entre los distintosagentes.Otro dato a reseñar es que cada vez se utilizan másagentes biológicos en patologías distintas a lasaprobadas, casi en un 8% si no incluimos comocompasivo su uso en la artritis psoriásica. Además,también empezamos a ver cómo la curva de super-vivencia empieza a diferenciarse entre enfermeda-des para las que se utilizan estas terapias. En con-creto, llama la atención la clara diferencia entre lascurvas de supervivencia en la artritis reumatoide yla espondilitis anquilosante, mucho mejor en estaúltima.En cuanto a los efectos adversos, también hemosaprendido que no está claro que haya más infeccio-

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TABLA 8. Evolución de la tasa de incidencia de tuberculosis por 100.000 personas/año en tratamientosiniciados antes y después de la publicación de la normativa de investigación y profilaxis de tuberculosislatente, frente a la población general (tasa anual de incidencia 25 por 100.000) y frente a la población control(cohorte EMECAR; tasa anual de incidencia 90 por 100.000)

Inicio del tratamientoPersonas/año expuestas

Casos TI de TB por 100.000TRI frente a población TRI frente a EMECAR

BIOBADASER general (IC del 95%) (IC del 95%)

Antes del primer trimestre 2002 6.331 33 521 (370-733) 20 (12-36) 5,7 (2,5-15,4)Después del primer trimestre 2002 1.590 2 126 (31-502) 5 (0,6-20) 1,4 (0,1-7,3)

IC: intervalo de confianza; TI: tasa de incidencia; TRI: tasa relativa de incidencia; TB: tuberculosis.

TABLA 9. Síntomas aparecidos durante lasreacciones infusionales, por orden de frecuencia

% del total% del total de

Síntoma/signo nde síntomas

reacciones infusionales

Erupción 139 23,5 46,3Disnea 66 11,2 22,0Prurito 55 9,3 18,3Dolor torácico 39 6,6 13,0Hipotensión 35 5,9 11,7Malestar general 31 5,2 10,3Mareo 30 5,1 10,0Náuseas 28 4,7 9,3Hipertensión 24 4,1 8,0Cefalea 22 3,7 7,3Fiebre 21 3,6 7,0Edema facial 20 3,4 6,7Edema bucal 15 2,5 5,0Broncospasmo 13 2,2 4,3Mialgia 10 1,7 3,3Tos 10 1,7 3,3Parestesias 6 1,0 2,0Astenia 5 0,8 1,7Dolor abdominal 5 0,8 1,7Síncope 5 0,8 1,7Conjuntivitis 4 0,7 1,3Dispepsia 4 0,7 1,3Acidosis respiratoria 1 0,2 0,3Diplopia 1 0,2 0,3Edema generalizado 1 0,2 0,3Taquicardia supraventricular 1 0,2 0,3

Total signos distintos 591 100

nes por herpes zoster que en pacientes con artritisreumatoide no bajo la influencia de estos tratamien-tos, aunque es posible, por datos indirectos no re-cogidos en BIOBADASER, que se trate de episodiosmás difíciles de controlar y de mayor extensión. Po-demos decir también que se ha logrado un hito enel control de la tuberculosis tras las medidas de de-tección precoz y profilaxis. Tras la introducción delas medidas de investigación y profilaxis previas altratamiento, se ha reducido de forma significativa elnúmero de casos de tuberculosis, hasta el punto deque no se observan diferencias con la tasa comuni-cada para pacientes con artritis reumatoide sinagentes biológicos. En cuanto a la insuficiencia car-díaca, la tasa es significativamente inferior a la ob-servada en la cohorte control. Esto pudiera debersetambién a que los médicos evitan prescribir estasterapias en pacientes con episodios previos de insu-ficiencia cardíaca por la prevención que aparece enla ficha técnica. Por último, hay que tomar con pre-caución el hecho de que no aumente el riesgo deneoplasias con el tratamiento con agentes biológi-cos comparado con la tasa en pacientes con enfer-medades reumáticas inflamatorias.

Comité Científico de BIOBADASER

Juan Gómez-Reino Carnota (Reumatología, HospitalUniversitario de Santiago, Santiago); Loreto Carmo-na (Reumatología, Hospital Clínico San Carlos, Ma-drid); Dolores Montero (División de Farmacoepide-miología y Farmacovigilancia, Agencia Española delMedicamento, Madrid); Emilio Martín Mola (Reuma-tología, Hospital la Paz, Madrid); Jordi CarbonellAbelló (Reumatología, Hospitales del Mar y de laEsperanza, Barcelona); Vicente Rodríguez Valverde(Reumatología, Hospital Marqués de Valdecilla, San-tander); Eliseo Pascual Gómez (Reumatología, Hos-pital General de Alicante, Alicante); Jesús TorneroMolina (Reumatología, Hospital General de Guada-lajara, Guadalajara); Manuel Figueroa Pedrosa (Reu-matología, Hospital Ntra. Sra. de Aranzazu, San Se-bastián); Rafael Cáliz Cáliz (Reumatología, HospitalVirgen de la Nieves, Granada); Juan Mulero Mendo-za (Reumatología, Hospital Puerta de Hierro, Ma-drid); Armando Laffón Roca (Reumatología, Hospi-tal de la Princesa, Madrid);José Luis Marenco de la Fuente (Reumatología, Hos-pital de Valme, Sevilla); Luis Carreño Pérez (Reuma-tología, Hospital Gregorio Marañón, Madrid); XavierTena Marsa (Reumatología, Hospital Germans Triasi Pujol, Barcelona); Jose M. Álvaro-Gracia (Reuma-tología, Hospital de la Princesa, Madrid);

Apéndice 1. Participantes en BIOBADASER

Sara Marsal (CS Vall D’Hebron), Laura CebriánMéndez (Hospital Gregorio Marañón), Isabel GarcíaBernal (Hospital Clínico Universitario de Santiago),

Blanca Hernández (Hospital Universitario VirgenMacarena), Eliseo Pascual Gómez (Hospital Gene-ral Universitario de Alicante), Manuel Figueroa Pe-drosa (Hospital de Donostia ), Sagrario SánchezAndrada (Hospital Universitario Marqués de Valde-cilla), Gema Bonilla Hernán (Hospital La Paz), Isi-doro González Álvaro (Hospital Universitario de LaPrincesa), Enrique Júdez Navarro (Hospital ClínicoUniversitario San Carlos), Oscar Illera Martín (Hos-pital Ramón y Cajal), Raimon Sanmartí Sala (Hospi-tal Clinic i Provincial de Barcelona), M. Victoria Iri-goyen Oyarzabal (Hospital General Carlos Haya),Tomás Tinturé Eguren (Hospital de Navarra), Fran-cisco Javier Manero Ruiz (Hospital Universitario Mi-guel Servet), Carlos Marras Fernández-Cid (HospitalVirgen de La Arrixaca), Ana Cruz Valenciano (Hos-pital Severo Ochoa), Carlos Rodríguez Lozano(Hospital de Gran Canaria Dr. Negrín), Rafael CálizCáliz (Hospital Virgen de Las Nieves), Beatriz JovenIbarra (Hospital 12 de Octubre), Rosa Roselló Par-do (Hospital General San Jorge), Joan MaymóGuarch (IMAS, Hospital de L’Esperança y Hospitaldel Mar), Juan Carlos Vesga Carasa (Hospital Txa-gorritxu), José Raúl Noguera Pons (Hospital Gene-ral Universitario de Elche), Trinidad Pérez Sandoval(Hospital Virgen Blanca), Mónica Fernández Castro(Clínica Puerta de Hierro), Javier Vidal Fuentes(Hospital General Universitario de Guadalajara),José Luis Marenco de la Fuente (Hospital Universi-tario de Valme), Manuel Rodríguez Gómez (CH deOurense), Isabel Ibero Díaz (Hospital General deElda), Carmen García Gómez (Hospital de BellvitgePrinceps D’Espany), Ramón Mazzucchelli (HospitalFundación Alcorcón), M. Mercedes Freire González(Hospital Juan Canalejo), Santiago Benito Urbina(CH San Millán-San Pedro), Juan Carlos CobetaGarcía (Hospital General de Teruel Obispo Polan-co), Marta Larrosa Padro (Consorci Hari del ParcTaulí), Teresa Ruiz Jimeno (Hospital Comarcal Sie-rrallana), Iván Ferraz Amaro (Hospital Universitariode Canarias), Javier Calvo Catalá (Hospital GeneralUniversitario de Valencia), Elena Cuesta (HospitalVirgen de La Luz), Jesús Ibáñez Ruan (PoliclínicoVigo, S.A. [Povisa]), Juan José García Borras (Hos-pital La Fe), Amalia Sánchez-Andrade Fernández(Hospital Xeral-Calde), Manel Pujol Busquets (Hos-pital Mutua Terrassa), Elena Ciruelo Monge (Hospi-tal General de Segovia), Julia García Consuegra(Hospital Infantil La Paz), Jordi Fiter Aresté (Hospi-tal Son Dureta), Javier Rivera Redondo (InstitutoProvincial de Rehabilitación), Montserrat Centellas(Hospital de Mataró), Lucía Pantoja Zarza (Hospitaldel Bierzo), M. Teresa Bosque Peralta (Hospital Clí-nico Universitario Lozano Blesa), Xavier Tena Mar-sá (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol),Carmen Torres (Hospital Ntra. Sra. de Sonsoles),Xavier Arasa Fava (Hospital de Tortosa), Inmacula-da Bañegil (Hospital de Mendaro), Alfredo BuisanAguirre (Hospital Militar Universitario Gómez Ulla),

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José Luis Cuadra (Hospital Ntra. Sra. Del Carmen),Anna Martínez Cristóbal (Hospital de La Ribera),Ángel Aragón Díez (Hospital Ntra. Sra. Del Prado),Ana Rosa Instxaurbe (Hospital de Basurto), EmiliaAznar (Hospital Reina Sofía), Ángel García Aparicio(Hospital Virgen de La Salud), Miquel Ángel Bel-monte Serrano (Hospital General de Castellón), Jor-di del Blanco Barnusell (Hospital Sant Jaume deCalella), Mauricio Mínguez Vega (Hospital San Juande Alicante), José Ivorra Cortés (Hospital Generalde Onteniente y Lluis Alcanyis de Xátiva), DolorsBoquet Estruch (Hospital Arnau de Vilanova), Al-berto Alonso Ruiz (Hospital de Cruces), GabrielHerrero-Beaumont (Clínica Nuestra Sra. de La Con-cepción), Antonio Juan Mas (Fundación HospitalSon Llátzer), Cristina Medrano Le Quement (Hospi-tal Internacional Medimar), María Francisca PinaPérez (Hospital Rafael Méndez), Arturo Rodríguezde La Serna (Hospital de La Santa Creu i Sant Pau),Gaspar Pérez Lidon (Hospital del Insalud, Ceuta),Saúl Mario Gelman Aizen (Hospital General deManresa), Eugenio Chamizo Carmona (Hospital Ge-neral de Mérida), Jenaro Graña Gil (Hospital SantaTeresa), José Manuel Rodríguez Heredia (HospitalUniversitario de Getafe), Roser Tuneu Valls (CentreHari Manresa), Alfonso Corrales Martínez (HospitalComarcal de Laredo), Miquel Sala Gómez (Hospitalde Figueres), Cristina Hidalgo Calleja (Hospital deLa Santísima Trinidad), Jaime Fernández Campillo(Hospital del S.V.S. Vega Baja), Xavier Suris Arman-gue (Hospital General de Granollers), Ana Urruti-

coechea Arana (H Can Misses de Ibiza), Víctor Eli-seo Quevedo Vila (Hospital Comarcal de Monfor-te), Teresa Mariné Hernández (Hospital de L’EsperitSant), José Miguel Ruiz Martín (Hospital de Vilade-cans), Francisco Pérez Torres (Hospital General deRequena), Eduardo Kanterewicz Binstock (Hosppi-tal General de Vic), Isabel Rotes Mas (Hospital deSan Rafael), Juan Pablo Valdazo de Diego (HospitalGeneral Virgen de La Concha), Josep Pujol (Hospi-tal de Sant Pau i Santa Tecla), Gerardo Iglesias deLa Torre (Hospital General Río Carrión), VerónicaPérez Guijo (Hospital Universitario Reina Sofía).

Bibliografía

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