MONOGRAFIA REDEVANT

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Dislipidemia

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OBESIDAD

OBESIDAD

Obesidad

PITAVASTATINANDICE

1. Descripcin

2. Mecanismo de accin

3. Farmacocintica

a. Absorcin

b. Distribucin

c. Metabolismo

d. Excrecin

4. Poblaciones especiales

a. Geritrica

b. Peditrica

c. Gnero (M/F)

d. Insuficiencia renal

5. Toxicidad

6. Indicaciones y posologa

7. Tratamiento de la hipercolesterolemia

8. Ajuste de dosis en insuficiencia renal

9. Ajuste de dosis en geriatra

10. Contraindicaciones y advertencias

a. Efectos hepticos

b. Efectos en msculo

11. Interacciones

12. Reacciones adversas

13. Presentaciones

14. Referencias

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Tabaquismo

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OBESIDAD

ObesidadOBESIDAD

HO

OH

F

N

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Ca2

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1.- DESCRIPCINLa molcula de pitavastatina clcica fue desarrollada como un nuevo inhibidor de la reductasa de la 3- hidroxi-3-metilglu-taril coenzima A (HMG-CoA), cuya carac-terstica bioqumica principal es la de tener un grupo ciclopropil snttico como radical asociado (Figura 1). Esta estruc-tura qumica le confiere varios beneficios farmacolgicos en relacin con otras estatinas, incluidos: a) inhibicin de la sntesis de colesterol a dosis ms bajas que las estatinas conocidas; b) metabo-lismo de baja magnitud, lo que contribu-ye a su elevada biodisponibilidad y dura-cin de accin prolongada, y c) un perfil metablico que reduce sustancialmente el riesgo de interacciones con alimentos y otros frmacos.1

Pitavastatina fue lanzada en Japn en 2003 con indicaciones para tratar las hipercolesterolemias primaria y familiar heterocigota. La experiencia acumulada en la actualidad es de casi 4 millones de pacientes-ao. Pitavastatina posee efica-cia similar para reducir las lipoprotenas

de baja densidad (LDL) a dosis equipo-tentes de 1 a 4 mg contra 10 a 40 mg de otras estatinas.2

2.- MECANISMO DE ACCINLas estatinas son molculas estructural-mente similares a la HMGCoA y se unen de forma competitiva a su enzima reduc-tasa con una afinidad varios miles de veces mayor que el sustrato natural. Por ello disminuyen el mevalonato proceden-te de HMG-CoA y en consecuencia la sntesis de colesterol a nivel heptico.

La inhibicin de la capacidad para gene-rar colesterol estimula al hgado a la sntesis de receptores de LDL, lo que permite captar el colesterol circulante en esta lipoprotena y de esta manera redu-cir sus concentraciones sanguneas.

In vitro, pitavastatina tiene una afinidad por la reductasa de HMG-CoA 1.6 y 3.5 veces mayor en comparacin con simvastatina y pravastatina, lo que se traduce en una potencia 2.4 y 6.8 veces mayor para inhibirla.1

Estudios en la lnea celular HepG2 utilizando LDL radiomarcadas demues-tran que pitavastatina aumenta de modo dependiente de la dosis la captacin e internalizacin de LDL hasta 2.7 y 2.4 veces, respectivamente, a una concentra-cin de 10-6 M1. En la misma lnea celular pitavastatina increment la expresin del RNAm del receptor de LDL mucho ms (p < 0.01) que atorvastatina y simvastatina.1

Pitavastatina reduce la secrecin de apoli-poprotena B y de lipoprotenas VLDL, e

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Figura 1.

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OBESIDAD

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Obesidad

incrementa 30% ms la actividad de la lipasa lipoproteica que ot ras estatinas.1

Tiene un doble mecanismo de accin benfico sobre el metabolismo de apoli-poprotenas HDL; en primer trmino induce la expresin de Apo AI con ms potencia que simvastatina y atorvastati-na, y en segundo, aumenta la expresin del RNAm del sistema regulador del transporte inverso del colesterol arterial, el complejo ABCA1- ATP, del que depen-den en gran parte las funciones benfi-cas de las HDL.1

De lo anterior se concluye que pitavasta-tina puede reducir el riesgo cardiovascu-lar por seis mecanismos: disminucin de colesterol total (CT), LDL, triglicridos (TG) y apoB, as como aumento de niveles y mejora de la funcin de HDL.1

3.- FARMACOCINTICA

a) AbsorcinEl perfil farmacocintico de las estatinas es amplio y pitavastatina posee ventajas importantes. La biodisponibilidad de pitavastatina es la mayor de todas las estatinas: alcanza 50% a 60% y el resto flucta entre 5% y 35%.1,3 La dieta alta en grasa (50% de las caloras) disminuye moderadamente la concentracin mxima (Cmax) (43%), pero no modifica el rea bajo la curva.3 La mayor parte de la absor-cin ocurre en el intestino delgado y una mnima fraccin en el colon.3 La absorcin oral de pitavastatina es de 80%, lo cual depende de las protenas transportado-ras intestinales y las caractersticas de la

molcula, y explica por qu la absorcin de pitavastatina no se ve afectada por la ingesta concomitante de alimentos, lo que permite mayor libertad y comodidad para su administracin oral.

b) DistribucinPitavastatina se une en ms de 99% a protenas plasmticas, sobre todo a albmina y glucoprotena cida alfa-1, y su volumen promedio de distribucin es de 148 L. La asociacin de pitavastatina o sus metabolitos con clulas sanguneas es mnima.3

c) MetabolismoLa diferencia ms importante entre pitavastatina y el resto de las estatinas es su metabolismo. Por su radical ciclopro-pilo, no se metaboliza por la va del citocromo P450 (CYP)3A4 (como lovasta-tina, simvastatina y atorvastatina), ni del CYP2C9 (como fluvastatina y rosuvastati-na); solo una pequea fraccin se meta-boliza va CYP2C9. Pitavastatina es meta-bolizada a una forma lactona por medio de un proceso de glucoronidacin. Al igual que la forma cida original, este metabolito es solo marginalmente meta-bolizado por la va del citocromo P450.

Esta caracterstica hace de pitavastatina una droga con escaso riesgo de interac-ciones medicamentosas.

d) ExcrecinCasi toda la pitavastatina absorbida es excretada por el hepatocito en la bilis y a travs de la circulacin enteroheptica por reabsorcin en el intestino delgado; la excrecin urinaria es menor de 5%.1

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ObesidadOBESIDAD

4.- POBLACIONES ESPECIALES

a) GeritricaEl riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares aumenta con la edad; dos tercios de los principales eventos cardiovasculares ocurren en personas mayores de 65 aos y la enfermedad vascular es la principal causa de mortali-dad en aproximadamente la mitad de este grupo etario.2 Se prescriben hipoli-pemiantes a 25% de los pacientes mayo-res de 80 aos y 70% de ellos recibe estatinas, segn un estudio europeo.4 El estudio 306, en poblacin mayor de 65 aos, compar la eficacia y seguridad de 1 a 4 mg de pitavastatina con la de pravastatina entre 10 a 40 mg. En todas las comparaciones realizadas, pitavasta-tina result ser ms eficaz que pravasta-tina en reducir los niveles de LDL (ver estudios de registro). La incidencia de eventos adversos emergentes con el tratamiento no fue significativa y no se observ diferencia entre las diferentes dosis de pitavastatina y pravastatina.5

b) PeditricaAn no se establece la eficacia y la segu-ridad en pacientes peditricos.3

c) GneroDe acuerdo con un estudio prospectivo a gran escala, pitavastatina se ha utilizado ampliamente en la poblacin general, incluidos ambos gneros (femenino, 67% y masculino, 33%), con similar eficacia y seguridad.6 El frmaco est contraindica-do durante el embarazo y no se recomien-da suempleo en madres que se encuen-tran lactando.3

d) Insuficiencia renalEn pacientes con dao renal moderado (tasa de filtracin glomerular de 30 a 60 ml/min/1.73 m2) y en aquellos con dao renal en fase sustitutiva, el rea bajo la curva (AUC0-inf) es 79% a 86%, respecti-vamente, mayor que en los sujetos sanos.3 El incremento de la probabilidad de riesgo de reacciones adversas en pacientes con dao renal moderado previo es de 1.31 (intervalo de confianza a 95% [IC 95%], 1.067 a 1.616; p = 0.01), por lo que se sugiere iniciar con la dosis ms baja (1 mg/da) y mantener un monitoreo clnico y bioqumico cuidado-so en ese grupo.5 Pitavastatina no se ha estudiado en pacientes con tasa de filtracin glomerular < 30 ml/min/1.73 m2 que no se encuentren en programa de hemodilisis.3 Aunque esta precau-cin es general para todas las estatinas, pitavastatina, por su excrecin renal mnima, es una de las estatinas reco-mendadas por las Guas Europeas para el Manejo de Dislipidemias.7

5.- TOXICIDADLa incidencia de reacciones adversas a pitavasatina en un estudio posterior a su comercializacin fue de 10.4%, menor que la informada en la fase precomer-cializacin (20.6%).6 La mayora de las reacciones adversas al frmaco se clasi-fic como leve; las ms sobresalientes fueron alteraciones en pruebas de labo-ratorio, como elevacin de creatinfosfo-cinasa (CPK) (2.74%), transaminasa glutmico pirvica (TGP) (1.79%), transa-minasa glutmicooxalactica (TGO) (1.50%) y gammaglutamil transpeptida-

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sa (GGTP) (1.0%), y alteraciones clnicas secundarias a miopata, como mialgias y fatiga (1.08%). No obstante, de 20,279 pacientes vigilados, solo se report un caso de rabdomilisis grave.6

Los factores de riesgo para el desarrollo de reacciones adversas relacionadas con miopata fueron: gnero masculino (ndice de riesgo [IR], 1.267; IC 95%, 1.103 a 1.454), enfermedad renal concomitante (IR, 1.715, IC 95%, 1.295 a 2.272), antecedente de alergias a frmacos (IR, 1.632; IC 95%, 1.152 a 2.312) y diabetes mellitus (IR, 1.26; IC 95%, 1.061 a 1.517).6 La incidencia acumulada de hepatopata fue de 2.8%, expresada como elevacin enzimtica leve y no como proble-ma clnico significativo.5 Los factores de riesgo para la ocurrencia de reacciones adversas vinculadas con hepatopata fueron: gnero masculino (IR, 1.256; IC 95%, 1.054 a 1.497), enfermedad heptica concomitante (IR 2.486, IC 95%, 1.995 a 3.099) y empleo simultneo de inhibidores de alfaglucosida-sas(IR, 1.479; IC 95%, 1.136 a1.925).6

Los datos previos establecen que la pitavastatina es un frmaco muy seguro para el manejo de las dislipidemias en pacientes con enfermedades asociadas que constituyen las comorbilidades ms importantes en la poblacin general, como hipertensin (46.9%), diabetes mellitus (25.5%), cardiopata isqumica (14.5%) y enfermedad heptica (7.9%).

6.- INDICACIONESY POSOLOGA

El tratamiento farmacolgico est indica-do en el manejo multifactorial de los

pacientes con hipercolesterolemia prima-ria y dislipidemia combinada cuando no han cumplido las metas con una dieta baja en colesterol y grasas saturadas.3 El tratamiento con pitavastatina se prescribe a quienes no han alcanzado las metas con dieta adecuada para reducir los niveles elevados de CT, LDL, apolipoprotena B (Apo B) y TG, e incrementar los de HDL en adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta.3 Puesto que en estudios previos a su comercializacin las dosis mayores de 4 mg/da de pitavastati-na se vincularon con mayor riesgo de miopata, la dosis diaria no debe exceder esa cifra. La morbimortalidad cardiovas-cular a largo plazo con el tratamiento crnico de pitavastatina an no se establece.3 La administracin del frma-co a dosis de 2 mg/da por 52 semanas result en estabilizacin de la placa segn se evalu mediante angioscopia y ultraso-nido intravascular.8

El efecto de pitavastatina no est estu-diado en pacientes con enfermedad renal crnica y tasa de filtracin glomerular < 30 ml/min/1.73 m2 sin dilisis, por lo cual no debe utilizarse en esa poblacin.3 Tampoco se ha evaluado para el trata-miento de dislipidemias tipos I, III y V de Fredrickson.3 El rango de dosis de pitavastatina es de 1 a 4 mg/da. Se reco-mienda iniciar con 2 mg/da e individuali-zar con base en la respuesta (metas buscadas) y la tolerabilidad. Los valores de lpidos deben evaluarse a las cuatro semanas del inicio del tratamiento.

La dosis de pitavastatina no debe exceder 1 mg/da en quienes reciben simultnea-

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ObesidadOBESIDAD

mente eritromicina, ni 2 mg/da en los que reciben rifampicina.3

7.- TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA

Estudios de registro

Debido a que las estatinas se han evalua-do extensamente tanto en estudios clnicos como en la prctica clnica en el mundo real, el perfil asociado de riesgo beneficio ha sido bien caracterizado.

Por lo tanto, el programa de estudios clnicos de pitavastatina emple un diseo de no inferioridad, comparando pitavastatina con distintas estatinas en diferentes grupos de pacientes. El punto final primario de los estudios fue la reduccin de los niveles de LDL.

El programa puede ser dividido en cuatro grupos de estudio: Crticos (Estudios 301, 302 y 307):Estos estudios fueron realizados en la indicacin primaria de pitavastatina: hipercolesterolemia primaria y dislipide-mia mixta. El estudio 301 fue una compa-racin de pitavastatina 2 y 4 mg con atorvastatina 10 y 20 mg, que se conside-ra una dosis equipotente. El estudio 302 emple un diseo similar con la utiliza-cin de simvastatina 20 y 40 mg. Al final de estos estudios, los pacientes fueron incluidos en una extensin a largo plazo, abierta (Estudio 307), en la cual los pacientes fueron tratados con pitavasta-tina 4 mg durante un ao (52 semanas) sin comparador.9,10,11

Pacientes con 2 o ms factores de riesgo (Estudios 304 y 309): Un estudio controlado de 12 semanas y una exten-sin del estudio (doble ciego por 16 semanas, ciego durante las 28 semanas restantes) fueron realizados para evaluar la poblacin de pacientes de alto riesgo, definida como pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipi-demia mixta que tenan 2 factores de riesgo del NCEP (como tabaquismo, hipertensin, C-HDL bajo, antecedente familiar de enfermedad arterial corona-ria y edad avanzada). Este estudio evalu una dosis ms alta de pitavastati-na (4 mg) contra 40 mg de simvastatina. Los pacientes siguieron en una exten-sin a largo plazo (doble ciego/ciego), en la cual aquellos que tomaron pitavasta-tina o simvastatina continuaron con la misma dosis; sin embargo, los pacien-tes que tomaron simvastatina pero no haban alcanzado su objetivo en ocho semanas del estudio principal de 12 semanas recibieron una prescripcin de hasta 80 mg en la extensin.12,13

Diabetes mellitus tipo 2 (Estudios 305 y 310): Estos estudios se realizaron en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemia mixta, con pitavastatina 4 mg en comparacin con 20 mg de atorvastatina. El estudio principal de 12 semanas era un estudio ciego con una fase de extensin por ms de 44 sema-nas. Los pacientes en el estudio principal fueron incluidos en la extensin a largo plazo, en la cual permitieron escalar a 40 mg si los pacientes que recibieron atorvastatina de 20 mg no haban alcan-zado el objetivo teraputico.14

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FIGURA 2.Resultado de estudios en fase 3 de Pitavastatina

Adultos mayores (Estudios 306 y 308): El estudio 306, conducido en una pobla-cin de adultos mayores, es el nico estudio en que se evalu la dosis de 1 mg de pitavastatina. La intencin del estudio era bsicamente comparar la seguridad de pitavastatina con pravas-tatina. La eleccin de esta estatina se debe a que el estudio PROSPER (estudio prospectivo de pravastatina en adultos mayores en riesgo), llevado a cabo en adultos mayores, utiliz pravastatina y representa el nico estudio prospectivo

en esta poblacin hasta los estudios 306/308 de pitavastatina. El estudio compar las dosis de pravastatina utilizadas en Europa, que son 10, 20 y 40 mg, que tpicamente son percibidas como muy seguras. Los pacientes que completaron el estudio de 12 semanas, comparando pitavastatina con pravasta-tina podan entonces acceder a una extensin abierta, a largo plazo evaluan-do pitavastatina 2 mg y 4 mg con respec-to a la seguridad a largo plazo y la tolerabilidad en esta poblacin.15,16

8

301 ATORVASTATINA 10 mg vs PITAVASTATINA 2 mg

ATORVASTATINA 20 mg vs PITAVASTATINA 4 mg

302 SIMVASTATINA 20 mg vs PITAVASTATINA 2 mg

SIMVASTATINA 40 mg vs PITAVASTATINA 4 mg

304 SIMVASTATINA 40 mg vs PITAVASTATINA 4 mg

305

306

ATORVASTATINA 20 mg vs PITAVASTATINA 4 mg

PRAVASTATINA 10 mg vs PITAVASTATINA 1 mg



LNI 95% CI VALOR DE PDIFERENCIA ENTRE TRATAMIENTOS

DIFERENCIA ENTRE TRATAMIENTOS

-0.2

1.0

4.1

1.1

0.3

-2.3

8.8

10.2

10.5

0.926

0.565

0.014

0.508

0.829

0.235

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TABLA 1.Proporciona un breve resumen de cada estudio, la indica-cin/poblacin estudiada, dosis estudiada, comparadores y los pases participantes

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NOMBREDEL

ESTUDIOTTULO OFICIAL RESULTADOS/ CONCLUSIONES

DROGAS Y DOSIS

COMPARADAS

Estudio para comparar la eficacia de Pitavastatina con atorvastatina en la reduccin de los niveles de colesterol (hipercolesterolemia primaria/dislipi-demia mixta, estudio de 12 semanas).

Estudio Crtico 301

ExtensinCrtico 307a largo plazo

Estudio Crtico 302

Atorvastatina 10 y 20 mg

Pitavastatina2 y 4 mg

Pitavastatina4 mg

Atorvastatina20 y 40 mg

Pitavastatina2 y 4 mg

Estudio para comparar la eficacia y seguridad de pitavastatina y simvasta-tina (hipercolesterolemia primaria/dis-lipidemia mixta, estudio de 12 semanas).

Estudio de extensin a largo plazo (1 ao) de pitavastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta (estudio de seguimiento a 52 semanas, incluye pacientes de los estudios 301 y 302).

Pitavastatina no fue inferior a atorvastatina en la reduccin del C-LDL en ambas dosis de comparacin. Ambos medicamentos tambin mostraron mejora de los parmetros secundarios de lpidos, incluyendo las metas del NCEP. Los perfiles de seguridad parecieron similares.

Pitavastatina fue no inferior a simvastatina para reducir el C-LDL en ambas dosis de comparacin. Ambos medicamentos tambin mostraron mejora de los parmetros secundarios de lpidos, incluyendo el cumplimiento de metas del NCEP. Los perfiles de seguridad parecieron similares.

La mejora de parmetros de lpidos observada durante los estudios de 12 semanas se mantuvo las 52 semanas del estudio abierto. Los niveles de CHDL continuaron mejorando a travs de la extensin. No se identificaron nuevos tpicos de seguridad.

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10

Pacientescon 2 o ms factores de riesgo 304

Simvastatina 40mg

Pitavastatina 4mg

Simvastatina 40mg y 80mg

Pitavastatina 4mg


Pitavastatina4 mg


Pitavastatina4 mg

Pravacol (pravastatina) 10,

20, 40 mg

Pitavastatina(pitavastatina)

1, 2, 4 mg

Pitavastatina (pitavastatina)

2 y 4 mg

Diabetes mellitus tipo 2 Extensin de Pitavastatina

310

Diabetes mellitus tipo 2

305

Adultos mayores

306

Extensin 308 Adultos mayores

a largo plazo

Extensin y titulacin

de pacientescon 2 o ms factores de riesgo 309

Estudio de seguimiento de Pitavastatina vs Atorvastatina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemia mixta seguimiento de 44 semanas (los mismos pacientes del estudio 305)

Estudio comparativo de Pitavastatina y Atorvastatina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemia mixta (estudio de 12 semanas)

Protocolo de seguimiento de Pitavastatina vs. Simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipide-mia mixta y factores de riesgo de enferme-dad arterial coronaria (dislipidemia mixta con 2 factores de riesgo cardiovascular adicionales, estudio de seguimiento del estudio 304, de 44 semanas)

Estudio para comprar la eficacia y seguridad de pitavastatina y simvastatina (hipercolesterolemia primaria/ dislipider-mia mixta con 2 factores de riesgo cardiovascular adicionales, estudio de 12 semanas

Estudio para comparar la eficacia y seguridad de Pitavastatina y Pravastatina en adultos mayores (hipercolesterolemia primaria/dislipidemia mixta, estudio de 12 semanas)

Estudio de Pitavastatina en adultos mayores con hipercolesterolemia primaria/ dislipidemia mixta (sujetos del estudio 306, estudio de 60 semanas)

La mejora de los parmetros de lpidos observada durante el estudio de 12 semanas se mantuvo durante las 44 semanas del estudio de extensin. No se indentificaron nuevos tpicos de seguridad

Pitavastatina y Atorvastatina no mostraron diferencias estadsticamente significativa en el C-LDL, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, el objetivo de no inferioridad no se logr. Los perfiles de seguridad fueron similares

La mejora de los parmetros de lpidos observada durante las 12 semanas de estudio se mantuvo durante las 44 semanas del estudio de extensin. No se identificaron nuevos tpicos de seguridad

Pitavastatina fue no inferior a simvastatina en la reduccin del C-LDL Ambos medicamentos tambin mostraron mejora de parmetros lipdicos secundarios, incluyendo las metas del NCEP. Los perfiles de seguridad fueron similares

En todas las dosis de comparacin, Pitavastatina demostr mayores reducciones en los niveles de LDL respecto a Pravastatina. Ambos medicamen-tos mostraron mejora de los parmetros lpidicos secundarios , incluyendo las metas del NCEP. Los perfles de seguridad fueron similares en la frecuencia de eventos adversos derivados del tratamiento y mialgias, comparadas con Pravastatina a dosis bajas de 10 mg

La mejora de los parmetros de lpidos observa-ba durante el estudio de 12 semanas se mantuvo durante la extensin de 60 semanas. No se identificaron nuevos tpicos de seguridad

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ObesidadOBESIDAD

CONCLUSIONESDE LOS ESTUDIOS DE FASE 3

Pitavastatina demostr ser efectivo en la reduccin del C-LDLPitavastatina tuvo el impacto deseadosobre los parmetros lipdicosPitavastatina tuvo un perfil de seguridad similar a otras estatinas evaluadas Pitavastatina se estudi en un ampliorango de poblaciones de pacientes, lo que comprende aqullos con diabetes mellitus tipo 2, con dos o ms factores de riesgo para enfermedad arterial corona-ria y adultos mayores.

Estudio observacionalLos resultados del programa de estudiosclnicos de fase III se ven reforzados por la experiencia clnica acumulada con pitavastatina, la cual ha sido utilizado exitosamente en Japn desde su aproba-cin en el ao 2003 para tratar la hiper-colesterolemia primaria y la dislipidemia mixta. El producto ha acumulado millo-

nes de aos paciente de exposicin a lo largo de diversos pases.

En el estudio LIVES se evalu a 19,925 pacientes en cuanto a seguridad y a 18,031 con diagnsticos de hipercoles-terolemia primaria o dislipidemia mixta. El estudio, que tuvo una duracin de 104 semanas, es el ms importante de evaluacin a largo plazo posterior a la comercializacin de pitavastatina. Cuarenta por ciento de los pacientes permaneci en la dosis ms baja de 1 mg/da, 58.4% recibi 2 mg/da y 1.6% la dosis ms alta, 4 mg/da. La reduccin final promedio de LDL fue de 29.1% y la mxima se obtuvo en las primeras cuatro semanas de tratamiento. En los pacientes con hipertrigliceridemia e hipoalfalipoproteinemia al inicio del estudio, los triglicridos se redujeron 22.7% y las HDL se incrementaron 19.9%. El porcentaje de sujetos que alcanz las metas de LDL se muestra en la Tabla 2.6

11

88,2%

82,7%

66,5%

50,3%

Prevencin primaria (riesgo bajo) (

TGA ALTOS

DM2LDL ALTO

HDL BAJO

TABAQUISMO

TABAQUISMO

TABAQUISMO

TABAQUISMO

Dislipidemia

DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA


HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HDL BAJOS

HDL Bajos

DM2

TABAQUISMO

TGA ALTOS

TGA ALTOS

OBESIDAD

OBESIDAD

Obesidad

8.- AJUSTE DE DOSIS EN INSUFICIENCIA RENAL

Los pacientes con dao renal moderado (tasa de filtracin glomerular 30 y < 60 ml/min/1.73m2) y los que tienen insufi-ciencia renal en fase sustitutiva (< 30 ml/min/1.73m2) y se encuentran en programa de hemodilisis deben tratar-se inicialmente con 1 mg/da de pitavas-tatina y recibir como dosis mxima 2 mg/da. Pitavastatina no debe adminis-trarse a pacientes con dao renal grave (< 30 ml/min/1.73m2) que no se some-ten a hemodilisis.3

9.- AJUSTE DE DOSISEN GERIATRA

La pitavastatina a dosis de 1 a 4 mg/des eficaz, bien tolerada y no mostr diferen-cias en cuanto a eficacia en la poblacin joven.3 Sin embargo, puesto que no puede excluirse una mayor susceptibilidad en la poblacin senil, se recomienda titular la dosis de manera individual de acuerdo con las metas y la respuesta alcanzada.

10.- CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

a) Efectos hepticosDe 19,925 pacientes analizados en relacin con seguridad farmacolgica, 1.79% present elevacin de alaninamino-transferasa (ALT), 1.5% aumento de aspartato aminotransferasa (AST) y en 1.0% se increment la GGTP.5 La probabi-lidad de riesgo de experimentar una reaccin adversa por enfermedad heptica concomitante es de 1.324 (IC 95%, 1.147 a

1.530; p < 0.001), por lo cual pitavastatina est contraindicada en pacientes con enfermedad heptica activa, incluida la elevacin persistente de aminotransfera-sas de causa no establecida.3,6

b) Efectos en msculoDe 19,925 pacientes analizados en cuanto a seguridad farmacolgica, 2.74% exhibi elevacin de CPK. Los factores de riesgo estadsticamente significativos para presentar miopata asociada con pitavastatina fueron gnero masculino y enfermedad renal; al parecer, el uso concomitante de biguanidas tuvo un efecto protector.3

11.- INTERACCIONESLa glucuroniltransferasa convierte pitavastatina en un compuesto inestable que se transforma con rapidez en elmetabolito lactona, el cual es metaboli-zado por isoenzimas de CYP450; sin embargo, su tasa de conversin es una fraccin mucho menor que la del resto de las estatinas. Su principal va de metabolismo es la excrecin intacta por la bilis, donde entra en la circulacin enteroheptica, una caracterstica que aumenta su biodisponbilidad. Su excre-cin urinaria es menor de 5%. El hecho de no ser metabolizada significativa-mente por CYP3A4, que es la va que las otras estatinas utilizan, sino por la CYP2C9, la convierte en un frmaco con mnimas interacciones con otros que s usan CYP3A4 en su metabolismo y que constituyen la mayora de los frmacos empleados para otras comorbilidades en los pacientes con dislipidemia (hiper-tensin, diabetes, uso de digitlicos,

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TGA ALTOS

DM2LDL ALTO

HDL BAJO

HTA

Tabaquismo

TABAQUISMO

TABAQUISMO

TABAQUISMO


Dislipidemia

DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

ALTOS

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA


LDL ALTO

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HDL BAJOS

HDL Bajos

DM2

DM2

DM2

TABAQUISMOHTA

TGA Altos

TGA ALTOSHTA

TGA ALTOSHTA

OBESIDAD

ObesidadOBESIDAD

antibiticos y otros hipolipemiantes, como ezetimida, niacina y secuestrado-res de sales biliares entre otros).1 Aunque la warfarina, el fenofibrato y la rifampicina son metabolizados por el CYP2C9, su coadministracin es bien tolerada y no tienen interaccin clnica importante con pitavastatina.1

El jugo de toronja, que es un inhibidor de CYP3A4, aumenta 83% el AUC0-24 de atorvasatina, pero slo 13% la de pitavastatina.1

Pitavastatina se transporta de la circula-cin al hgado por el pptido transporta-dor de aniones orgnicos (OATP) y del hgado al conducto biliar por la protena de resistencia del cncer de mama (BCRP) y el metabolito lactona por la protena asociada con resistencia a mltiples frmacos (MDR1). El transpor-te de pitavastatina por OATP1B1 es menor que el de otras estatinas, por lo que su interaccin con gemfibrozil (inhi-bidor de OATP1B1) es mucho menor, lo mismo que la incidencia de miopata con su coadministracin. Otros frmacos que pueden tener interaccin por este ltimo mecanismo son ciclosporina, eritromici-na, rifampicina y enalapril.1,3

Aunque el aumento del AUC0-24 de pitavastatina con la coadminstracin de ciclosporina es de 4.6 veces, al compararlo con 8.7 veces de atorvastatina y 7 veces de rosuvastatina su coadministracin sigue siendo una contraindicacin hasta contar con estudios que reflejen su seguridad clnica.1 El resto de los frmacos mostr una incidencia baja de interacciones.

En resumen, los estudios de seguridad demuestran que pitavastatina tiene un potencial de interaccin farmacolgica mucho ms bajo que el de otras estati-nas, lo que la convierte en una excelente opcin para quienes requieren polifar-macia y son portadores de dislipidemia.1

Por los mecanismos explicados, la admi-nistracin de ciclosporina es una contra-indicacin para el empleo concomitante de pitavastatina.

Puesto que eritromicina incrementa la exposicin a pitavastatina, su coadminis-tracin solo puede realizarse a la dosis mxima de 1 mg/da de pitavastatina. Rifampicina tambin aumenta la exposi-cin a pitavastatina y por lo tanto no deben coadministrarse dosis superiores de 2 mg/da de pitavastatina.

Los fibratos, por su vnculo con la miopa-ta ante la coadminstracin con otras estatinas, obligan a una vigilancia estre-cha al combinarse con pitavastatina. Asimismo por su interaccin con otras estatinas en la induccin de miopata, se recomienda la coadministracin de niacina con dosis bajas de pitavastatina.

Aunque no hay un efecto clnico recono-cido sobre los tiempos de coagulacin de la pitavastatina, el INR debe verificarse despus de prescribir pitavastatina a un paciente al que se administra warfarina de manera crnica.1

En la Tabla 3 se muestran las reacciones adversas informadas en > 2% de los pacientes incluidos en estudios controla-

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TGA ALTOS

DM2LDL ALTO

HDL BAJO

TABAQUISMO

TABAQUISMO

TABAQUISMO

TABAQUISMO

Dislipidemia

DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA


HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HDL BAJOS

HDL Bajos

DM2

TABAQUISMO

TGA ALTOS

TGA ALTOS

OBESIDAD

OBESIDAD

Obesidad

dos y que tienen una incidencia igual o mayor que la de placebo. Otras reaccio-nes adversas documentadas son artral-gias, cefalea, influenza y nasofaringitis.

Las alteraciones de laboratorio ms frecuentes incluyen elevacin de creatin-fosfocinasa, aminotransferasas, fosfata-sa alcalina, bilirrubinas y glucosa.

En estudios clnicos abiertos y controla-dos, las causas ms frecuentes de descontinuacin de pitavastatina fueron elevacin de CPK (0.6% a dosis de 4

mg/da) y mialgia (0.5% con 4 mg/da). Los porcentajes totales de pacientes que abandonaron el tratamiento por eventos adversos a diferentes dosis fueron 3.9% (1 mg), 3.3% (2 mg) y 3.7% (4mg).3

Tabla 3. Reacciones adversas* reporta-das >2% de los pacientes tratados conPitavastatina y > que placebo en estu-dios controlados a corto plazo.

13.- PRESENTACIONESEn Venezuela se encuentran disponibles cajas de 28 tabletas de 2 o 4 mg.

* Reacciones adversas es el trmino ms adecuado segn MedDra (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

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Reaccinadversa

PlaceboN = 208

Pitavastatina1 mgN=309


Mialgia

Dolor en extremidades 1,9% 0,9%

1,4% 3,1%

Diarrea 1,9% 1,9%

Estreimiento 1,9% 2,2%

Dorsalgia 2,9%

2,3%

1,9%

2,6%

3,6%

3,9%


0,6%

2,8%

1,5%

1,5%

1,8% 1,4%

TABLA 3. Reacciones adversas* reportadas >2% de los pacientes tratados con Pitavastatina y >que placebo en estudios controlados a corto plazo

TGA ALTOS

DM2LDL ALTO

HDL BAJO

HTA

Tabaquismo

TABAQUISMO

TABAQUISMO

TABAQUISMO


Dislipidemia

DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

ALTOS

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA


LDL ALTO

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA

HDL BAJOS

HDL Bajos

DM2

DM2

DM2

TABAQUISMOHTA

TGA Altos

TGA ALTOSHTA

TGA ALTOSHTA

OBESIDAD

ObesidadOBESIDAD

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REDEVANT. Precauciones: No debe administrarse en paciente con intolerancia a la lactosa o galac-tosa. Se deben realizar controles de transaminasas, creatinina fosfokinasa, bilirrubina total y fraccionada durante el tratamiento. Contraindicaciones: Alergia alguno de los componentes de la frmula. Reacciones Adversas: Visin Borrosa. Interacciones: Lopinavir/Ritonavir

14.- REFERENCIAS

15

MONOGRAFIA REDEVANT

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