Avaliação clínica da eficácia e segurança do uso de extrato padronizado da Cordia verbenacea* em

pacientes portadores de tendinite e dor miofascialClinical assessment of efficacy and safety from Cordia verbenacea standartized

extract in tendinitis and chronical miofacial pain patients

Cibele Refsio Professora assistente em Ortopedia e Traumatologia pela Universidade Federal de São

Paulo -Unifesp-EPM.Dagoberto de Castro Brandão Diretor Médico PHC Pharma Consulting - São Paulo.

Gilberto de Castro Brandão Membro titular da Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia.

Chefe de Clínica do Hospital Tatuapé - São Paulo.Marcos Korukian Médico assistente do Departamento de Ortopedia e Traumatologia da Universidade

Federal de São Paulo (Unifesp-EPM). Doutor em Medicina. Mestre em Ortopedia e Traumatologia pela Unifesp.Reinaldo Jesus Garcia Professor livre-docente. Chefe da Disciplina de Ortopedia da Universidade

Federal de São Paulo - Unifesp-EPM.Rubens Bonfiglioli Professor assistente de Reumatologia da Faculdade de Medicina da Pontifícia

Universidade Católica de Campinas - PUCCAMP. Caio Augusto de Souza NeryProfessor adjunto livre-docente do Departamento de Ortopedia e Traumatologia da Universidade Federal de São

Paulo (Unifesp).

Reinaldo Gamba+Professor assistente doutor em Ortopedia e Traumatologia pela Universidade Estadual de Campinas - Unicamp.

* Acheflam - Aché Laboratórios S.A.

© Copyright Moreira Jr. Editora.Todos os direitos reservados.

Unitermos: Cordia verbenacea, tendinite, dor miofacial, antiinflamatório, fitoterápico. Unterms: Cordia verbenacea, tendinitis, miofascial pain, anti-inflammatory, phytotherapic

http://www.cibersaude.com.br/revistas.asp?id_materia=2896&fase=imprime

SumárioO creme de Cordia verbenacea foi avaliado quanto à eficácia e segurança de uso em 459 sujeitos da pesquisa (fase I +II +III).

Os resultados obtidos relacionados à segurança de uso da medicação aplicada topicamente em diversas regiões do tegumento da pele demonstraram a excelente tolerabilidade do produto, confirmando clinicamente os resultados obtidos nos estudos toxicológicos pré-clínicos(4,10-12). Houve apenas um relato de evento adverso observado em um paciente tratado com o creme de Cordia verbenacea com possível relação causal com o medicamento (aumento da sensibilidade), enquanto que os demais cinco relatos de eventos adversos neste grupo não apresentaram relação com a droga.

No grupo-controle (diclofenaco dietilamônio) foram relatados 15 ocorrências de eventos adversos, sendo que quatro desses eventos foram classificados como possivelmente relacionados com a medicação (cefaléia, epigastralgia, vermelhidão e pústula no local da aplicação).

O creme de Cordia verbenacea foi avaliado quanto a eficácia, no tratamento de dor

miofascial e tendinite, em 169 pacientes. Como grupo-controle foram utilizados 171 pacientes tratados com diclofenaco dietilamônio na forma de gel 1%. A posologia utilizada para ambos os grupos foi igual (uso tópico - três vezes ao dia). A distribuição das afecções estudadas também foi homogeneamente dividida entre ambos os grupos. Os resultados referentes ao uso da medicação aplicada topicamente em diversas regiões do corpo demonstraram ótima eficácia no tratamento das afecções músculo-esqueléticas avaliadas.Diante do conjunto de informações apresentadas neste relatório, no qual ficou demonstrada nitidamente a excelente eficácia e tolerabilidade do creme de Cordia verbenacea 0,5%, este produto pode ser considerado um avanço e uma contribuição importante para o arsenal terapêutico das afecções músculo-esqueléticos em que estão presentes processos inflamatórios. SumaryThe cream of Cordia verbenacea was evaluated regarding efficacy and use safety in 459 subjects (phase I+II+III).The achieved results related to the use safety of the medicine topically applied on different areas of skin integument, showed excellent tolerability of the product, clinically confirming the results achieved on preclinical toxicological studies(4,10,11,12). There was only one report of adverse event observed in one patient treated with cream of Cordia verbenacea with possible causal relation to the medicine (increase of sensibility), while the other 5 reports of adverse events in this group did not show relation to the drug.

In the control group (diclofenaco dietilamônio), 15 occurrences of adverse events were reported, 4 of them were probably associated with the drug (cephalea, epigastralgia, vermilion, and pock on the area of application).The cream of Cordia verbenacea was evaluated regarding efficacy, on myofascial pain and tendinitis treatment, in 169 patients. 171 patients treated with diclofenaco dietilamônio 1% gel, were used as a control group. The same dose regimen was administered to both groups (topical use - 3 times a day). The distribution of the affections studied was also equally divided between both groups.

The results referring to the use of the medicine topically applied on different areas of the body demonstrated excellent efficacy on the treatment of the evaluated musculoskeletal affections.

According to all information presented in this report, in which the excellent efficacy and tolerability of the cream of Cordia verbenacea 0,5% gel was demonstrated, this product may be considered a progress and an important contribution for the therapeutic arsenal of muscoeskeletal affections where inflammatory processes exist. Numeração de páginas na revista impresssa: 40 à 46

RESUMO

O creme de Cordia verbenacea foi avaliado quanto à eficácia e segurança de uso em 459 sujeitos da pesquisa (fase I +II +III).

Os resultados obtidos relacionados à segurança de uso da medicação aplicada topicamente em diversas regiões do tegumento da pele demonstraram a excelente tolerabilidade do produto, confirmando clinicamente os resultados obtidos nos estudos toxicológicos pré-clínicos(4,10-12). Houve apenas um relato de evento adverso observado em um paciente tratado com o creme de Cordia verbenacea com possível relação causal com o medicamento (aumento da sensibilidade), enquanto que os demais cinco relatos de eventos adversos neste grupo não apresentaram relação com a droga.

No grupo-controle (diclofenaco dietilamônio) foram relatados 15 ocorrências de

eventos adversos, sendo que quatro desses eventos foram classificados como possivelmente relacionados com a medicação (cefaléia, epigastralgia, vermelhidão e pústula no local da aplicação).

O creme de Cordia verbenacea foi avaliado quanto a eficácia, no tratamento de dor miofascial e tendinite, em 169 pacientes. Como grupo-controle foram utilizados 171 pacientes tratados com diclofenaco dietilamônio na forma de gel 1%. A posologia utilizada para ambos os grupos foi igual (uso tópico - três vezes ao dia). A distribuição das afecções estudadas também foi homogeneamente dividida entre ambos os grupos.

Os resultados referentes ao uso da medicação aplicada topicamente em diversas regiões do corpo demonstraram ótima eficácia no tratamento das afecções músculo-esqueléticas avaliadas.

Diante do conjunto de informações apresentadas neste relatório, no qual ficou demonstrada nitidamente a excelente eficácia e tolerabilidade do creme de Cordia verbenacea 0,5%, este produto pode ser considerado um avanço e uma contribuição importante para o arsenal terapêutico das afecções músculo-esqueléticos em que estão presentes processos inflamatórios.

INTRODUÇÃO

A Cordia verbenacea é também conhecida como Cordia curassavica é uma planta perene pertencente à família Borraginaceae. Esta planta é encontrada comumente em todo o litoral brasileiro. Trata-se de uma espécie heliófita que mede até 2,5 metros de altura, ramosa e flexível, apresentando folhas tipicamente verrugosas e aromáticas, inflourescência espigosa com flores brancas e frutos vermelhos quando maduros(11).

Entre os nomes populares utilizados para a Cordia verbenacea temos: erva baleeira, erva balieira, salecelina, balieira-cambará, camaradenha, caramenha, caramoneira do brejo, balieira branca, catinga preta, maria-preta, catinga de barão e maria milagrosa(11).

A Cordia verbenacea é amplamente utilizada na medicina popular como substância antiinflamatória, aintiulcerogênica, antiartrítica e tonificante.

HISTÓRICO

Os dados obtidos em observações clínicas e as centenas de informações etnofarmacológicas da Cordia verbenacea, especialmente sobre o uso tradicional por via tópica, ensejou a pesquisa e desenvolvimento de um medicamento fitoterápico para uso tópico nas afecções em que o processo inflamatório está presente, tais como tendinite crônica, dor miofascial, osteoartrite, contusões e patologias semelhantes.

Segundo vários autores(1-8), a administração tópica de agentes com propriedades antiinflamatórias, resulta na eficácia esperada desses medicamentos evidenciando que a aplicação sobre a pele é uma via de administração eficaz quando comparada à ingestão oral.

Essa composição teria então, ação como agente antiinflamatório/analgésico de comprovada eficácia e excelente tolerabilidade gástrica.

Foram realizados estudos pré-clínicos e clínicos de fase l(3-12), cujos resultados demonstraram uma poderosa ação antiinflamatória e excelente tolerabilidade do creme Cordia verbenacea 0,5% de óleo essencial.

Uma vez o produto tendo sido considerado seguro para uso em humanos, testes

clínicos para confirmar sua eficácia no tratamento de afecções músculo-esqueléticas se fizeram necessários.

O protocolo de estudo para avaliar o uso da Cordia verbenacea no tratamento contra dor miofascial e tendinite crônica foi semelhante para os estudos de fase II e III(1,2).

MATERIAL E MÉTODOS

Desenho: Trata-se de estudos aberto, prospectivo, aleatório e comparativo para avaliação da eficácia e tolerabilidade do uso tópico do creme de Cordia verbenacea 0,5% versus diclofenaco dietilamônio 1% em pacientes com diagnóstico clínico de dor miofascial e tendinite crônica.

Durante o curso do estudo, outras medicações antiinflamatórias concomitantes não foram administradas. Quando possível, qualquer outra medicação com atividade antiinflamatória foi evitada, principalmente corticosteróides.

Toda e qualquer medicação concomitante ingerida durante o estudo ou que já vinha sendo administrada antes do início do mesmo foi registrada na ficha clínica do paciente com a indicação, o princípio ativo, a(s) data(s) de início e término do uso e a via de administração.

Teste T, p = 0,68

* Teste T, p = 0,590

Como medicação resgate, foi disponibilizado paracetamol 750 mg para todos os pacientes.

Todos os eventos adversos foram registrados e classificados como leves, moderados ou severos. A relação causal com o fármaco do estudo foi estabelecida para que se pudesse avaliar a tolerabilidade ao tratamento, que foi classificada como demonstrado no Quadro 3.

A avaliação da eficácia clínica do creme Cordia verbenacea 0,5% no tratamento das afecções inflamatórias de pele foi realizada através da aplicação do método de escala visual analógica (EVA) que consistiu em uma escala de 10 cm com indicação nas extremidades de nenhuma dor e muita dor, como mostra a Figura 1.

Figura 1 - Escala Visual Analógica (EVA).

De acordo com a variação em centímetros entre as marcações pelos pacientes das escalas pré e pós-tratamento, a eficácia do tratamento foi classificada como ótima, muito boa, boa, regular ou insatisfatória (Quadro 4).

Todavia, para melhor avaliar os resultados, as categorias de classificação foram avaliadas separadamente e posteriormente agrupadas, de modo a unir categorias que refletiam resultados semelhantes, como mostra a Figura 2.

Os resultados do estudo foram armazenados, utilizando-se o programa Microsoft Access. Para análise descritiva e aplicação de testes estatísticos foram utilizados o

programa STATA (Versão 8) e SAS (Versão 11).

Os testes do quiquadrado e Exato de Fisher foram utilizados para avaliação de dados qualitativos de acordo com as características e limitações de cada um deles. O teste do quiquadrado foi aplicado em todas as tabelas de dados com exceção daquelas que apresentaram número inferior a 5, em qualquer uma das células da tabela. Para estes casos foi aplicado o teste Exato de Fisher, que é específico para este tipo de variável.

Foram considerados estatisticamente significantes os valores de p < 0,05.Medicação do estudo

As medicações utilizadas nos pacientes incluídos na fase II deste protocolo foram as seguintes:

· Creme de Cordia verbenacea 0,5% (30 g) (óleo essencial com 2,6% do marcador alfa-humuleno) - aplicado de 8 em 8 horas - produzido por Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A de acordo com as Boas Práticas de Fabricação. O lote utilizado foi 128-006/03-E;· Diclofenaco dietilamônio emulgel 1% (Cataflan 60g) - Indicação de uso: 8 em 8 horas - adquirido no mercado brasileiro com o seguinte lote: Z89911;· Paracetamol 750 mg via oral como medicação resgate - empregado apenas quando a dor fosse considerada excessiva - adquirido no mercado brasileiro com lote 030271. A medicação utilizada nos pacientes incluídos na fase III deste protocolo recebeu as seguintes medicações:· Creme de Cordia verbenacea 0,5% (30 g) - (óleo essencial com 2,6% do marcador alfa humuleno) - aplicado de 8 em 8 horas - produzido por Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A de acordo com as Boas Práticas de Fabricação. O lote utilizado foi 04D035;· Diclofenaco dietilamônio emulgel 1% (Cataflan 60 g) - Aplicado de 8 em 8 horas - adquirido no mercado com os seguintes lotes: Z89911/ Z96064/ Z96066/ Z89566;· Paracetamol 750 mg uso oral definido como medicação resgate - Indicação de uso: apenas quando a dor fosse considerada excessiva - adquirido no mercado brasileiro com lote 038854.

RESULTADOS

Avaliação da segurança de uso e eficácia

1. CasuísticaA Tabela 1 apresenta a distribuição da população total incluída nos estudos de fase II e III de acordo com a randomização do tratamento. Não houve diferença estatisticamente significante em relação à randomização da medicação, indicando a homogeneidade dos grupos avaliados (Quiquadrado, p = 0,974).

2. EficáciaOs resultados obtidos nos estudos fase II e III não demonstram diferenças significativas em relação ao tempo de tratamento. A proporção de pacientes com recuperação total dos sintomas em 7 ou 14 dias, bem como considerando o período de até 14 dias, mostrou-se semelhante entre os grupos estudados (Quiquadrado, p > 0,431) (Tabelas 1, 2 e 3).

Os dados obtidos nos estudos fase II e III indicaram, embora sem significância estatística demonstrada, uma tendência de distribuição da eficácia diferente no grupo-teste (Cordia verbenacea), conforme os parâmetros utilizados, em relação ao grupo-controle (diclofenaco dietilamônio) (Quiquadrado, p = 0,052) (Figura 3 e Tabela 5).

A diferença na distribuição da classificação da eficácia terapêutica fica evidente quando agrupadas as categorias ótima e muito boa e as categorias boa e regular. A proporção de classificação da eficácia como ótima ou muito boa foi maior para os tratamentos realizados com Cordia verbenacea (67,4%) (Quiquadrado, p = 0,017) (Figura 4 e Tabela 7).

Figura 3 - Distribuição da classificação da eficácia terapêutica nos pacientes tratados para tendinite crônica e dor miofascial, de acordo com as categorias ótima, muito boa, boa, regular e insatisfatória (Teste Qui-quadrado, p = 0,052).

Figura 4 - Distribuição da classificação da eficácia nos pacientes tratados para tendinite crônica e dor miofascial, de acordo com as categorias ótima, muito boa, boa, regular e insatisfatória (teste Quiquadrado, p = 0,017).

Figura 5 - Distribuição da população, de acordo com o não uso de medicação resgate entre as visitas 2, 3 e 4.

DISCUSSÃO

A seleção e randomização dos pacientes foram realizadas de forma a não trazer viés à população do estudo analisada, uma vez que a medicação foi randomizada, de acordo com a admissão dos pacientes. O resultado conseqüentemente foi uma homogeneidade da população estudada quanto ao número de pacientes, idade, sexo e raça em cada um dos grupos.

Em relação à metodologia utilizada, a avaliação da intensidade da dor por escala visual analógica é um método clássico e amplamente utilizado por outros autores, mostrando-se eficiente na avaliação da atividade analgésica de uma substância(1).

A duração do tratamento foi semelhante entre os dois grupos de pacientes, sendo que 37% dos pacientes tratados com Cordia verbenacea e 22% dos pacientes tratados com diclofenaco dietilamônio apresentaram recuperação total em até 14 dias de tratamento.

Apesar do fator ocupacional ser considerado um fator limitante para a eficácia do tratamento dessas afecções músculo-esqueléticas, acredita-se que a associação a esse fator não tenha comprometido o tratamento para ambas as afecções, porque mais da metade dos pacientes tratados com Cordia verbenacea fazem parte dos 37% que apresentaram recuperação total dos sintomas em até 14 dias, o que demonstra claramente a eficácia do tratamento mesmo em casos mais difíceis.Em relação ao uso de medicação resgate, apesar de não ser estatisticamente significante, observou-se uma maior necessidade do uso de paracetamol entre aqueles tratados com diclofenaco dietilamônio, indicando a atividade da Cordia

verbenacea também no alívio local da dor, correspondendo a 28 entre 41 pacientes tratados com Cordia curassavica que não usaram medicação resgate no intervalo entre a visita 1 e visita 2, 15 entre 28 no intervalo entre a visita 2 e visita 3 e 6 entre 15 no intervalo entre a visita 3 e visita 4.

Para os pacientes tratados com diclofenaco dietilamônio temos 24 entre 40 que não usaram medicação resgate entre a visita 1 e a visita 2; 15 em 30 pacientes entre a visita 2 e visita 3 e 4 entre 16 pacientes entre visita 3 e visita 4.

Em linhas gerais, os resultados obtidos nesse estudo indicam que o uso do creme de Cordia verbenacea no tratamento de tendinite e dor miofascial é comparável ao diclofenaco dietilamônio em alguns aspectos, tal como a duração do tratamento.

Entretanto, em relação à avaliação da eficácia da Cordia verbenacea no tratamento de tendinites, mesmo que semelhante àquela observada para o diclofenaco dietilamônio, é possível observar que mais de 60% dos casos tratados com Cordia verbenacea apresentam eficácia considerada ótima ou muito boa, enquanto o mesmo foi observado em apenas 40% dos casos tratados com diclofenaco dietilamônio.

Constatamos que, se por um lado as diferentes respostas a essa variação não se traduziram em significância estatística no caso do tratamento de dor miofascial, quando avaliadas as duas afecções associadas a superioridade da Cordia verbenacea se mostra bem mais evidente, tal como já havia sido observado anteriormente em estudos pré-clínicos, nos quais a Cordia verbenacea apresentou eficácia semelhante à da dexametasona(3,5,6). Em relação à tolerabilidade, os resultados dos estudos pré-clínicos e de fase I se confirmam uma vez que o uso da Cordia verbenacea foi muito bem tolerado, não havendo nenhum evento adverso sistêmico ou reação local.

Diante desses resultados, se fizeram necessários estudos adicionais de fase III para avaliar a eficácia e segurança da Cordia verbenacea em um grupo maior de pacientes com tendinite e dor miofascial, bem como outras afecções tais como contusões e osteoartrites.

CONCLUSÕES

1. Os resultados indicam que a Cordia verbenacea 0,5% de óleo essencial sob a forma de creme é eficaz no tratamento de tendinite crônica e dor miofascial quando aplicada no local da lesão a cada 8 horas.2. A avaliação comparativa do creme de Cordia verbenacea 0,5% de óleo essencial com diclofenaco dietilamônio 1% sob a forma de emulgel demonstrou que o creme de Cordia verbenacea 0,5% apresenta eficácia semelhante ao do diclofenaco dietilamônio 1% para os casos de dor miofascial e foi considerada superior nos casos de tendinite crônica e quando consideradas as afecções associadas. 3. A tolerabilidade do creme de Cordia verbenacea 0,5% de óleo essencial foi considerada ótima na maioria dos casos, tal como observado para o diclofenaco dietilamônio 1% na concentração de 1,0 g/100 g.

AGRADECIMENTOS

Devemos ressaltar que o produto a base de Cordia verbenacea é resultado dos esforços de uma equipe multidisciplinar incluindo cientistas e técnicos brasileiros, representando um marco na pesquisa e desenvolvimento de novos produtos em nosso país.

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eficácia e tolerabilidade do uso tópico da Cordia verbenacea e diclofenaco dietilamônio, em pacientes com tendinite crônica e dor miofascial. Arquivo Aché, São Paulo, maio de 2004. 2. Bonfiglioli R; Brandão G; Gamba R. Relatório final fase II. Estudo fase II, aberto, aleatório, prospectivo e comparativo para avaliação da eficácia e tolerabilidade do uso tópico da Cordia verbenacea e diclofenaco dietilamônio, em pacientes com tendinite crônica e dor miofascial. Arquivo Aché, São Paulo, março de 2004. 3. Calixto, JB. Avaliação do efeito antiinflamatório tópico do creme da Cordia verbenacea 0,5%. Arquivo Aché, São Paulo, fevereiro de 2003a. 4. Calixto, JB. Caracterização das ações antiinflamatórias e antinociceptivas do óleo essencial obtida da Cordia verbenacea. Arquivo Aché, São Paulo, janeiro de 2003b. 5. Calixto, JB. Análise toxicológica do creme e do óleo essencial de Cordia verbenacea. Arquivo Aché, São Paulo, Fevereiro, 2002.6. Calixto, JB. Análise farmacológica "in vivo" e "in vitro" das propriedades antiinflamatórias, antinociceptivas e imunomodulatórias da Cordia verbenacea (Erva baleeira). Arquivo Aché, São Paulo, janeiro de 2001a.7. Calixto, JB. Análise das propriedades antiinflamatórias tópicas de extratos e óleo essenciais obtidos da Cordia verbenacea (Erva baleeira). Arquivo Aché, São Paulo, agosto de 2001b.8. Calixto, JB. Desenvolvimento de fitoterápico com ação antiinflamatória e antinocicpetiva (tópica e sistêmica) a partir da Cordia verbenacea. Seleção de marcadores ativos, análise das variações sazonais e dos mecanismos de ação do óleo essencial e de seus componentes. Arquivo Aché, São Paulo, junho de 2004.9. Migliano MB. Toxicidade dérmica aguda (14 dias) em cães Beagle. Arquivo Aché, São Paulo, junho de 2002a.10. Pestana, CB. Teste de irritação ocular a curto prazo em coelhos. Arquivo Aché, março de 2004b.11. Ritto JLA. Caracterização farmacognóstica da Erva Baleeira e laudo de identificação botânica de amostra cultivada em Paulínia - SP. Arquivo Aché, São Paulo, janeiro de 2004.12. Vergnanini AL. Estudo clínico, aberto, da tolerabilidade cutânea, com aplicação tópica supervisionada e controle laboratorial do produto creme de Cordia verbenacea 0,5%. Arquivo Aché, São Paulo, abril de 2002.