GLIOBLASTOMAGLIOBLASTOMA

Prof. Dr. Luiz Fernando Bleggi TorresProf. Dr. Luiz Fernando Bleggi Torres

Departamento de Patologia MédicaDepartamento de Patologia Médica

Universidade Federal do ParanáUniversidade Federal do Paraná

EVOLUÇÃO – 1906EVOLUÇÃO – 1906

www.hopkinsmedicine.org/hmn/W05/feature3.cfm www.jhu.edu/~jhumag/0400web/34.html

EVOLUÇÃO – 2006 EVOLUÇÃO – 2006

www.nslij.com www.med.wayne.edu

ClínicaHistória Raio-X

Biópsia

Cirurgia

TAC

Estereotaxia

Imunohistoquímica

Citologia do SNC

RNMTAC

Espectroscopia

FatoresPreditivos

Citogenética

Biologia Molecular

Hibridização “in situ”

19501950

19801980

19901990

19501950

19801980

19901990

20062006

Conhecimento Médico

Microarrays – Robótica – Terapia Alvo - Células Troncos

0

10

20

30

40

50

60

70

NeuroepithelialTumours

Meningiomas Schwannomas

Análise da prevalência das neoplasias do SNC em diferentes casuísticas

Cushing 1932/USA

Grant 1956/USA

Katsura 1959/Japan

Zulch 1965/W, German

Sano 1969/Japan

Shuangshoti 1974/Thailand

Lana-Peixoto 1981/Brazil

Wen-qing 1982/China

Logelholm 1984/Finland

Kepes 1984/China

Torres 1988/Brazil

Glarner 1992/Switzeland

Torres 1998/Brazil

(adaptado de Bleggi-Torres et al., 1990)

Banco de Patologia Tumoral de Banco de Patologia Tumoral de CuritibaCuritiba

(1990-2001)(1990-2001)

0

100

200

300

400

500

600

700

Distribuição por faixa etária0 a 10 anos

11 a 20 anos

21 a 30 anos

31 a 40 anos

41 a 50 anos

51 a 60 anos

61 a 70 anos

acima de 70 anos

Não fornecidos

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 a10

anos

11 a20

anos

21 a30

anos

31 a40

anos

41 a50

anos

51 a60

anos

61 a70

anos

acimade 70anos

Banco de Patologia Tumoral de Banco de Patologia Tumoral de CuritibaCuritiba

(1990-2001)(1990-2001)Prevalência dos principais tipos histológicosPrevalência dos principais tipos histológicosNeoplasia Número de casos % do total

Condrossarcoma 17 0,593161 Paraganglioma 22 0,558269 Astrocitoma gemistocítico 36 0,523378 Ependimoma anaplásico 27 0,453594 Ependimoma mixopapilar 14 0,418702 Hemangioma 15 0,418702 Angioma 11 0,38381 Neurinoma 10 0,348918 Neuroblastoma 9 0,314027 Neurofibroma 9 0,314027 Germinoma 8 0,279135 Meduloblastoma desmoplásico 8 0,279135 Neuroma 8 0,279135 Hemangiopericitoma 7 0,244243 Retinoblastoma 7 0,244243 Angiofibroma 5 0,174459 Oligodendroglioma anaplásico 5 0,174459 Pineocitoma 5 0,174459 Subependimoma 5 0,174459

Neoplasia Número de casos % do total Meningeoma 545 18,10886 Astrocitoma 468 13,57292 Glioblastoma 463 12,21214 Schwannoma 293 7,711096 Astrocitoma anaplásico 199 5,652477 Adenoma de hipófise 187 2,791347 Craniofaringioma 89 2,651779 Meduloblastoma 108 2,581996 Ependimoma 73 2,128402 Oligodendroglioma 77 1,639916 Linfoma 53 1,256106 Hemangioblastoma 44 1,011863 Tumor primitivo neuroectodérmico 33 0,94208 Astrocitoma pilocítico 60 0,837404 Papiloma de plexo coróide 24 0,732729 Glioma misto 23 0,697837 Oligoastrocitoma 29 0,662945 Carcinoma de plexo coróide 25 0,628053 Cordoma 0,628053

Banco de Patologia Tumoral de Banco de Patologia Tumoral de CuritibaCuritiba

(1990-2001)(1990-2001)Prevalência das neoplasias por linhagem Prevalência das neoplasias por linhagem

celularcelular

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Neoplasias primárias

AstrócitosMeningeNervo periféricoEpêndimaOligodendrócitoMicrógliaNeurônioPlexo Coroide

AstrocitomaAstrocitoma OligodendrogliomaOligodendroglioma EpendimomaEpendimoma

Células neurogliais

astrócito

vaso

epêndima

neurônio

oligodendrócito

axônio

Classificação da OMS Classificação da OMS (2000)(2000)

• Astrocitomas de infiltração difusa– Astrocitoma Difuso

variantes: fibrilar protoplasmático

gemistocítico– Astrocitoma anaplásico (maligno)– Glioblastoma

variantes: glioblastoma de células gigantesgliossarcoma

• Astrocitoma pilocítico• Xantoastrocitoma pleomórfico•Astrocitoma sub-ependimário de células gigantes

GLIOBLASTOMA GLIOBLASTOMA Mais agressiva (OMS grau IV); 50-60% dos tumores Mais agressiva (OMS grau IV); 50-60% dos tumores

astrocitários. astrocitários. Acomete adultos; hemisférios cerebrais.Acomete adultos; hemisférios cerebrais.

PatologiaPatologia::Astrócitos pouco diferenciados, proliferação Astrócitos pouco diferenciados, proliferação

vascular e necrosevascular e necroseProgressão maligna de um astrocitoma de baixo Progressão maligna de um astrocitoma de baixo

grau ou astrocitoma anaplásico (glioblastoma grau ou astrocitoma anaplásico (glioblastoma secundário) secundário)

curta história clínica, sem evidência clinico-curta história clínica, sem evidência clinico-radiológica de uma lesão precursora menos maligna radiológica de uma lesão precursora menos maligna (glioblastoma primário) (glioblastoma primário) (Scherer, (Scherer,

1940; Kleihues e Cavenee, 1997).1940; Kleihues e Cavenee, 1997).

Gaspareto et al. Arq Neuropsiquiatr. 2003 Jun;61(2B):468-72 Gaspareto et al. Arq Neuropsiquiatr. 2003 Jun;61(2B):468-72

GLIOBLASTOMA GLIOBLASTOMA

GLIOBLASTOMA GLIOBLASTOMA

GLIOBLASTOMAGLIOBLASTOMA

Progressão – Glioblastoma SecundárioProgressão – Glioblastoma SecundárioKleihues & Cavenee, 2000

Astrócito precursor

Astrocitoma

OMS II

Astrocitoma anaplásico

OMS III

Astrócito normal

Glioblastoma

OMS IV

•Mutação do gene p53•Perda do cromossomo 17p•Expressão excessiva de PDGF/PDGFR•Perda do cromossomo 22q

•Desreg. da via do p16•Amplificação do gene CDK4•Perda do 19q•Expressão de fatores angiogênicos e moléculas associadas à invasão

•Perda do cromossomo 10p e 10q (MMAC-1/PTEN)•Amplificação do gene do receptor de EGF.

Progressão – Glioblastoma PrimárioProgressão – Glioblastoma PrimárioKleihues & Cavenee, 2000

Astrócito precursor

Glioblastoma

OMS IV

e

Amplif/Super Expr EGFRAmplif/Super Expr MDM2Deleção p16Mutação PTENAlteração RBLOH 10p e 10q

GLIOBLASTOMAGLIOBLASTOMAFatores preditivos:Fatores preditivos:

Fatores preditivos controversos:Fatores preditivos controversos: secundários menos agressivossecundários menos agressivos

O único consenso acerca da sobrevida:O único consenso acerca da sobrevida: ressecção completa da lesão confere ressecção completa da lesão confere uma maior sobrevida. uma maior sobrevida.

Os índices proliferativos não apresentam Os índices proliferativos não apresentam correlação com a sobrevida.correlação com a sobrevida.

Prognóstico reservado.Prognóstico reservado. Busca por modelos experimentaisBusca por modelos experimentais

Grippo et al, 2001.Grippo et al, 2001.

NG97: Morfologia in vitroNG97: Morfologia in vitroCultura tecido Cultura tecido Schenka, A. – Unicamp, 2005Schenka, A. – Unicamp, 2005

Microscopia de contraste de faseMicroscopia de contraste de fase Dupla população (constante):Dupla população (constante):

Células redondasCélulas redondas Células fusiformes/ “dendríticas”Células fusiformes/ “dendríticas”

NG97: NG97: Morfologia Morfologia in vivoin vivo

Grippo et al, 2001.Grippo et al, 2001.

% GFAP+% GFAP+

Tumor original (400X)Tumor original (400X) Células NG97 (400X)Células NG97 (400X)

Xenotransplante (400X)Xenotransplante (400X)

GFAPGFAP

0

20

40

60

80

100

p < 0,0001 (p < 0,0001 (22))

TumorTumororiginaloriginal

CélulasCélulas Xenotranspl.Xenotranspl.

Estudo ImunohistoquímicoEstudo Imunohistoquímico

Tissue microarray : simultâneo e comparativo em todas Tissue microarray : simultâneo e comparativo em todas as amostras dos 44 tumores em dois níveis de corteas amostras dos 44 tumores em dois níveis de corte

Bleggi-Torres LF, Gugelmin ES, Cunha IW, Soares FA – Brain Pathology 16(1), S108, 2006

GLut x400

Ki67 x400Ki67 x400

Vim x400

% DE POSITIVIDADE DIFUSAPP x CA

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

MARCADORES

%

PP

CA

Bleggi-Torres LF, Gugelmin ES, Cunha IW, Soares FA – Brain Pathology 16(1), S108, 2006

*p=0,006

Gliomas – Etiologia x Gliomas – Etiologia x TratamentoTratamento

Célula tronco neural (Neural Stem Cell – Célula tronco neural (Neural Stem Cell – NSC)NSC)

3 sub-grupos moleculares:3 sub-grupos moleculares: Pró-neural – expressa marcadores de NSC = Pró-neural – expressa marcadores de NSC =

melhor prognóstico (Notch pathway)melhor prognóstico (Notch pathway) Mesenquimal – expressa marcadores de MSC = Mesenquimal – expressa marcadores de MSC =

prognóstico ruim (Akt pathway)prognóstico ruim (Akt pathway) Angiomatoso – expressa marcadores Angiomatoso – expressa marcadores

proliferativos = prognóstico ruim (Akt pathway)proliferativos = prognóstico ruim (Akt pathway)Phillips, H et al. – Cancer Cell 9(3):157-73, 2006Phillips, H et al. – Cancer Cell 9(3):157-73, 2006

Houillier, C et al. Cancer 106(10):2218-23, 2006Houillier, C et al. Cancer 106(10):2218-23, 2006

Temozolomide (Temodal, Temodar) – agente Temozolomide (Temodal, Temodar) – agente alquilante + radioterapia (casos novos)alquilante + radioterapia (casos novos)

Mutter N et al. Mutter N et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2006 Aug;6(8):1187-204Expert Rev Anticancer Ther. 2006 Aug;6(8):1187-204