Ensayos clínicos controlados

Profesor Ronald Evans

Ex jefe de la Cátedra de Salud Publica. Escuela de Medicina Luis Razetti, Universidad Central de Venezuela.

Coordinador de la Unidad de Investigación, Ciencias de la Salud. Universidad Hispanoamericana. Costa Rica.

BEGIN ALLOCATE MEASURE OUTCOME/COMPARE

Study population

Disease/outcome +

Control

Experiment/intervention

Disease/outcome -

Disease/outcome +

Disease/outcome +

Present

Future

Esquemas de diseños de ensayos clínicos

Pacientes elegibles

Grupo de estudioGrupos control

Aleatoriza-ción

a) Diseño convencional antes de que el consentimiento fuese un requisito

Pacientes elegibles

Grupo de estudioGrupos control

Eli-mi-na-ción

b) Diseño convencional con el consentimiento expreso del paciente.

Consen-timien-to otorga-do

Si

No

Aleatoriza-ción

Paciente elegible

Aleatori-za-ción

Consentimiento denegado

Consentimiento otorgado

Eliminación

Interrogatorio sobre aceptación del nuevo tratamiento

Si

No

Grupo de estudioGrupos control

Nuevo diseño ensayo clínicos Nuevo diseño ensayo clínicos controladoscontrolados

Pasos en la selección de participantesPasos en la selección de participantes

Población referencia

Población del estudio exp.

Participan

No participan

Asignación al azar

Grupos de estudio A

Grupos de estudio BRecibe

progra. A

Recibe progra. B

No Recibe progra. A

No Recibe progra. BRe

s con

Res con

Res con

Res no con

Res no con

Res no con

Res desconoci

Res co noci

Ensayos clínicos controladosDEFINICION:DEFINICION: Un E.C.C. puede definirse como un experimento medico diseñado para evaluar cual (en caso de haberlo) de dos o más tratamientos es mas efectivo (Byar et al).CONCEPTO:CONCEPTO: Un E.C.C. científicamente ideal es aquel en que las dos series sometidas es un proceso simultaneo de investigación, son tan parecidas como sea posible en todos los aspectos, con la excepción de que una de las series, los pacientes reciben o se someten a la acción del nuevo fármaco o procedimiento, mientras que en los otros reciben o se someten a una droga o procedimiento control (Colton).

Clasificación de acuerdo al tipo de control1.Ensayos con controles asignados

aleatoriamente. “Randomización”: Designa el intento de que los G.C. y G.I. sean semejantes al iniciarse la investigación. La R. implica que los pacientes correspondientes a ambos grupos se distribuyen de forma totalmente aleatoria (Colton).

Ventajas:

a) Eliminación de sesgos al asignar individuos a los grupos.

b) Produce grupos comparables (balanceados) en relación a los factores pronósticos y a otras características de los sujetos.

Ventajas:

c) Garantía de la validez de las pruebas estadísticas.

Desventajas:

a) Emocionales

b) Éticos

2. Ensayos con controles concurrentes sin asignación aleatoria

3. Ensayos con controles históricos.

ENSAYOS CLINICOS CONTROLADOSENSAYOS CLINICOS CONTROLADOSConcepto:Concepto: Variante o tipo de experimento que trata de reconocer el grado de eficacia y seguridad de un tratamiento (preventivo o terapéutico) ofrecido a un grupo de pacientes, para compararlo con un grupo control el cual recibe un placebo.Características:

1.Es un estudio de tipo experimental

2.Se trata de un estudio planeado

3.Incluye la comparación de, cuando menos, dos tipos de tratamiento: uno de estudio, otro control

Características:Características:

4.Plantea la necesidad de que existan dos o más grupos comparables

5.Efectúa el seguimiento en el tiempo, de un evento, efecto o resultado definido.

Tipos de ensayos clínicos:Tipos de ensayos clínicos:

1.Ensayos terapéuticos

2.Ensayos intervención. Tratamiento o procedimiento determinado en pacientes que tienen un alto riesgo de desarrollar una enfermedad.

3.Ensayos preventivos o profilácticos.Fuente: C. Castillo

S.

TIPOS DE ESTUDIOS CONTROLADOSEstudios abiertos o no ciegosSon aquellos en los que tanto el investigador como el paciente conocen el tipo de tratamiento o de procedimiento ha sido asignado.

Estudios simple ciegos.El paciente desconoce a qué tipo de tratamiento ha sido asignado, no así el médico.-

Estudios doble ciegoTanto el paciente como el médico desconocen la asignación a los grupos de tratamiento.

Estudios triple ciegoNo solamente el médico y el paciente desconocen a que grupo ha sido asignado el paciente sino que también el evaluador lo desconoce.

Explicaciones de diferencias Explicaciones de diferencias observadas entre la serie tratado observadas entre la serie tratado

(grupo experimental) y la serie (grupo experimental) y la serie control.control.

1. Variaciones en el muestreo o probabilidad.

2. Diferencias inherentes entre los grupos sometidos al tratamiento y al grupo control.

3. Diferencias en la manipulación y evaluación de los grupos bajo tratamiento y control durante el curso de la investigación.

4. Los verdaderos efectos del mero procedimiento.

Culton

Factores que modifican la Factores que modifican la interpretación de resultadosinterpretación de resultados

1. Diferencias debidas a cambios en la población de pacientes o en el manejo de los mismos.

2. Cambios en las tendencias de la enfermedad (CHD).

3. Cambios en los criterios de entrada al estudio (CDP) severidad de la enfermedad.

4. Mejoría en el registro de la enfermedad y en el pronóstico.

Tipos de controlesTipos de controles1. Pacientes que no reciben tratamiento.

2. Pacientes que reciben un tratamiento diferente.

3. Pacientes que reciben el mismo tratamiento pero a diferentes dosis o esquemas de aplicación.Ventajas de la aleatorizaciónVentajas de la aleatorización

1. Eliminación del sesgo de selección.

2. Provee grupos de estudio con propiedades estadísticas conocidas en su inicio.

3. Aporta la base estadística para el uso de ciertas pruebas de significancia.

Tipos de sesgos en ensayos clínicosTipos de sesgos en ensayos clínicos1. Esquema abierto de asignación de

pacientes (criterio subjetivo).

2. Salida del paciente por proceso inadecuado de consentimiento informado.

3. Administración inapropiada del esquema de asignación del paciente.

4. Procedimientos terapéuticos individualizados con variación según el tipo de medico tratante.

5. Uso de distintos programas de examen control para los diferentes grupos de estudio

6. Determinación incorrecta de un efecto o resultado a observar por parte del encargado.

Requisitos para eliminación de Requisitos para eliminación de sesgossesgos

1. Grupos de estudio y control comparables

2. Procedimientos de tratamiento estandarizados y reproducibles.

3. Programa o calendario para recoger información con igual probabilidad de observar cualquier evento.

FUENTE: C. Castillo S.

A B

Comparación histórica

ENSAYO40 A

40 B

2 1

Comparación simultánea

ENSAYO20 A B

20 B A

1 1 1

Comparación por secuencia cruzada de tratamiento

Estudio analítico por ensayo. Presupuestos básicos (11, modificado)

Principales características diferenciales entre un estudio en paralelo y un cruzado

Estudio en paralelo Estudio cruzado

Cada participante recibe solo una intervención.

Cada participante actúa como su propio control.

Cada participante se asigna a un grupo.

A cada participante se le asigna una secuencia de tratamiento.

El período de blanqueo no es necesario

El período de blanqueo es imprescindible.

Fuente: J. M. Argimon P. –J. Jimenez Villa

Ventajas y limitaciones de un estudio Ventajas y limitaciones de un estudio cruzadocruzadoVentajas:

1. Es mas eficiente que un estudio en paralelo (menor no)

2. Cada participante es su propio control, por lo que pueden utilizar técnicas estadísticas para datos apareados que son mas potentes.

Desventajas:1. Mayor duración que los estudios en paralelo.2. No pueden utilizarse en enfermedades

agudas o cuya evolución cause brotes.3. No se puede aplicar cuando no es posible

asegurar la desaparición de la primera intervención.

ELEMENTOS DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO

1- Descripción . Propósito

a) El ensayo es de carácter experimental.

b) Explicación del propósito del ensayo.

c) Duración de la participación.

d) Descripción del procedimiento.

2- Riesgos.

a) Descripción de riesgo o molestias previsibles.

b) Posibles reacciones adversas en lenguaje común.

c) Importancias de las reacciones adversas.

3. Beneficios.

a) Descripción de beneficios para el paciente.

b) Descripción de beneficios para otros.

4. Tratamiento alternativo.

5. Confidencialidad

a) Explicación del grado de C. que es posible mantener.

b) Explicación de que las autoridades y el promotor pueden

inspeccionar la documentación clínica.

CONTINUACIÓN

6. Compensación (médica/económica)

a) En caso de daño derivado del ensayo.

b) Por participación en el ensayo (desplazamiento).

7. Consultas/abandono.

a) Personas a quienes consultar.

b) Declaración de poder abandonar el ensayo sin efectos

negativos sobre la atención médica.

c) Consecuencias del abandono y procedimiento de

´ terminación correcta del ensayo.

d) Circunstancias en que la participación en el ensayo

puede terminar sin consentimiento del sujeto.

8. Participación voluntaria.

a) Declaración de que la participación es voluntaria.

b) Negativa a participar.

c) Copia del formulario entregado al sujeto.Fuente: A. Idoate. A. Idoipe.

Ventajas y desventajas de los estudios experimentales

Ventajas:1. Proporcionan un mayor control del factor de

estudio2. El azar tiende a controlar los factores

pronósticos que pueden influir en el resultado (incluso los que no se miden).

3. Son los que proporcionan la mejor evidencia de una relación causa-efecto.

Desventajas:1. Restricciones éticas.2. Intervenciones a veces muy rígidas y

demasiada estandarización, lo que dificulta la generalización.

3. A menudo se hace difícil la evaluación de varios factores de riesgo ( lo que si es posible con los estudios de cohortes.

4. Por lo general son muy costosos.5. Cuando no se utiliza el azar, las muestras

pueden ser muy seleccionadas, lo que dificulta la generalización.FUENTE: J. M. Argimon Pallas – J. Jimenez Villa Tomado con

modificaciones.

Características del diseño de un ensayo clínico

1. Especificación del propósito y objetivo (s) del estudio.

2. Descripción precisa y clara del tratamiento (s) bajo estudio y del tratamiento control.

3. Existencia de un plan organizado de tratamiento.

4. Procedimiento válido para creación de grupos de la investigación (tamaño de la muestra).

5. Plan para recolección de datos e información del estudio, así como del seguimiento.

6. Resultado o efecto medible (muerte, curación, etc.)

7. Control de sesgos: a) Aleatorización, b) Estudios ciegos o de enmascaramiento.

Protocolo de la investigación

Guía para el protocolo:1. Antecedentes y generalidades sobre el

estudio.2. Objetivos específicos del estudio.3. Descripción concisa del diseño de estudio

(es quema de enmascaramiento, aleatorización, tipo y duración del tratamiento, No. de pacientes.

4. Criterios para inclusión y exclusión de los sujetos del estudio.

El protocolo incluye los objetivos y procedimientos específicos que normarán la conducción del ensayo.

Guía para el protocolo (continuación):5. Especificación de los tratamientos.6. Definición de métodos y técnicas clínicas o

de laboratorio y gabinete utilizados.7. Métodos utilizados para asegurar integridad

de la información8. Resultados de afectos (muerte,

enfermedad).9. Observación y registro de los efectos

secundarios.10. Procedimientos para manejo de casos

problema.11. Procedimiento para obtención del

consentimiento expreso de los pacientes.12. Procedimientos para análisis de resultados.13. Apéndices: formas, figuras.

Guía para selección de los tratamientos:1. Evidencia sobre eficacia y seguridad del

tratamiento.2. Factibilidad y disponibilidad del tratamiento.3. Tiempo entre administración del tratamiento

y monitorización.4. Nivel de interés en el tratamiento.5. Método de administración.6. Nivel de enmascaramiento deseado.7. Medidas de adherencia al tratamiento que

pueden ser empleados.

EXIGENCIAS BÁSICAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA

1.- Información básica.

2.- Protocolo y formulario de registro de casos.

3.- Investigador y monitor adecuados.

4.- Aprobación por Comité Ético y consentimiento informado.

5.- Instalaciones clínicas adecuadas.

6.- Monitorización correcta.

7.- Registro de muestras.

8.- Documentación del curso del ensayo.

9.- Comprobación de los datos clínicos.

10.-Procedimientos normalizados de trabajo.Fuente: A. Idoate.- A.Idoipe.

Fases en el desarrollo de un nuevo medicamento

FASE ICorresponde fundamentalmente a estudios de farmacocinética y farmacodinamia.

Primeros tests en humanos voluntarios sanos, para evaluar tolerancia, acciones

farmacológicas,, dosificación, absorción, metabolismo y excreción.

FASE IIInvestigación clínica inicial del medicamento. Número limitado de pacientes. La fase II temprana es un estudio piloto para recabar primera evidencia de eficacia. La fase II tardía se diseña para dar respuesta a la seguridad del fármaco y su utilidad terapéutica. La fase II puede servir como un proceso de selección de aquellos fármacos con potencial para ser desarrollados en la fase III.

ESTUDIOS FASE IIIDiferentes ensayos con participación de numerosos investigadores y mayor número de pacientes. En esta fase debe establecerse la incidencia de los efectos secundarios comunes e indicar qué tipos de pacientes tienen mayor riesgo. Se debd confirmar evidencia de eficacia relativa. Constituyen el soporte para la autorización del registro.

ESTUDIOS FASE IV.Corresponde a los estudios postmarketing. Se efectúa la farmacovigilancia del producto.

DESARROLLO DE UN MEDICAMENTODESARROLLO DE UN MEDICAMENTOToxicidad preclínica y desarrollo farmacológico

Fase IFarmacología en

humanos

Dosis únicaDosis múltiple (tolerancia)

Fase IIEstudio piloto. Nivel de

dosis, frecuencia, efectos indeseados, duración del

tratamientoFase IIEstudios

abiertos no controlados (eficacia y

efectos deseados

Fase IIEstudios

controlados (doble ciego v/s

placebo)

Efectos beneficiosos y acción identificable

Fase IIIEstudios

abiertos no controlados. Interacción

entre medicamentos

Fase IIIEstudios

controlados (doble ciego v/s medicamentos)

Fase II (piloto) para meras indicaciones

Fase III Fase IVEstudios

abiertos no controlados.

Fase IVEstudios

controlados v/s medicamentos

activosMonitores reacciones adversas

Aplicación en el

mercado

Fases del trabajo experimental con un Fases del trabajo experimental con un nuevo medicamentonuevo medicamento

Los ensayos sobre humanos se dividen en cuatro fases (11):

FASE I.FASE I. Estudio de la farmacología clínica. Determinación de las propiedades farmacológicas y maximización del impacto terapéutico. Sujetos sanos.Nota: Ensayos de 1-4 semanas de duración sobre animales preceden a esta fase. Se comienza con el 2% de las dosis efectiva en animales y luego se va doblando hasta alcanzar una dosis eficaz en el hombre. Los efectos tóxicos exigen un estudio de 3 a 12 meses en los animales; la tercera parte de los productos tóxicos para el animal lo son también para el hombre.

FASE II.FASE II. Encuesta clínica.Eficacia en una o varias indicaciones clínicas. Ensayos no controlados. Estimación de la relación riesgo/beneficio. Sujetos enfermos.

FASE III.FASE III. Ensayo terapéutico propiamente dicho.Esta fase corresponde al organigrama 9.1.Ensayos comparativos (dos grupos, crossovers, comparación de grupos apareados, análisis secuencial).FASE IV.FASE IV. Ensayo clínico tras comercialización.Vigilancia del medicamento después del la autorización de venta y de utilización a gran escala (efectos a largo plazo, efectos secundarios, interacciones entre los diferentes medicamentos).

Reacciones adversas

Definición:

“Aquella que es nociva, no intencional y que ocurre a dosis administradas en humanos con fines de profilaxia, diagnóstico o terapia.” OMS

Clasificación

Intensidad Severidad

Leve 1No interfiere con el desarrollo de las actividades del paciente.

Moderada 2Interfiere periódicamente con las actividades normales del paciente pero puede continuar el tratamiento

Grave 3El Paciente no puede realizar sus actividades normales.