Actualización psicofarmacología2012

8/21/2019 Actualizacin psicofarmacologa2012

1/193

Actualizacin en

Psicofarmacologa 2012Compilacin del XX Curso intensivo-interactivode actualizacin en Psicofarmacologa Clnica

Fundacin de Docenciae Investigacin Psicofarmacolgica

FundoPsi

Patricia Frieder (comp.)

Roberto Bronstein

Guillermo Dorado

Fernando GonzlezGabriel Handlarz

Marcelo Marmer

Myriam Monczor

Graciela Roman

Emilia Surez


2/193

Actualizacin en

Psicofarmacologa 2012


3/193

DERECHOS RESERVADOS FUNDOPSI, 2012

Queda prohibida cualquier forma de reproduccin, transmisin o archivos en sistemas recupe-

rables del presente ejemplar, ya sea para uso privado o pblico, por medios mecnicos, elec-

trnicos, electrostticos, magnticos o cualquier otro, de manera total o parcial, con finalidad

de lucro o sin ella.

Annimo

Actualizacin en psicofarmacologa 2012 / Annimo; compilado por

Patricia Frieder. - 1a ed. - Buenos Aires : Fundopsi, 2012.

192 p. ; 22x16 cm.

ISBN 978-987-25235-2-7

1. Farmacologa. I. Frieder, Patricia, comp.

Fecha de catalogacin: 03/08/2012

Compiladora:Dra. Patricia FriederDiseo y diagramacin: DG. Elena Abugauch, [email protected]:Rodolfo Loiacono, [email protected]

IMPRESO EN LA ARGENTINA

Se imprimieron 5.000 ejemplares en el mes de agosto de 2012

en Alfa Beta S.A., Rivera 5164, Buenos Aires, Argentina.

Advertencia: la medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevosconocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han

esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con

lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos, y

cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la

preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o com-

pleta, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha

informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de ma-

nera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamen-

to, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido

cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto esde particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso frecuente. Tambin deber

consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.


4/193

COMPILACIN DEL XX CURSO INTENSIVO-INTERACTIVO

DE ACTUALIZACIN EN PSICOFARMACOLOGA CLNICA

PASEO LA PLAZA, BUENOS AIRES, 2011


5/193


6/193

NDICE

1. Nuevos antidepresivos: desvenlafaxina, agomelatina y vilazodone 13

Dr. Fernando Gonzlez

2. Ansiedad y estrs: comorbilidades y sus des-encuentros con el cuerpo 31

Dr. Roberto Bronstein

3. Litio: optimizando su uso en la prctica actual 47

Dr. Marcelo Marmer4. Vieta clnica interactiva: intercurrencias en el tratamiento de

una paciente bipolar 65

Dra. Patricia Frieder y Dra. Myriam Monczor

5. Fibromialgia: entidad en s misma o forma oculta de la depresin? 93

Dra. Emilia Surez

6. Posibles targets farmacoteraputicos del sistema cannabinoide 127

Dr. Gabriel Handlarz

7. Lbulo Frontal: desafos clnicos en Psiquiatra 149

Dr. Guillermo Dorado8. Fenmenos paroxsticos no epilpticos en nios y adolescentes 169

Dra. Graciela Roman


7/193


8/193

CUERPO DOCENTE

Mdico psiquiatra graduado en la UBA (1983). Fue docente de Salud Mental

(UBA) y coordinador del equipo de urgencias del Servicio de Psicopatologa delHospital Israelita. Es miembro del Captulo de Psiquiatra Biolgica (APSA), delAmerican Psychiatric Association (APA) y del Proyecto SUMA. Es docente deFundoPsi.

Mdico psiquiatra graduado en la UBA (1985). Es director mdico del CentroTeraputico Gens. Fue docente de Salud Mental en la Facultad de Medicina de

la UBA y coordinador del equipo de Psicofarmacologa del servicio dePsicopatologa del Hospital Israelita de Buenos Aires. Es miembro de laInternational Society for Adolescent Psychiatry y de APSA. Es docente deFundoPsi.

Mdica psiquiatra graduada en la Universidad de Buenos Aires con Diploma deHonor en 1977. Fue docente adscripta de Salud Mental en la UBA y mdica en

los Servicios de Psicopatologa de los hospitales Italiano, Israelita y Clnicas.Es miembro del Captulo de Gerontopsiquiatra de APSA y del Captulo dePsiquiatra Biolgica de APSA. Es presidente y docente de FundoPsi.


9/193

Mdico especialista en psiquiatra y psicologa mdica graduado en la UBA(1983). Fue residente en el Servicio de Psicopatologa del Hospital Italiano deBuenos Aires. Es Director Mdico del Equipo de Psiconeurobiologa; docenteinvitado a cargo del Mdulo de Psiquiatra del Curso Superior de MedicinaInterna de la Universidad Catlica Argentina (UCA). Es miembro fundador dela Asociacin Argentina de Trastornos de Ansiedad, de la AsociacinLatinoamericana de Estrs Traumtico Internacional, de la AmericanPsychiatric Association (APA) y de la World Federation of Biological Psychiatry.

Es docente de FundoPsi.

Mdico psiquiatra graduado en la UBA (1983). Es miembro Internacional de la

American Psychiatric Association y de laAmerican Academy of AddictionPsychiatry y del Proyecto Suma. Fue Coordinador de las reas de Internacin,Emergencias e Interconsultas Psiquitricas de Salud Mental de OSDE yCoordinador de Internacin y Emergencias de Psiquiatra de la Obra Social Luis

Pasteur. Fue docente de Salud Mental en la Facultad de Medicina, UBA. Es docentede FundoPsi.

Mdico psiquiatra graduado en la Universidad de Buenos Aires (1981). Fuedocente de salud mental en la UBA y coordinador del Equipo de Psicofarmacologaen el Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es docente en la Escuelade Psicoterapia para Graduados y miembro del Captulo de Psiquiatra Biolgica

de APSA. Mdico de planta del Poder Judicial de la Nacin y docente en laEscuela Judicial de la Asociacin de Magistrados. Es docente de FundoPsi.

Mdica psiquiatra. Es docente en la Carrera de Gerontologa y Geriatra de laSociedad Argentina de Gerontologa y Geriatra; docente de la carrera dePsicogerontologa de la Universidad Maimnides; coordinadora del Area deAdultos Mayores del Proyecto Suma; miembro del Captulo de Gerontopsiquiatra

de APSA y vicepresidente del Captulo de Psiquiatra Biolgica de APSA. EsCoautora del libro Psicofrmacos en Geriatra. Es vicepresidente y docente deFundoPsi.


10/193

Mdica neurloga. Fue jefa de la Seccin de Neuropediatra del HospitalFrancs 1990- hasta 2005. Es consultora de Neuropediatra de los sanatorios Delos Arcos, De la Trinidad y de la Clnica y Maternidad Suizo Argentina. Esdocente libre en la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Esmiembro titular de la Liga Argentina contra la Epilepsia y miembro adherentede la Sociedad de Neurologa Infantil

Mdicapsiquiatra graduada en la UBA (1970), docente de Salud Mental (UBA)y coordinadora del Equipo de Psicofarmacologa del Servicio de Psicopatologadel Hospital Israelita. Miembro adherente de APdeBA (1998) con funcionesdocentes (psicofarmacologa y psicosis). Miembro de APSA (2000) y de IPA(International Psychoanalytical Association) desde 2002. Egresada del Masteren Neuropsicofarmacologa (2006), Universidad Favaloro. Es tesorera y docen-te de Fundopsi.


11/193


12/193

INTRODUCCIN

Esta Actualizacin en Psicofarmacologa, se basa en el XX Curso Intensivo-Interactivo de Actualizacin en Psicofarmacologa Clnica, que se llev acabo en el Paseo La Plaza, ciudad de Buenos Aires, en el ao 2011.

Es una resea escrita y grfica de las exposiciones cientficas que enforma de presentaciones interactivas realizan desde hace 20 aos, los

docentes de la Fundacin de Docencia e Investigacin Psicofarmacolgica(www.fundopsi.com.ar), junto con otros destacados profesionales invitados.En el primer mdulo del programa, que denominamos Psiquiatra-

Medicina: encuentros y desencuentros, Fernando Gonzlez actualiz lasevidencias de dos nuevos antidepresivos, agomelatina y desvenlafaxina,describiendo sus caractersticas, indicaciones y efectos adversos; RobertoBronstein se refiri a la compleja relacin entre la ansiedad y las enferme-dades somticas; y Marcelo Marmer actualiz los usos del litio en la prcti-ca clnica. Myriam Monczor y Patricia Frieder discutieron un caso clnico

interactivo, de una paciente con trastorno bipolar con numerosas intercu-rrencias a lo largo de su tratamiento.

En el siguiente mdulo Emilia Surez actualiz el tratamiento de la fibro-mialgia, y Gabriel Handlarz expuso los nuevos targets farmacoteraputi-cos del sistema cannabinoide.

En el mdulo final, Guillermo Dorado present las patologas asociadas adisfunciones del lbulo frontal y Graciela Roman plante las controver-sias y diagnsticos diferenciales entre epilepsia y fenmenos no epilpti-cos, pseudocrisis.


13/193


14/193

c1.

Nuevos antidepresivos:

desvenlafaxina, agomelatina y vilazodone

Dr. Fernando Gonzlez

El desarrollo de nuevas molculas antidepresivas se encuentra ligado a labsqueda de la remisin de la depresin, tratando de lograr mayor eficaciay mejor tolerancia, aumentando de esta manera la compliance, es decir laadherencia al tratamiento.

El STAR-D (alternativas secuenciales en el tratamiento de la depresin)

es el estudio que refleja con ms similitud lo que sucede en el mundo real.Entre otras variables se tomaron en cuenta la eleccin del paciente, la

terapia cognitiva y se realizaron los pasos adecuados ante la falta de res-puesta: cambio de molcula, potenciacin y combinacin.

Se pudo determinar que la respuesta de los participantes que lograronmantenerse durante todo el estudio no excedi al 70 %. (Cuadro 1)

Demyttenare, en el ao 1998, en un estudio muy interesante de 30 das deduracin, cuyo objetivo era evaluar la adherencia al tratamiento, comparfluoxetina y amitriptilina determinando que el porcentaje de abandono

fue del 5,7 % en los participantes medicados con fluoxetina y de 35,5% enlos que recibieron amitriptilina.

El mismo autor, en el trabajo publicado en 2008 Six month compliance


15/193

| Captulo 114

with antidepressant medication in the treatment of mayor depressive

disorder, concluye que la adherencia es mayor en los pacientes que cursanun primer episodio que en aquellos que tienen episodios recurrentes.

CUADRO 1.STAR D

La menor adherencia es ms frecuente:A - Cuando los efectos secundarios son severos.B - En la depresin leve o moderada.C - En los pacientes que tienen ms de un episodio.D - En hombres jvenes.E - En pacientes con bajo nivel de educacin.

-21% abandonos

1 opcinn: 2.876

CITALOPRAM

(N: 4.041)

-30% abandonos

7 opcionesn: 1.439

Cambio a:

VENLAFAXINA

BUPROPION

SERTRALINA

T. COGNITIVA

Potenciacin

CITALOPRAM +BUPROPIN

CITALOPRAM +BUSPIRONA

CITALOPRAM +

T. COGNITIVA

-21% abandonos

4 opciones n:377

Cambio a:

NORTRIPILINA

MIRTAZAPINA

Potenciacin

AD EN USO +LITIO

AD EN USO +T3

4 opciones n:109

Cambio a

TRANILCIPROMINA

Combinacin

VENLAFAXINA +MIRTAZAPINA


16/193

15Captulo 1 |

DESVENLAFAXINA

La desvenlafaxina se desarrolla a partir del agregado de un grupo de sal ala ODV (o-desmetilvenlafaxina) formando desvenlafaxina monohidrato.

Su mecanismo de accin es el de un Dual, que inhibe la recaptacin dela serotonina (5HT) y la noradrenalina (NORA).

A partir de los receptores de membrana y citoplasmticos se produce lamodificacin de la seal en el conocido mecanismo de cascada, actuando atravs de la modificacin de genes de activacin inmediata (C. Fos, C. Jung)y genes de activacin tarda. Potencia la accin del AMPc a travs de su

modulador genmico, el CRE, y estimula el aumento de factores de creci-miento cerebral BDNF.

Dentro de las caractersticas que la convierten en una molcula amiga-ble se encuentra el tipo de metabolizacin ya que es mnima en el CYP3A4y CYP2D6 no siendo sustrato de la glicoprotena P.

Los metabolizadores lentos o los metabolizadores rpidos no afectan sumetabolismo como lo demuestra el Cuadro 2.

CUADRO 2.MNIMO METABOLISMO CYP3A4 Y CYP 2D6. NO ES SUSTRATO

DE GLICOPROTEINA P

Efectos del incremento del nmero de genes CYP2D6 en la concentracin de plasma

60

30

0

0 24 48 72

Horas

# de genesCYP2D6

01

2313

PlasmaNortr

iptilina

(nmol/liter)


17/193

| Captulo 116

Tipo de metabolizador y efecto en los niveles de desvenlafaxina

Datos de estudio abierto, de 2 perodos, de grupo paralelo, cruzado, dosis nicas de

Pristiq 100 mg y Efexor XR 75 mg en voluntrios sanos que eran

metabolizadores rpidos o metabolizadores lentos a travs de la isoenzima CYP2D6

(N=14). Metabolizadores rpidos = poblacin normal; Metabolizadores ultrarpidosno se evaluaron. 10% metabolizadores lentos.

Uno de los aspectos destacables es la pequea pero sostenida disminu-cin de peso que se observa en el largo plazo.

Tourin et al. publicaron en el J. Clin. Psychiatry 2010 un metaanlisisque evalu a 1.834 pacientes que recibieron el frmaco y 1.116 pacientes aquienes se suministr placebo, comprobndose una reduccin de 0,8 kg vs

0,5 kg respectivamente.La desvenlafaxina tiene otras indicaciones no relacionadas con el efecto

antidepresivo: la fibromialgia (donde se encuentra desregulada la respues-ta central al dolor a travs de NORA y 5HT) y los hot flash (oleadas de calor,la 5HT controla la termorregulacin en el hipotlamo y los estrgenosmodulan la tasa de disparo neuronal de las neuronas serotoninrgicas).

Por la importante accin en la disminucin de sofocones se ha convertidoen el primer frmaco no hormonal aprobado por FDA para su tratamiento.Esta caracterstica la convierte en una excelente opcin en las pacientes

perimenopusicas o menopusicas. Las dosis utilizadas en los estudios cl-nicos fueron de 100 y 150 mg. No produce modificaciones electrocardiogr-ficas en el Q-T y en la insuficiencia heptica no requiere ajuste de dosis.

250

200

150

100

0

0 20 40 60 80 100

Horas

Con

centracinplasmtica

mdiadeDesvenlafaxina(ng/mL)

Metabolizadorrpido (n=7)

Metabolizador

lento (n=7)


18/193

17Captulo 1 |

Las dosis habituales oscilan entre 50 y 200 mg. (Cuadro 3)

CUADRO 3.PRIMER TRATAMIENTO NO HORMONAL DE SNTOMAS VASOMOTORES MODE-

RADOS SEVEROS ASOCIADOS A MENOPAUSIA. APROBADO POR LA FDA

DESVENLAFAXINA 100 MG - ESTUDIO 315 DESVENLAFAXINA 150 MG - ESTUDIO 319

CUADRO 4.DESVENLAFAXINA / VENLAFAXINA EFICACIA. POOLED POST HOC ANALISIS

HAM D17 MADRS

RESPUESTA 60 % 58 %

REMISIN 36 % 51 %

P < 0,05 vs placebo

Dvs 309 EU and 317 US pooled Analysis

12

10

5

0

2 4 6 8 10 12

Semanas

%h

otflash

es

Placebo

Desv

12

10

5

0

2 4 6 8 10 12

Semanas

%h

otflash

es

Placebo

Desv

1

0

-1

-2

-3-4

-5

-6

basal 2 4 5 6 7 8

Ham

d17

Placebo

Pristiq 200-400 mg

Efexor 75 - 150

Efexor 75 - 150% Respuesta


19/193

| Captulo 118

La eficacia en estudios de calidad doble ciego, controlados con placebo,

demostr en Hamilton D. una respuesta del 60% y una remisin del 36%, enla escala MADRS la respuesta fue del 58% y la remisin del 51%. El anlisisde los datos arroja una eficacia similar a la venlafaxina. (Cuadro 4)

En estudios de 8 semanas la escala de discapacidad de Sheehan (SDS)mostr una mejora del 44% con relacin al 32 % del placebo.

Tiene un buen perfil en la prevencin de recadas: el 21% a los 6 mesescomparado con un 46% en el grupo placebo.

Evaluando eficacia y seguridad en dos estudios controlados y randomi-zados, Leibowitz y Montgomery encuentran en Hamilton D. una magnitud

de efecto de 2,34 (p < a 0,001) y en la escala de Impresin Clnica Global (CGI)un tamao de efecto de 0,37 (p < a 0,001). (Cuadro 5)

En el CNS Spectrum de marzo de 2010 Tourin el al. publican unmetaanlisis de 9 estudios doble ciego controlados con placebo -calidad A1(recordemos que la calidad de los metaanlisis est relacionada con la cali-dad de los estudios originales). En 2.913 pacientes se evalu una reduccinen los sntomas somticos y psquicos del 3,42 vs 2,92 (HAM D) en COVIanxiety scale la reduccin fue de 1,35 vs. 1,04.

Michael Thase et al. publicaron un metaanlisis de eficacia comparadocon placebo, de calidad A1, en CNS Drugs en el ao 2009. Se demostr laeficacia en diferentes dosis en 2.963 pacientes con respecto a placebo.

Dentro de las consideraciones que debemos tomar en cuenta en los trata-mientos actuales est la evaluacin de la existencia del sndrome metablico yla modificacin que producen algunas molculas en el metabolismo lipdico.

La desvenlafaxina no produce cambios significativos en las dosis reco-mendadas ni en el colesterol total, en el LDL y en los triglicridos, siendo suefecto similar al placebo.

La aparicin de hipertensin arterial es un efecto no deseado bastantefrecuente, producto de la accin sobre NORA en las molculas duales.

Se realizaron estudios evaluando este efecto, midiendo lo que se ha dadoen definir como hipertensin arterial sostenida: tensin diastlica enposicin supina a 90 mm de hg o 10 encima de la tensin basal medidaen tres visitas consecutivas.

En los datos agrupados de 5 estudios con un total de 1.924 pacientes contrastorno depresivo mayor se pudo comprobar que indicada en dosis de 50mg la diastlica aument en un 0,7% y la sistlica en un 1,2% (posicin supi-

na); los datos son similares al placebo.Otro de los efectos secundarios esperables por su mecanismo de accin

es la aparicin de nusea.


20/193

19Captulo 1 |

CUADRO 5.EVALUACIN DE EFICACIA Y SEGURIDAD DESVENLAFAXINA EN 2 ESTUDIOS

CONTROLADOS RANDOMIZADOS

DISTRIBUCIN DE LAS PUNTUACIONES DEL CGI-I AL FINAL DE LA EVALUACIN TERAPUTICA(LOCF, ITT POBLACIN)

Mejora en HAM D 14,21 vs 11,87

Magnitud del efecto 2,34 P


21/193

| Captulo 120

En dos estudios aleatorios doble ciego, controlados con placebo, en 953pacientes se midi gravedad y tiempo de aparicin, el 78% de los pacientesno experimentaron nusea, el 15% en grado leve, el 6% en forma moderada,el 1% grave. Con respecto a la duracin del efecto indeseable, el 16 % lo pre-sent en la primera semana, alcanzndose luego de la segunda una propor-cin igual a la del placebo.

El efecto en la sexualidad arroj los siguientes resultados: 1,3% de eyacu-lacin anormal, 3 % de disfuncin erctil, anorgasmia 0,3 % y disminucin

de la libido en el 4% (desvenlafaxina 50 mg en 8 semanas doble ciego).De acuerdo a lo descrito la desvenlafaxina se convierte en una eleccin

de calidad en el tratamiento de nuestros pacientes.

AGOMELATINA

La vida se encuentra regulada por ciclos. De acuerdo a su duracin ellos se

dividen en circadianos, ultradianos, infradianos, etctera.El Reloj Maestro importante en la regulacin de los mismos se encuentraen un pequeo grupo de neuronas (no ms de 10.000) que forman el NcleoSupraquiasmtico. En estas neuronas se encuentran los genes relojque tie-nen una expresin rtmica y son la maquinaria molecular de este sistema.(Cuadro 6)

Entre estos genes encontramos el PER, CLOCK, BMAL, CRY, TRQ, TIM,etctera.

Su propiedad rtmica parece fundada en la existencia de bucles de retroa-

limentacin entre las protenas resultantes de la transcripcin del gen y unefecto represor activador de las mismas sobre estos genes reloj. Se generanritmos de expresin con un periodo similar a 24 horas (ambiente fluctuan-te) o prximo a 24 horas (ambiente constante). (Cuadro 7)

Los zeitgebers (dadores de tiempo) externos que regulan los ritmos sonla luz, la comida.

La 5HT, el neuropptido Y, y la melatonina son los neurotransmisoresinvolucrados en las seales reguladoras del mismo y provienen de losncleos del raphe intergeniculado y de la glndula pineal, regulando los

estados de alerta y el sueo.


22/193

21Captulo 1 |

CUADRO 6.RITMOS CIRCADIANOS: MASTER CLOCK

Wirz Justice, 1995

CUADRO 7.ESTRUCTURA MOLECULAR DEL RELOJ CARCADIANO

GENES RELOJ: SU EXPRESIN ES RTMICA Y CONDICIONA LA APARICIN DE RITMOS

FINALES EN EL INDIVIDUO. SON LA MAQUINARIA MOLECULAR DEL RELOJ.

ENTRE ESTOS GENES DESTACAN EL PER, FRQ, CLOCK, BMAL, CRY, TIM,...

SU RITMICIDAD PARECE FUNDADA EN LA EXISTENCIA DE BUCLES DE RETROALIMENTA-

CIN ENTRE LAS PROTENAS RESULTANTES DE L ATRANSCRIPCIN DEL GEN Y UN EFECTO

REPRESOR/ACTIVADOR DE LAS MISMAS SOBRE LA EXPRESIN DE LOS GENES RELOJ.

SE GENERAN RITMOS DE EXPRESIN CON UN PERODO SIMILAR AL DEL RITMO FINAL,

ES DECIR, 24 HORAS (AMBIENTE FLUCTUANTE, L:D) O PRXIMO A 24 HORAS

(AMBIENTE CONSTANTE, DD)

En los cuadros depresivos se encuentran alteraciones de los mismos, seevidencia una menor oscilacin diaria de la temperatura corporal, una dis-

RETINA

LUZ RHT

EAA

CORTISOL

TEMPERATURA

SUEO / ALERTA

PVN / SCG

OT GHTGABANPY

5HT

5HT

MELATONINA

SCN

GLNDULA PINEAL

RAPHE

IGL


23/193

| Captulo 122

minucin importante en la liberacin de melatonina en su pico nocturno y

el cortisol corrido a la derecha con una hipercortisolemia vespertina; elpico de ACTH y el cortisol se producen ms temprano.

En el polisomnograma de los pacientes deprimidos se encuentra elsiguiente patrn:

Avance de fase.Disminucin del sueo delta (3-4 NOREM).Disminucin de latencia REM.Aumento de densidad REM.

Prolongacin del primer periodo REM.Aumento del porcentaje de sueo REM.

La agomelatina se presenta como una nueva molcula con un novedosomecanismo de accin.

Agonista de los receptores melatoninrgicos MT1 y MT2.

Antagonista 5HT2c.

Este mecanismo produce liberacin de dopamina y noradrenalina en elcortex frontal de forma especfica, careciendo de accin en el ncleoaccumbens. No afecta los niveles extracelulares de 5HT y presenta activi-dad casi nula en otros receptores o transportadores. La disminucin delglutamato, el aumento del BDNF y el consiguiente incremento de la neuro-gnesis se encuentran asociados a la accin antidepresiva.

Resincroniza los ritmos circadianos. (Cuadro 8)Sabemos que en la depresin la neurognesis se encuentra disminuida,

como lo expresan los distintos trabajos que describieron disminucin delBDNF, disminucin tambin del volumen del hipocampo, presencia de dfi-cits cognitivos como correlato de la disfuncin hipocampal y la alteracinde la memoria, y disfuncin hipocampal del estrs crnico. (Cuadro 9)

La agomelatina ha demostrado estimular la neurognesis en el hipocam-po, el bulbo olfatorio y el girus dentato. En trabajos de Aimone J. B. et al.(2010) y Holmes M. et al. (2004) se ha comprobado mayor poblacin de neu-ronas Ca 3 y granulares a las 3 semanas de tratamiento.

Recordemos que la mayor tasa de crecimiento neuronal se realiza entre

las horas 18.00 y 6.00.El correlato funcional es la mejora en aspectos ligados al aprendizaje y

la memoria.


24/193

23Captulo 1 |

AGOMELATINA

AGONISTA MT1/ MT2

MT1 D2MT2 2

ANTAGONISTA 5-HT2C

DA NA

RESINCRONIZACIN INTRACELULARDE LOS RITMOS CICARDIANOS

ACCIN ANTIDEPRESIVA

LIBERACIN DE DA Y NAEN EL CRTEX FRONTALDE FORMA ESPECFICA. SINACCIN SOBRE EL NCLEOACCUMBENS

NO AFECTA A LOS NIVELES

EXTRACELULARES DE 5-HT.POCA ACTIVIDADEN OTROS RECEPTORES OTRANSPORTADORES

Adaptado de Racagni, G; Popoli, M; Int Clin Psychopharmacol. In press.

GLUTAMATOBDNFNEUROGNESIS

RESINCRONIZACIN

DE LOS RITMOS CICARDIANOS

CUADRO 8.AGOMELATINA


25/193

| Captulo 124

CUADRO 9.ACCIN EN CORTEZA PREFRONTAL

250

200

150

100

0 60 100 180NEChangeFrom

Basal(%)

Time (min.)

Valdoxan

Vehicle

OPTIMIZA RITMOSCICARDIANOS.OPTIMIZA DOPAMINA YNORADRENALINA

BRAINSTEM NEUROTRNSMITTER CENTERS

MT1/ MT2AGONISMO

CORTEZAFRONTAL

5-HT2C

AGOMELATINAAGOMELATINA

Stahl, S.M: Stahls Essential Psychopharmacology. Tercera edicin, 2008.Millan, M.J. et al.: J Pharmacol and Exp Ther, 2003.Stephen, M; Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

5-HT

GABAINTERNEURONAS

NORA DA

350

300

250

200

150

100

0 60 100 180DAChangeFrom

Basal(%)

Time (min.)

DAliberacin

Noraliberacin

El BDNF se encuentra asociado a la activacin de kinasas ERK, GSK3b y AKT,que fosforilan los genes relojeros Bmal, Clock, Per y Cry, con la consecuenteinfluencia en los ritmos circadianos (Soumier et al. Neuropsychofarmacology,2009).

Molteni R., Racagni G. y Riva (World J. Biol., 2010) demuestran el aumento deBDNF en la corteza prefrontal que produce la agomelatina, en comparacin convehculo, melatonina, antagonistas 5HT2c y antagonistas melatoninrgicos.

Tardito y Racagni (BMC Neuroscience, 2010) describen la disminucin de

la liberacin de glutamato como accin del frmaco en las situaciones deestrs crnico (donde se encuentra aumentado). Las dosis eficaces oscilanentre 25 y 50 mg/da.


26/193

25Captulo 1 |

CUADRO 10.RITMOS CICARDIANOS Y NEUROGNESIS

Mejora las somnolencias diurnas en comparacin con la venlafaxina y lasensacin de bienestar evaluadas con el cuestionario de evaluacin del

sueo de Leeds (lseq) y con la Escala Visual Anloga (EVA) respectivamen-te. (Lemoine et al. Journal Clinic Psychiatry, 2007)

En los estudios de eficacia versus placebo ha demostrado disminucin enel score del HAM D de 26,5 al inicio a 14,1 al final; 6 semanas de duracin.(Loos et al: Int. Clin. Psychopharmacology, 2006)

En el estudio de Kennedy et al. (European Journal Neuropsycho-pharmacology, 2006) la disminucin en HAM D de 27,9 inicial vs. 10,1 final, alas 8 semanas; Oli y Kasper (Int. Clin. Psychopharmacology, 2007) arribana un resultado similar.

En estos estudios tambin se midi la eficacia con relacin a la severidadde la depresin, mostrando mayor accin en los puntajes iniciales msaltos como se muestra en el Cuadro 11:

Aimone, J.B. et al.: Trends in cognitive Sci., 2010.Holmes, M.M. et al.: J. Neurosci. Res., 2004.

HIPOCAMPOCEL. PIRAMIDALES CA 3BULBO OLFATORIOGIRUS DENTADOCEL. GRANULARES

TRES SEMANASDE TRATAMIENTO

6 am Medioda 5 pm Medianoche 6 am Medioda

Neurognesis

Neurognesis

Vehicle

Neurognesishipocampo

APRENDIZAJE Y MEMORIABrdU

NeuN

GFAP


27/193

| Captulo 126

CUADRO 11.EFICACIA ANTIDEPRESIVA INDEPENDIENTE DE LA SEVERIDAD DE LA DEPRESIN

Evaluando la respuesta inicial versus sertralina (aleatorio, doble ciego,dosis flexible de 6 semanas de duracin) demostr disminuir un 20 % enrelacin al 10,9% del frmaco que se utiliz cabeza a cabeza (tamao delefecto de 1,68).

En la evaluacin vs. fluoxetina en depresin severa (504 pacientesmidiendo eficacia y tolerancia; 8 semanas de duracin) el tamao del efectofue de 1,49. (Hale et al. Int. Clin. Psychopharmacology, 2010)

Montgomery et al. en el estudio publicado en el Int. Jour. Clinic.

Psychiatry de 2004 evaluaron la aparicin de sndrome de discontinuacinen comparacin con la paroxetina. En el diseo del estudio, luego de 12semanas de remisin, los participantes se randomizaron y se constat a las2 semanas que los sntomas de discontinuacin (insomnio; vrtigo; pesadi-llas; dolores musculares; nauseas; diarrea; escalofros) aparecieron en el 4 %de agomelatina, cifra similar al placebo vs. 7,3 % de paroxetina.

Demostr mayor adherencia al tratamiento que la venlafaxina al eviden-ciar mayor porcentaje de pacientes que se mantienen en tratamiento des-pus de 6 meses. (metaanlisis de Kasper et al. Journal European

Neuropsychopharm., 2010; suplemento 3: S 348.) Tamao del efecto 2,39 vs.el comparador activo.

La posologa simple, la mejora en el patrn del sueo regularizando rit-

Stuart A. Montgomery and Siegfried Kasper: Int. Clin. Psychiatry, 2007.

Los study

Kennedys study

Olis study

Kasper study

MODERADA

SEV

ERA

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

A favor del placebo

FDA 1,7 significativo

2.06 (P=0.021)

3.31 (P=0.003)

3.46 (P 30 n=80

A favor de la agomelatina


28/193

27Captulo 1 |

mos circadianos. La ausencia de efectos secundarios en el rea del peso, de

la sexualidad, la ausencia de alteraciones en el ECG, el no necesitar ajustede dosis en insuficiencia heptica, la eficacia sostenida y la no aparicin delsndrome de discontinuacin en la retirada, lo ubican como una molculade eleccin en los tratamientos actuales.

VILAZODONE

El 21 de enero de 2011 la FDA aprueba para el tratamiento de la depresin

una nueva molcula: vilazodone (no se comercializa an en la Argentina).El mecanismo de accin es el siguiente: inhibe la recaptacin de 5HT y se

comporta como agonista parcial del receptor 5HT1A. Por lo tanto, clnica-mente es eficaz en los sntomas de ansiedad y no presenta disfuncin sexual.

Bloquea recaptacin de serotonina; agonista parcial 5HT1A. (TrovisPharmaceuticals LLC, 2011 January)

CUADRO 12.

AGONISTA PARCIAL5-HT1A

SEROTONINA

BLOQUEA RECAPTACINDE SEROTONINA

Trovis Pharmaceuticals LLC, 2011, January

5-HT1A

+ +

5-HT2A

2-ADR


29/193

| Captulo 128

Los estudios de eficacia demuestran una diferencia en la accin antide-

presiva con un tamao de efecto de 1,7 a 1,9 siendo el mismo significativo.En un estudio abierto de un ao de duracin de 599 pacientes utilizando

dosis de 40 mg. Se evalu su comportamiento como un frmaco eficaz ybien tolerado, logr disminuir el puntaje en la escala de MontgomeryAsberg de 29,9 inicial a 11,2 en la semana 8 y a 7,1 en la semana 52. La limita-cin del estudio est dada por su diseo -observacional-.

Los efectos secundarios reportados con ms frecuencia fueron: diarrea,nuseas y cefalea, la ausencia de disfuncin sexual lo convierte en unaopcin interesante.

CUADRO 13.EVIDENCIAS DE EFICACIA Y SEGURIDAD DEL VILAZODONE EN EL TRATAMIENTO

DEL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR

LNEA DE BASE CAMBIO PROMEDIO EN LA SEMANA 8

SCALE VILAZODONE PLACEBO VILAZODONE PLACEBO P VALUE N= 198 N= 199 N= 198 N= 199

MADRS 30.8 3.9 30.7 3.9 -12.9 0.8 -9.6 0.8 .001

HAM-D-17 24.8 2.4 10.4 0.6 -8.6 0.6 .022

FDA: 1.7-1.9 puntos de diferencia entre frmaco y placebo es clnicamente significativo

2

4

6

5

10

120 2 4 6 8

Semanas

Ham

d

Placebo (n= 199)Vilazodone (n= 198)

p< 0,01p= 0,13

p< 0,01


30/193

29Captulo 1 |

BIBLIOGRAFA

1. Moizeszowicz J.:Genricos, copias y originales, 2011.

2. Demyttenaere A. A. et al.:Six month compliance with antidepressant medication in the

treatment of major depressive disorder.

3. Kennedy N., Payne E. S.:Residual symptoms at remission from depression: impact on long-

term outcome. J. Affect. Dis., 2004; 80:135-44.

4. Alfinito P. D., Huselton C., Chen X., Deecher D. C.:Pharmacokinetic and pharmacodynamic

profiles of the novel serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor desvenlafaxine succinate

in ovariectomized Sprague-Dawley rats. Brain Res., 2006; 1098: 7178.

5. Apparsundaram S., Schroeter S., Giovanetti E., Blakely R. D.: Acute regulation of

norepinephrine transport: II. PKC-modulated surface expression of human norepinephrine

transporter proteins. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998; 287: 744751.

6. Stahl S. M., Grady M. M., Moret C., Briley M.:SNRIs - their pharmacology, clinical efficacy, and

tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectr. 2005; 10: 732747.

7. Deecher D. C., Beyer C. E., Johnston G., Bray J., Abou-Gharbia S. Sh. M., Andree T. H.:

Desvenlafaxine succinate: a new serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor. Womens

Health & Musculoskeletal Biology, Wyeth Research, Collegeville, Pennsylvania (D. C. D., G. J.,

J. B.); Chemical and Pharmaceutical Development, Wyeth Research, Pearl River, New York (S.S.); Chemical and Screening Sciences, Collegeville, Pennsylvania (M. A. G.); and Discovery

Neuroscience, Wyeth Research, Princeton, New Jersey (C. E. B., T. H. A.).

8. Lilue M., Palacios S.: Tratamiento no hormonal de los sntomas vasomotores durante la

menopausia: papel de la desvenlafaxina. Ginecol. Obstet. Mex., 2009; 77(10): 475-81.

9. Thase M. E., Kornstein S. G:An Integrated Analysis of the Efficacy of Desvenlafaxine Compared

with Placebo in Patients with Major Depressive Disorder. CNS Spectr., March 2009; 14:3.

10. Leibowitz M., Montgomery S., Gould D., Kelly D., Goldstone L., Gammon J.:

Evaluation of the Efficacy and Safety of Fixed Doses of Desvenlafaxine Succinate at 50 mg

and 100 mg in Outpatients with Major Depressive Disorder in 2 Placebo-Controlled TrialsExamining the validity of pressure ulcer risk assessment scales: developing and using

illustrated patient simulations to collect the data. J. Clin. Nurs., 2001; 10: 697-706.

11. Bech P., Olsen L. R., Kjoller M. et al.:Measuring well-being rather than the absence of

distress symptoms: a comparison of the SF-36 Mental Health subscale and the WHO-Five

Well-Being Scale. J. Clin. Methods Psychiatric Res. 2003; 12: 85-91.

12. Feiger A. D., Tourian K. A., Rosas G. R., Padmanabhan K.:A Placebo-Controlled Study

Evaluating the Efficacy and Safety of Flexible-Dose Desvenlafaxine Treatment in Outpatients

with Major Depressive Disorder. CNS Spectr., 2009; 14(1): 41-50.

13. Septien-Vlez L., Pitrosky B., Padmanabhan S. K., et al.: A randomized, double-blind

placebo-c succinate in the treatment of major depressive disorder. Int. Clin.

Psychopharmacology, 2007; 22(6): 338-47.


31/193

| Captulo 130

14. Karasek M.:Melatonin in humans. Where we are 40 years after its discovery. Neuroendocrinol.

Letters, 1999; 20: 179-88.15. Kennedy S. H.:Sexual function in remitted depressed patients following agomelatine and

venlafaxine XR treatment. Eur. Neuropsychopharmacology, 2005; 15 Suppl. 3: S 440.

16. Kennedy S. H.:Agomelatine: an antidepressant with a novel mechanism of action. Future

Neurol., 2007; 2: 145-51.

17. Kennedy S.H., Emsley R.:Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major

depressive disorder. Eur. Neuropsychopharmacology, 2006; 16: 93-100.

1. Kupfer D. J.:Depression and associated sleep disturbances: patient benefits with agomelatine.

Eur. Neuropsychopharmacology, 2006; 16: 639-43.

19. Kupfer D. J., Spiker D. G., Coble P. A. et al.:Sleep and treatment prediction in endogenous

depression. Am. J. Psychiatry, 1981; 138: 429-34.

20. Goodwin G. M., Rouillon F., Emsley R.:P.2.c.025 long-term treatment with agomelatine:

prevention of relapse in patients with major depressive disorder over 10 months. Eur.

Neuropsychopharmacolpgy, 2008; 18 Suppl. 4: S 338-9.

21. Kennedy S. H., Emsley R.:Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major

depressive disorder. Eur. Neuropsychopharmacology, 2006; 16: 93-100.

22. Montgomery S. A., Kasper S.:Severe depression and antidepressants: focus on a pooled

analysis of placebo-controlled studies on agomelatine. Int. Clin. Psychopharmacology, 2007;22: 283-91.

23. Quera Salva M. A., Vanier B., Laredo J., Hartley S., Chapotot F., Moulin C. et al.:Major

depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study. Int. J.

Neuropsychopharmacology, 2007; 10: 691-6.

24. Kennedy S. H.:Efficacy of agomelatine from treatment initiation to treatment completion.

Eur. Neuropsychopharmacology, 2008; 18 Suppl. 4: S.293.


32/193

31Captulo 2 |

c2.

Ansiedad y estrs: comorbilidades

y sus des-encuentros con el cuerpo

Dr. Roberto Bronstein

Desde tiempos muy remotos se ha considerado que las enfermedades men-tales, en particular la depresin y la ansiedad, guardan algn tipo de rela-cin con las mal llamadas enfermedades mdicas o somticas. Esta cues-tin nos remite a los conceptos que se manejan con relacin a la mente yel cuerpo, en particular desde los textos de Descartes. Los estudios de los

ltimos aos de psiconeuroinmunoendocrinologa, de epidemiologa y laclnica cotidiana tienden a dar por tierra con esa conceptualizacin quesepara lo mental de lo fsico.

No obstante, seguimos utilizando en la prctica trminos comocomorbilidad entendiendo como tal, en la clnica, a la coexistencia en unmomento dado de por lo menos dos diagnsticos en un mismo paciente.Si bien existe otro tipo de comorbilidades como la etiolgica, la patog-nica, la pronstica etc., esta diferenciacin excede el objetivo del presen-te trabajo.

Si bien en psiquiatra el trmino comorbilidad es de reciente utilizacin(sus primeras menciones corresponden a la dcada del 80) en las otrasreas de la medicina su utilizacin es ms antigua. En este captulo me


33/193

| Captulo 232

ocupar de la comorbilidad entre la ansiedad, el estrs y las enfermedades

mdicas, sus encuentros y desencuentros con el cuerpo.Segn diferentes estudios epidemiolgicos realizados en hospitales gene-

rales y centros de salud polivalentes existe una elevada comorbilidad en lospacientes que consultan por problemas fsicos a los mdicos, entre lasenfermedades crnicas y los trastornos mentales. Segn diferentes estu-dios esta comorbilidad oscila entre el 32 % en estudios europeos y el 56%para el caso del National Comorbidity Survey (1994) realizado en losEstados Unidos de Norteamrica.

En un estudio publicado por Gili y colaboradores en 2010, el 56,8% de los

pacientes que consultaron a mdicos generalistas por enfermedades crni-cas tenan adems un diagnstico psiquitrico. En cuadro 1 se destacan loselevados niveles de comorbilidad para el caso de los trastornos afectivos yde ansiedad.

CUADRO 1.DISTINTAS CATEGORAS DE DESORDEN MENTAL. PRIME-MD Y CORMOBILIDADES

MDICAS

TRASTORNO TRASTORNO DE TRASTORNO CONSUMO/ABUSO TRASTORNO DE LACUALQUIER AFECTIVO % ANSIEDAD % SOMATOMORFO % DE ALCOHOL % ALIMENTACIN %ENFERMEDAD: (N) (N) (N) (N) (N)

CARDIOVASCULAR 38 (668)* 21.7 (328)* 28.5 (501) 9.3 (163) 2.1 (37)

RESPIRATORIA 41.1 (328)** 29.4 (235)** 28.8 (230) 13 (104)** 2.6 (21)

GASTROINTESTINAL 47.7 (656)** 34.6 (475)** 38.9 (535)** 12.9 (177)** 3.2 (44)**

METABLICA 41.2 (439)** 28.1 (299)** 33.5 (357)** 8.4 (89) 2.8 (30)

MUSCULOESQUELTICA 41.8 (952)** 25.9 (590) 32.9 (748)** 6.4 (146)** 2 (45)

NEUROLGICA 60,4 (325)** 47 (253)** 43.1 (232) 7.2 (39) 2.6 (14)

HEPTICA 51.4 (94)** 36.5 (66)* 42 (76)** 42 (76)** 1.1 (2)

ONCOLGICA 56.6 (69)** 38.5 (47)* 6.6 (8) 6.6 (8) 0.8 (1)

Anlisis multivariado de regresin logstica ajustado por sexo, edad, educacin y situacin laboral. * P< 0.05 ** P < 0,001

M. Gili et al. General Hospital Psychiatry 32 (2010) 240-245

Estos resultados nos plantean una serie de preguntas:

Esta relacin entre trastornos mentales y fsicos: es absolutamente ines-pecfica?

Es azarosa?


34/193

33Captulo 2 |

Constituye una verdadera comorbilidad?

Son la ansiedad y la enfermedad crnica parte de un mismo sndromems complejo?

Estaremos viendo el mismo fenmeno pero, segn el especialista que

trate el paciente, es el diagnstico realizado? Los trastornos de ansiedad que suelen iniciarse a temprana edad o en la

juventud pueden ser predictores de algn tipo de enfermedad mdica? Por ejemplo, el trastorno de pnico suele hacerse manifiesto en la 2a o 3

dcada de la vida: puede ser considerado como un indicador de riesgo

para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares aos ms tarde? Para el caso de los trastornos de ansiedad, es indiferente de cul de ellos

se trate?

Como se observa en el estudio de Gili las enfermedades cardiovasculares,las metablicas, las gastrointestinales, las respiratorias y las neurolgicasson las ms frecuentes en presentar comorbilidad con ansiedad.

La comorbilidad entre trastornos de ansiedad y desrdenes mdicossuele coincidir con la presencia de mayor nmero de sntomas y de altera-

ciones en los marcadores clnicos de las enfermedades somticas. No esraro observar una mayor severidad de las patologas mdicas a largo plazoy peor evolucin de la psiquitrica. Se postula, entonces, un efecto bidirec-cional entre las enfermedades comrbidas con mayores alteraciones deltono muscular, del sistema nervioso autnomo (SNA) y del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HHA). Esto trae una serie de consecuencias en la prcticamdica habitual, como la mayor indicacin de estudios diagnsticos, dupli-cacin de costos mdicos directos e indirectos, y repetidos cambios demedicacin y estrategias teraputicas que suelen conducir a quemar eta-

pas sin producir mayores beneficios para la salud de los pacientes.Est ampliamente demostrado que si bien los tratamientos de los tras-

tornos de ansiedad en estos casos suelen ser ms dificultosos, puede habernotorias mejoras en la salud mental de las personas que adems sufrenenfermedades mdicas. Sin embargo, esta situacin nos plantea, como tera-peutas preguntas como:

La disminucin de los sntomas de ansiedad se acompaa de una reduc-cin de sntomas de la enfermedad somtica concomitante?

En esta situacin se reduce la indicacin de estudios invasivos y no inva-sivos? Disminuye la polifarmacia, los fracasos teraputicos y los costos

mdicos?


35/193

| Captulo 234

ANSIEDAD Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Como fuera mencionado anteriormente, uno de los aparatos ms afectadosen aquellos pacientes que sufren de trastornos de ansiedad es el aparatocardiovascular. El estudio de Culpepper (2009) demuestra que es mayor elriesgo de enfermedad coronaria en aquellos pacientes que sufren de tras-torno de ansiedad generalizada (TAG) comparndolo con quienes no tienenese padecimiento.

Se postula que la activacin crnica de estructuras como el hipotlamo,la corteza prefrontal, el locus coeruleus y el eje HHA conducen a una acti-

vacin crnica del SNA con liberacin de noradrenalina, adrenalina y cito-kinas, que resultan posibles responsables de la afeccin cardiovascular. Lahiptesis de que los ansiosos sufren ms enfermedades cardiovascularescobra cada vez ms fuerza.

Pero, esto es as por la depresin asociada a los trastornos de ansiedad?

Se debe a la vulnerabilidad compartida entre depresin y ansiedad? O

estos sujetos tienen elevado el riesgo cardiovascular por la ansiedad en smisma? Siendo esto as, cabe la posibilidad que deban disearse trata-

mientos farmacolgicos y no farmacolgicos diferentes para este grupo depacientes?Hacia 1970 fue desde la cardiologa que se aisl como factor de riesgo para

las enfermedades coronarias la personalidad tipo A, identificando a ungrupo de pacientes de mayor riesgo a partir de sus caractersticas. En ladcada del 80 se seal como rasgos ms importantes dentro de esa perso-nalidad la hostilidad y el cinismo. Una serie de estudios publicados despusde 1990 demostraron que la depresin en s misma implicaba un incremen-to del riesgo para esas enfermedades cardacas postulando varias hiptesis

como mecanismos mediadores: inflamacin, estados protrombticos, acti-vacin crnica del eje HHA, dficits parasimpticos y disminucin de lavariabilidad cardaca.

En aos recientes se publicaron diversos estudios que apuntaron a aislarel factor de la ansiedad para determinar su grado de influencia en la mor-bilidad y mortalidad cardaca. En el estudio de Shen (2008) se demuestraque cualquier tipo de ansiedad incrementa el riesgo de padecer un infartode miocardio. (Cuadro 2)

En un estudio longitudinal, Janszky (2010) y su equipo encontraron, luego

de seguir a jvenes suecos ansiosos por ms de 37 aos, que presentaron eldoble de riesgo de sufrir enfermedad coronaria e infarto de miocardio.


36/193

35Captulo 2 |

CUADRO 2.RIESGO RELATIVO DE IAM*

ANSIEDAD RIESGO RELATIVO 95% IC

PSICASTENIA 1.37 1.11 - 1.70

INTROVERSIN SOCIAL 1.33 1.06 - 1.67

FOBIA 1.33 1.06 - 1.67

ANSIEDAD MANIFIESTA 1.42 1.14 - 1.76

ANSIEDAD GENERAL 1.43 1.15 - 1.77

* Despus de ajuste sociodemogrfico, metablico y hbitos.

Shen B.J. et al. J Am coll Cardiol, 2008.

Pareciera evidente entonces que la ansiedad en s misma es un factor deriesgo para la enfermedad cardiovascular. Pero qu ocurre cuando se

desarrolla ansiedad a posteriori de la enfermedad coronaria? Es peor el

pronstico para la evolucin cardiolgica?E. Martens y su equipo hallaron un 62% de riesgo mayor de eventos car-

dacos en los pacientes con TAG con enfermedad coronaria estabilizada.G. Parker, en un estudio de seguimiento a 5 aos de pacientes con enfer-medad coronaria aguda, encontr que aquellos que haban desarrolladoansiedad generalizada tuvieron mejor evolucin que los que no la presen-taron. En la discusin postula que probablemente estos pacientes desarro-llaron una preocupacin constructiva con conductas que favorecieron sucuidado y prevencin, mejor adherencia a tratamientos mdicos con unmejor alerta ante sntomas leves.

L. Doering y colaboradores (2010) publicaron un estudio en el que realiza-

ron un seguimiento de 2.325 pacientes por dos aos con enfermedad corona-ria estabilizada, en el que encontraron mayor mortalidad entre los depresi-vos ansiosos que los que slo tenan depresin o ansiedad por separado.

Otros autores, como Kornerup, en un estudio dans con menor nmerode casos, no verificaron una mayor mortalidad entre los pacientes ansio-sos, pero s encontraron mayor frecuencia de accidentes cerebrovascularesen los depresivos.

En un interesante estudio publicado en 2011 en el American Journal ofMedicine, para evaluar la evolucin de los pacientes tratados con antide-

presivos, Scherrer y su equipo demostraron la seguridad del uso de losfrmacos y la posible reduccin del infarto de miocardio y la mortalidadcardaca en 0,48 para los inhibidores de la recaptacin selectivos de seroto-


37/193

| Captulo 236

nina (IRSS), 0,35 para los duales (IRSN) y 0,39 para los tricclicos en dosis

bajas.No pudiendo establecer un mecanismo directo en esta relacin postulan

que los pacientes con buena adherencia a los tratamientos antidepresivosen esta poblacin estudiada probablemente sean los que registren un buencumplimiento de todos los tratamientos para su condicin de salud. Cabeconsiderar que esta poblacin era de pacientes con depresin severa, por locual se les haba indicado los antidepresivos.

Cualquiera fuese el mecanismo corresponde el uso de antidepresivoscomo medicacin de primera lnea en los pacientes con trastornos de ansie-

dad y enfermedad cardiovascular. Siguiendo a Schapiro, se consideran deprimera lnea los IRSS, siendo los ms estudiados el citalopram, el escitalo-pram y la sertralina por lo cual son considerados de primera lnea. (Cuadro 3).Tambin se utilizan la mirtazapina como de segunda lnea y el bupropion,la venlafaxina y la duloxetina con ciertos recaudos ante la posibilidad deldesarrollo de hipertensin arterial.

CUADRO 3.ANSIEDAD Y APARATO CARDIOVASCULAR. TRATAMIENTO ATD

1ERA. LNEA CITALOPRAM, ESCITALOPRAM, SERTRALINA

(IRSS CON MENOS INTERACCIONES)

2DA. LNEA MIRTAZAPINA, BUPROPION, VENLAFAXINA, DULOXETINA (HTA)

3ERA. LNEA NORTRIPTILINA. DOSIS BAJAS, TOLERABILIDAD, EFECTOS ADVER-

SOS, MONITOREO E INTERACCIONES.

Shapiro, 2010

Las benzodiazepinas siguen siendo medicamentos de suma utilidad, con elmargen de seguridad que ofrecen y los riesgos ampliamente conocidos. Dehecho, siguen siendo las drogas ms prescriptas por los mdicos generalistaspara la ansiedad, mucho ms que los antidepresivos serotoninrgicos.

La utilidad de los antidepresivos IRSS en los pacientes con patologa car-diovascular tiene ventajas adicionales. En un metaestudio realizado por M.Mazza, publicado en el Journal of Psychopharmacology (2010) se demues-tra la disminucin en la reinternacin de los pacientes con eventos corona-

rios que utilizaban estos antidepresivos. Estos autores sugieren la posibili-dad de utilizarlos de rutina en pacientes con eventos coronarios agudos ysntomas claros de depresin.


38/193

37Captulo 2 |

Es interesante considerar que ese tipo de pacientes suelen ser dados de

alta de las unidades coronarias con una serie de medicamentos que suelenincluir antiagregantes plaquetarios como la aspirina, el clopidogrel y otros.Se han publicado recientemente estudios que advierten el mayor riesgo desntomas de sangrado en pacientes con esos regmenes medicamentososque a la vez toman antidepresivos de accin serotoninrgica. Esto se debea la accin sobre la funcin plaquetaria y no a interacciones farmacolgi-cas. Esta situacin no constituye una contraindicacin en un pacienteantiagregado, deprimido y que debe recibir un antidepresivo, sino que esuna alternativa clnica a la que hay que estar atento.

Otra consideracin que cabe tener en cuenta es que la FDA de los EstadosUnidos public una reciente comunicacin por el uso de dosis altas de cita-lopram como posible causa de prolongacin del QT.

CUADRO 4.TIPS FARMACOLGICOS COMPRIMIDOS

IRSS ALTAS DOSIS (CITALOPRAM 60 MG. O MS) POSIBLE PROLONGACIN QT SEGN FDA

IRSS Y ANTIPLAQUETARIOS POST IAMBZD: SE LES PRESCRIBE MS A PACIENTES CON ENF. CRNICAS CON ANSIEDAD QUE ATD

SEGN UN ESTUDIO EUROPEO (CLOOS J.M. CURR.OP.PSYCH. 22: 90-95, 2008)

BZD: MAL NECESARIO O CLSICOS NOBLES?

ANSIEDAD, ESTRS Y METABOLISMO

Como fuera mencionado en el primer apartado de este captulo los trastor-nos metablicos son frecuentes en los pacientes con trastornos de ansie-dad. En los pacientes diabticos es mucho ms frecuente el desarrollo detrastornos de ansiedad y afectivos.

A su vez, y sin necesidad de llegar al desarrollo de trastornos psiquitri-cos, el estrs cotidiano y las alteraciones del cortisol estn relacionados concambios en las conductas alimentarias.

De hecho, las personas definidas como altos reactores al cortisol sonaquellas a quienes les resulta ms difcil la continuidad de una dieta hipo-

calrica. Este tipo de respuesta determina muchas veces la necesidad deingerir alimentos ricos en grasas o hidratos de carbono.

Estos cambios no slo estn determinados por el cortisol. Estudios


39/193

| Captulo 238

recientes demuestran alteraciones en la grelina en los pacientes con alta

reactividad. Esto resulta muy difcil de evaluar, como lo demuestra el estu-dio de C. Evers en la Universidad de Utrecht, donde se evidencia la imposi-bilidad de autoevaluarse como comedor emocional. Este concepto seaplica a aquellos sujetos que ante emociones negativas se les despierta eldeseo de ingerir alimentos.

CUADRO 5.EMOTIONAL EATING, CORTISOL, GRELINA Y ESTRS

CORTISOL GRELINA

Raspopow, 2010

Mean (SEM) of womens cortisol levelsover a laboratory session as function ofstressor condition and emotional eatingstatus. Food was introduced immediatelyafter the 20 min blood sample wascollected.

Mean (SEM) of womens transformedghrelin levels over time as a function ofemotional eating status. Food wasintroduced immediately after the 20 minblood sample was collected.

LOW EMOTIONAL EATERS: CONTROL

LOW EMOTIONAL EATERS: STRESS

HIGH EMOTIONAL EATERS: STRESS

HIGH EMOTIONAL EATERS: CONTROL

HIGH EMOTIONAL EATERS

LOW EMOTIONAL EATERS

22

20

18

16

14

12

Baseline 10 20 30

Time (mins post)

Meancortisol(ug/dl)

Food

75

70

65

60

55

50

Baseline 10 20 30

Time (mins post)MeanGhrelin(Sq

uarecortisolug/dl)

Food


40/193

39Captulo 2 |

En un interesante estudio, luego de mostrarles pelculas que despertaban

ese tipo de emociones a los estudiantes, se les ofreca distintos tipos dealimentos: cereales, frutas, chocolate, galletitas, etc. Al aplicarles luego loscuestionarios y escalas quedaba verificada la imposibilidad de autoeva-luarse por no poder registrar adecuadamente los alimentos ingeridos. Deeste modo, quedaba demostrado para estos autores que los resultadosobtenidos mediante escalas autoadministradas no eran confiables.

Las alteraciones del peso en pacientes con ansiedad, depresin y estrscrnico pueden entonces ser explicadas, al menos parcialmente, por altera-ciones en el eje HHA. La modificacin en el estrs crnico hace que los

glucocorticoides ya no funcionen adecuadamente para el apagado del sis-tema. Esto favorece la bsqueda de alimentos (comfort food) en generalricos en grasas e hidratos de carbono, generando un circuito patolgico desobrepeso y estrs-ansiedad, lo cual participa en la generacin de hbitosde conducta y la ansiedad por hidratos de carbono y/o grasas como ocurrecon el chocolate.

CUADRO 6.EMOTIONAL EATING

Chocoholics: ms que verlos como abusadores de sustancias podra ser ms apropiado

considerarlos abusadores de mecanismos endgenos.

En respuesta a un estado disfrico, como estrategia emotional eating puede dar

confort transitorio pero tiende ms a prolongar que a abortar el humor disfrico. No

es un antidepresivo.

Parker, Gordon; Parker, Isabella, Brotchie, Heather: Mood state effects of Chocolate. Journal of

affective Disorders 92, 2006, 149-159

CHOCOLATE HIDRATOS DE CARBONO

PLACER

DOPAMINA RECOMPENSA

CONFORT

OPIOIDE (ENDORFINAS)


41/193

| Captulo 240

En un interesante trabajo sobre el estado de nimo y el chocolate, G.Parker desarrolla una serie de conceptos sobre las creencias y las realida-des de los efectos sobre el sistema nervioso de este alimento. Es frecuenteque se le adjudique al chocolate caractersticas afrodisacas, relajantes,estimulantes, euforizantes, tnicas, etc. Lo que s parece ser cierto es quetiene capacidad de activar mecanismos dopaminrgicos y opioides, por locual puede ensayarse alguna explicacin en una serie de sensaciones evo-cadas y disparadas por esta sustancia.

Para estos autores la activacin dopaminrgica provocara el encendido

del circuito de recompensa y los mecanismos opioides estaran ligados asensaciones emparentadas con la calma de sensaciones disfricas. Parkerpropone considerar a los chocoholics como abusadores de mecanismosendgenos ms que de sustancias y demuestra que no tienen verdaderaaccin antidepresiva.

No obstante, el cacao parece tener propiedades antioxidantes, antihiper-tensivas, antiinflamatorias, antiaterognicas, antitrombticas, mejorar lafuncin endotelial, la sensibilidad a la insulina y la activacin del xido

ntrico. Tendra entonces usos e indicaciones el chocolate?Estas propiedades lo convertiran en un excelente alimento y tratamien-to preventivo de las enfermedades metablicas y cardiovasculares. En untrabajo publicado en el British Medical Journal, Buitrago Lpez y su equipodemuestran que la ingesta de chocolate, especialmente amargo disminuyel riesgo de accidentes cerebrovasculares y enfermedades cardiovascula-res. No est claro el mecanismo y mucho menos la dosis. Por supuesto, questa debera ser lo suficientemente baja, ya que el alto contenido de grasasen el postre chocolate es mucho ms alto probablemente que los beneficios

de una pequea porcin de cacao amargo.

ANSIEDAD Y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

Mltiples estudios demuestran que la prevalencia de trastornos de ansie-dad entre grupos de pacientes asmticos, enfisematosos y con enfermedadpulmonar obstructiva crnica (EPOC) es mayor que en la poblacin gene-ral. Por ejemplo, la aparicin de pnico oscila entre el 9 y el 24% segn

diferentes trabajos y algo similar ocurre con la ansiedad fbica y la genera-lizada (10 16%). Para el caso de sta ltima, en pacientes con EPOC, lossntomas respiratorios en ansiosos suelen ser intensos y los signos objeti-


42/193

41Captulo 2 |

vos, como la espirometra, no estn alterados ni correlacionados. Se trata-

ra, entonces, de una posible sensibilizacin de receptores a nivel central?Es interesante que cuando se tratan la ansiedad y la depresin mejoran lossntomas respiratorios pero no los valores objetivos de los estudios de labo-ratorio de esos pacientes.

Segn Thompson, a los efectos del tratamiento psicofarmacolgicosigue vigente la consideracin de la contraindicacin de las benzodiaze-pinas cuando el compromiso respiratorio es importante, como en lasbronquitis severas, las enfermedades pulmonares restrictivas y lasapneas del sueo. No estn contraindicadas formalmente en el asma y

el EPOC. Cabe considerar que muchas veces la ansiedad puede reducirla eficiencia respiratoria por lo cual en esos casos suelen ser tiles dosisbajas de un ansioltico benzodiazepnico. Otra alternativa es la utiliza-cin de pregabalina. Entre los hipnticos selectivos el zolpidem y laeszopiclona son los ms evaluados y utilizados. Tambin existen estu-dios con ramelteon y buspirona.

En el caso de utilizar antipsicticos atpicos como ansiolticos cabe teneren cuenta la posibilidad del aumento de peso y la alteracin del QT.

Los antidepresivos pueden ser utilizados en estos pacientes. Existenestudios realizados con sertralina, con citalopram y con bupropion enpoblacin de pacientes con afecciones respiratorias. Cuando se utilicenantidepresivos con un perfil sedativo en combinacin con ansiolticos esconveniente monitorear el estado respiratorio y su evolucin.

En el ltimo Congreso Mundial de Psiquiatra Biolgica se presentaronuna serie de trabajos en los que se inclua como de elevada comorbilidadcon la ansiedad a la epilepsia (Hesdorffer D., 2011). Si bien parecen impor-tantes los datos epidemiolgicos, como ocurre con las otras comorbilida-

des, el mecanismo de asociacin permanece desconocido.Otra situacin que cabe incluir en este captulo es el trastorno por

estrs postraumtico, producido a partir de una enfermedad mdica. Esdecir, la enfermedad somtica se convierte en un evento traumtico. Estopuede ser por la propia situacin de la enfermedad, por los procedimien-tos mdicos (diagnsticos, quirrgicos, etc.) que deben ser enfrentados ymuchas veces por el modo en que es manejada la informacin por partede los profesionales a los pacientes. Los mdicos no suelen estar entrena-dos en lo que se denomina verdad tolerable ni en el manejo de malas

noticias. A su vez esta situacin est atravesada por diferentes variablescomo los entornos y orgenes culturales, y subjetividades, tanto del mdi-co cuanto del paciente.


43/193

| Captulo 242

CONCLUSIONES

La comorbilidad clnica (diagnstica) entre ansiedad y patologa mdica

es elevada, lo cual no aclara si la comorbilidad es etiolgica. Los trastornos cardiovasculares, metablicos, respiratorios y gastrointes-

tinales son los de ms alta prevalencia. El tratamiento de la comorbilidad psiquitrica obviamente no resuelve la

enfermedad mdica pero puede ser fundamental para su mejor evolucine incluso disminuir los costos mdicos.

Los IRSS siguen siendo de primera lnea en ansiedad, generalmente, en

combinacin con otros frmacos (ansiolticos BZD, pregabalina, hipnti-cos no BZD).

Con el creciente nmero de casos y trabajos de seguimiento clnico e inter-disciplinario se obtienen mejores datos para la polifarmacoterapia.

En el tratamiento y estudio de estas situaciones clnicas quedan algunaspreguntas pendientes de respuesta:

Al tratar a un paciente con trastorno de ansiedad disminuye el riesgo decomorbilidad mdica a futuro? Una vez establecida la comorbilidad, mejora el pronstico a futuro?

Esos tratamientos de la patologa ansiosa conducen a la modificacin del

tipo de tratamiento mdico a administrar?

BIBLIOGRAFA

1 Newman, E., O Connor D. B., Conner, M.:Daily hassles and eating behaviour the rol of

cortisol reactivity status. Psychoneuroendocrinology, (2007); 32: 125-132.

2 Gili M. Ph., Comas A., Garcia Garcia M.; Monzn S.; Serrano Blanco A., Roca M.:

Comorbidity between common mental disorders and chronic somatic diseases in primary care

patients. General Hospital Psychiatry, (2010); 32; 240-245.

3 Katon W.; Lin E.; Kroenke K.: The association of depression and anxiety with medical

symptom burden in patients with chronic medical illness. General Hospital Psychiatry, (2007);

29: 147-155.

4 Damen N., Pelle A. J., Szabo B. and Pedersen S. S.:Symptoms of anxiety and cardiac

hospitalizations at 12 months in patients with heart failure, Journal of General Internal

Medicine, (2011).


44/193

43Captulo 2 |

5 Reeves W. C., Strine T. W., Pratt L. A., Thompson W., Ahluwalia I., Dhingra S. S.,

Mckninght-Eily L. R., Harrison L., DAngelo D. V., Williams L., Morrow B., Gould D.,Safran M. A.:Mental Illness Surveillance Among Adults in the United States, Morbidity and

Morality Weekly Report, Supplements, (09/2011); 60 (03): 1-32.

6 De Groot V., Beckerman H., Lankhorst G. J. and Mouter L. M.: How to measure

comorbidity: a critical review of available methods. Journal of Clinical Epidemiology, Volume

56, Issue 3, (March 2003); 221-229.

7 Fonseca V.:Comment on Todays Focus On Diabetes, Use of antidepressant medication and

risk of type 2 diabetes: results from three cohorts of US adults. Clinical Impact from Mdlinx,

(27/08/2011).

8 Vallejo J.; Crespo J. M. C., Oliveira V., Mrquez V.: La comorbilidad en la psiquiatra

actual. Revista Latinoamericana de Psiquiatra, Volumen 10, N 1, (Junio 2009).

9 Pollard, M. H.: Refractory Generalized Anxiety Disorder. J. Clin. Psychiatry, (2009); 70

(suppl. 2), 32-38.

10 Simon N.:Generalized Anxiety Disorder and Psychiatric comorbidities such as depression,

bipolar disorder, and substance abuse, J. Clin. Psychiatry, (2009); 70 (suppl. 2): 10-14.

11 Sheerer J. F., Garfield L. D., Lustman P. J., Hauptman P. J., Crusciel T., Zeringue A.,

Carney R. M., Freedland K. E., Bucholz K. K., Owen R., Newcomer J. W., True W. R.:

Antidepressant Drug Compliance: Reduced Risk of MI and Mortality in depressed Patients.The American Journal of Medicine, Volumen 124, N 4, (April 2011).

12 Watkins L. L., Blumenthal J. A., Babyak M. A.; Davidson J. R. T., Cants Jr. C. B.,

OConnor Ch. and Sketch Jr. M. H.:Prospective association between phobic anxiety and

cardiac mortality in individuals coronary heart disease. Psychosomatic Med., (September

2010); 72 (7): 664-671.

13 Wood S.:Anxiety boots MI risk, independent of other psychosocial factors. Journal of the

American College of Cardiology, (January 2008).

14 Cassels C.: High Doses of SSRI Linked to Abnormal Heart Rhythm, Medscape Medical

News, (August 24, 2011).15 Poole L., Dickens Ch.; Steptoe A.:The puzzle of depression and acute coronary syndrome:

Reviewing the role of acute inflammation. Journal of Psychosomatic Research, Volume 71,

(August 2011); Issue 2: 61-68.

16 Smith P. J., Blumenthal J. A.: Aspectos psiquitricos y conductuales de la enfermedad

cardiovascular: epidemiologa, mecanismos y tratamiento. Revista Espaola de Cardiologa,

Volumen 64, N 10, (2011); 64: 924-33.

17 Brauser D.:Omega-3 Supplements May Lower Anxiety. Medscape Medical News, (July

22, 2011).

18 Cloods J. M. and Ferreira V.: Current use of benzodiazepines in anxiety disorders.

Current Opinion in Psychiatry, (2008); 22: 90-95.

19 Huang Ch. J., Chiu H. Ch.; Lee M. H., Wang Sh. Y.:Prevalence and incidence of anxiety


45/193

| Captulo 244

disorders in diabetic patients: a national population- based cohort study. General Hospital

Psychiatry, Volume 33, Issue 1, (January 2011); 8-15.20 ORiordan M.:Chocolate good for the heart and brain, according to new meta-analysis.

The Heart Org., (August 29, 2011).

21 Tedstone J. E., Tarrier N.: Posttraumatic stress disorder following medical illness and

treatment. Clinical Psychology Review 23, (2003); 409-448.

22 Parker G., Parker I., Brotchie H.:Moods state effects of chocolate. Journal of Affective

Disorders 92, (2006); 149-159.

23 Labos Ch., Dasgupta K., Nedjar H., Turecki G., Rahme E.:Risk of bleeding associated

with combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and antiplatelet therapy

following acute myocardial infarction, Canadian Medical Association, (September, 2011).

24 Watkins, L. L., Blumenthal, J. A., Babyak, M. A., McCants, J. B., OConnor, C., Sketch

M. H.: Phobic anxiety and increased risk of mortality in coronary heart disease.

Psychosomatic Med., (September 2010); 72 (7): 664-71.

25 Hugues, S.:Beware bleeding with SSRIs and antiplatelets. The Heart Org., (September 27, 2011).

26 Ginzburg K., Ein-Dor T.:Posttraumatic stress syndromes and health related quality of life

following myocardial infarction: 8-year follow-up. Gen. Hosp. Psych., (September, 2011).

27 Tyrer P., Cooper S., Crawford M., Dupont S., Green J., Murphy D.; Salkovskis P., Smith

G., Wang D., Bhogal Sh., Keeling M., Loebenberg G., Seivewright R., Cooper F.,Evered R., Kings S., Kramo K., McNulty A., Nagar J., Reid S., Sanatinia R., Sinclair

Julie; Trevor D., Watson Ch., Tyrer H.:Prevalence of health anxiety problems in medical

clinics. Journal of Psychosomatic Research, (September, 2011).

28 Smoller, J. W., Pollack, M. H., Wassertheil-Smoller S., Jackson, R. D., Oberman A.,

Wong N. D., Sheps D.: Panic attacks and risk of incident cardiovascular vents among

postmenopausal women in the womens health initiative observational study. Arch. Gen.

Psychiatry, (2007).

29 Lutik M. L. A., Jaarsma R., Fleer J.:The advisory brought to practice. European Journal

of Cardiovascular Nursing, (September 2010).30 Kiecolt-Glaser J. K., Belury M. A., Andridge R., Malarkey W. B., Glaser R.: Omega-3

supplementation lowers inflammation and anxiety in medical students: a randomized

controlled trial. Brian, behaviour and inmunity, doi: 10.1016/jbbi2011.07.229.

31 El-gabalawy R., Mackenzie C. S., Shahin Sh., Sareen J.: Comorbid physical health

conditions and anxiety disorders: a population- based exploration of prevalence and health

outcomes among older adults. General Hospital Psychiatry, (September, 2011).

32 Touchette E., Henegar A., Godart N. T., Pryor L., Falissard B., Tremblay R. E., Cote S.

M.:Subclinical eating disorders and their comorbidity with mood and anxiety disorders in

adolescent girls. General Hospital Psychiatry, Volume 185, (2011); 182-185.

33 Vulink Nienke C. C., Figee M., Denys D.:Review of atypical antipsychotics in anxiety.

General Hospital Psychiatry, Volume 21, Issue 6, (June 2011); 429-449.


46/193

45Captulo 2 |

34 Cosco Th. D., Doyle F., Ward M., Mc Gee H.:Latent structure of the Hospital Anxiety and

Depression Scale: A 10-year systematic review. Journal of Psychosomatic Research,(September 2011).

35 Caldirola D., Teggi R., Leap Lpez L. F., Grassi M., Bussi M., Perna G.: Is there a

hypersensitive visual alarm system in panic disorders? General Hospital Psychiatry, Volume

187, Issue 3, (May 2011); 387-391.

36 Foldes-Busque G., Marchand A., Chauny J-M., Poitras J., Diodati J., Denis I., Lessard

M-J., Pelland M-E., Fleet R.: Unexplained chest pain in the ED: could it be panic?.

American Journal of Emergency Medicine, Volume 29, Issue 7, (September 2011); 734-751.

37 Spitzer C., Glaser S., Grabe H. J., Ewert R., Barnow S., Feliz S. B., Freyberger H. J.,

Volzke H.; Koch B., Schaper Ch.:Mental health problems, obstructive lung disease and

lung function: Finding from the general population. General Hospital Psychiatry, Volume 71,

Issue 3, (September 2011); 174-179.

38 Parker G., Hyett M., Hadzi-Pavlovic D., Brotchie H., Walsh W.:GAD is good? Generalized

anxiety disorders predicts a superior five-year outcome following and acute coronary syndrome.

General Hospital Psychiatry, Volume 188, Issue 3, (August, 2011); 383-389.

39 Culpepper L.:Generalized Anxiety Disorder and Medical Illness. J. Clin. Psychiatry, (2007);

70 (suppl. 2).

40 Grigsby A. B., Anderson R. J., Freedland K. E., Lustman P. J.:Prevalence of anxiety in adultswith diabetes - A systematic review. Core Journals, Volume 53, N 6, (2002); 1053-1060.

41 Nelson R.:Music Lowers Anxiety and Boosts Mood in Cancer Patients. Cochrane Database

Syst. Rev., (2011); 8: CD006911.

42 Pies R.:The anatomy of sorrow: a spiritual, phenomenological, and neurological perspective.

Philosophy, Ethics and Humanities in Medicine, (2008); 3: 17.

43 Whitehead W. E., Palsson Olafur K., Jones R.:Systematic Review of the Comorbidity of

Irritable Bowel Syndrome with Other Disorders: what are the causes and Implications?.

Gastroenterology, Volume 122, N 4, (April 2002).

44 Gepperd C. M. A.:The Religion of Benzodiazepines. Psychiatric Times, Volume 24, N 4.45 Leucht S.: Limited Evidence for Use of Second Generation Antipsychotics in Anxiety

Disorders. Cochrane Database Syst. Rev., (2010); 12 CD008120.

46 Gmez Caminero A., Blumentals W. A., Russo L. J., Brown R. R., Castilla Puentes R.:

Does Panic disorder increase the risk of coronary heart disease? A cohort study of a national

managed care database. Psychosomatic Medicine, (2005).

47 Watkins L. L., Blumenthal J. A., Davidson J. R., Babyac M. A., McCants.:Phobic anxiety,

depression, and risk of ventricular arrhythmias in patients with coronary heart diseases.

Psychosomatic Medicine, (2006).

48 Fleet R., Lesperance F., Arsenault A., Gregori J., Lavoie K., Laurin C., Harel F., Burrelle

D., Lambert J., Beitman B., Frasure-Smith.:Myocardial perfusion study of panic attacks

in patients with coronary artery disease. Am. J. Cardiol., (2005).


47/193

| Captulo 246


48/193

47Captulo 3 |

c3.

Litio: optimizando su uso en la prctica actualDr. Marcelo Marmer

El litio es el primer frmaco descripto para el tratamiento farmacolgicodel trastorno bipolar, aprobado por la Food and Drug Administration (FDA)tanto para el tratamiento de la mana aguda (antimanaco), cuanto para laterapia de mantenimiento (estabilizador del estado de nimo) del trastornobipolar.

Se denominan estabilizadores del estado de nimo aquellas drogas uti-lizadas en la terapia de mantenimiento para la profilaxis del trastorno

bipolar en cualquiera de sus fases, a diferencia del trmino antimanacocon el que nos referimos especficamente al cuadro de mana.

A lo largo de este trabajo describiremos los hallazgos biolgicos y clnicosque permiten arribar a una optimizacin y especificidad en la indicacinde esta molcula.

MECANISMOS DE ACCIN

Gran parte de las propiedades anticonvulsivantes de la carbamazepina ydel valproato fueron relacionadas con su propiedad para inhibir una soste-nida frecuencia de disparo repetitiva. Este mecanismo de accin es com-


49/193

| Captulo 348

partido por otros anticonvulsivantes como la lamotrigina y la difenilhidan-

tona. La lamotrigina es una molcula recomendada en el trastorno bipolarpara el tratamiento de los episodios depresivos y para la profilaxis espec-ficamente en la bipolaridad tipo II.

Si bien el mecanismo antes descripto se ha relacionado con el efecto esta-bilizador del estado de nimo, parece no ser suficiente ni necesario para talefecto. De hecho, el litio, frmaco sobre el que se dispone de mayor experien-cia clnica como estabilizador del humor, no cumple con estas propiedades.

Adems, muchos mecanismos de accin, subyacentes a acciones quepodran dar explicacin al efecto antimanaco, no estaran relacionados

con el efecto estabilizador del estado de nimo.El litio, el valproato y la carbamazepina comparten algunas acciones que

podran estar relacionadas con el efecto antimanaco. Entre ellas se puedenmencionar:

Aumento de la disponibilidad de GABA y aumento de la expresin (up regu-

lation)del receptor GABAB en el hipocampo y otras regiones lmbicas. Disminucin de la disponibilidad de glutamato: mientras que el litio pro-

duce esta accin por aumentar la recaptacin de glutamato, la carbama-zepina y el valproato lo haran a travs del bloqueo de los canales desodio.

Interferencia con la va de sealizacin del AMPc, involucrada en la neu-rotransmisin de diferentes monoaminas (dopamina, serotonina, nora-drenalina): el litio produce una accin bimodal sobre la adenilciclasa y laformacin del AMPc, dependiendo del estado de activacin. En condicio-nes basales (modo 1) durante las cuales la inhibicin tnica de la forma-cin del AMPc a travs de la protena Gi es predominante, los niveles de

AMPc se incrementan; mientras que durante la activacin de la adenilci-clasa (modo 2) a travs de receptores acoplados a Gs, la formacin deAMPc se atena. Como consecuencia de esto se produce un aumento delAMPc basal (modo 1) y una disminucin del estmulo, mecanismos quefueron relacionados con los efectos antidepresivos y antimanacos, res-pectivamente.

Debe tenerse en cuenta que determinados efectos adversos del litio,como la diabetes inspida nefrognica o el hipotiroidismo subclnico, tam-

bin se relacionan con la inhibicin de la adenilciclasa, mecanismo queimpide la accin, tanto de la hormona antidiurtica (HAD), como de la tiro-trofina (TSH).


50/193

49Captulo 3 |

Las alteraciones ms observadas en el trastorno bipolar son la disminu-

cin del neuropilo (lmina musgosa formada por axones y fibras dendrti-cas que ocupa gran parte del volumen de la materia gris cortical) en lacorteza prefrontal, y el aumento del volumen de la amgdala.

La especificidad del litio, anteriormente mencionada, estara en relacin consu concentracin superior en zonas con mayor actividad sinptica.

El litio ingresa en la neurona dando lugar a una concentracin intracelu-lar de litio 5 a 10 veces mayor, lo que podra desempear un rol especficoen su cualidad teraputica.

Se describirn a continuacin los principales mecanismos de accin rela-

cionados con el efecto estabilizador del estado de nimo. (Cuadro 1)

La importancia de esta regulacin por accin del litio es en los procesos

de neuroplasticidad, hiptesis central de su efecto profilctico en la bipo-

laridad.

La hiptesis de la deplecin de inositol consiste en que el litio inhibe

directamente la enzima inositol monofosfato fosfatasa, que interviene en

la produccin de los segundos mensajeros IP3 (inositol trifosfato) y DAG

(diacilglicerol).

Una de las hiptesis ms fuertes postula que los efectos tardos del litioen la profilaxis del trastorno bipolar pueden estar mediatizados por el DAG(diacilglicerol). La disminucin del inositol, incrementa el DAG.

Otra protena de importancia en procesos de plasticidad neuronal en elcerebro es la protena denominada MARCKS (sustrato miristoilado rico enalanina de la protena quinasa C).

El DAG mediatiza las acciones sobre PKC regulando la excitabilidad neu-

ronal, la liberacin del neurotransmisor, la expresin gnica y la plastici-dad neuronal. La administracin crnica de litio genera una disminucinde las isoformas y de la PKC en diferentes regiones del hipocampo y en lacorteza frontal.

Luego de la administracin de litio durante 4 semanas se observ unadisminucin de la protena MARCKS, lo cual fue relacionado con diferentesprocesos neuroplsticos vinculados con el desarrollo y la maduracin delsistema nervioso central.


51/193

| Captulo 350

INHIBICIN DE LA GLUCGENO SINTASA QUINASA 3 (GSK-3)

La GSK-3 es una serina treonina quinasa; facilita la muerte celular progra-mada (PCP), denominada apoptosis. Recientes hallazgos sostienen que suinhibicin puede ser til en el tratamiento de enfermedades como el tras-torno bipolar, la demencia tipo Alzheimer, el Parkinson, la enfermedad deHuntington, los desrdenes del sueo, la diabetes tipo II, y el cncer, entreotras, por lo que en la actualidad se han identificado ms de 30 inhibidores.

El litio inhibe la GSK-3 en concentraciones teraputicas para el trastornobipolar. A partir de estos hallazgos, podra conjeturarse que la inhibicin de

la GSK-3 sera otro mecanismo de accin del litio, relacionado con proce-sos de neuroplasticidad. Otros trabajos realizados por Williams & Harwood,2002, revelaron que diferentes estabilizadores del estado de nimo provo-can acciones similares sobre esta estructura, facilitando la sinaptognesis.

Uno de los principales mecanismos que promueven la supervivenciacelular y evitan la apoptosis, consiste en que en el interior de la clula seexprese mayor cantidad de protenas antiapoptticas sobre las proapopt-ticas. La principal protena antiapopttica es la Bcl-2.

El tratamiento crnico con litio y con valproato aumenta la expresin dela Bcl-2 en las lminas II y III de la corteza frontal, en el giro dentado y enel estriado. Estos datos son relevantes teniendo en cuenta que una de laszonas que registr la mayor prdida neuronal en el trastorno bipolar hasido la lmina II de la regin orbito-frontal, zona donde a su vez el litiodemostr su mxima potencia neuroprotectora. Los cuadros 1, 2 y 2B mues-tran la accin bioqumica del litio y los mecanismos intracelulares.

CUADRO 1.MECANISMOS DE ACCIN DEL LITIO

SEGUNDOS MENSAJEROS

- Niveles PKC con tto crnico

- Fosforilacin proteinas-G

- expresin Bcl-2 regulan procesos de permeabilizacin mitocondrial, blo-

queo de la muerte celular, neuroproteccin

- proteina P53 (proapopttica)

- Efectos en familia AP-1 (factores de transcripcin , reguladores de genes)

- Propiedades bloqueo canales Ca- Regulacin de Captacin de glutamato por parte de las plaquetas

Modificada de Benaberre 2011


52/193

51Captulo 3 |

CUADRO 2.ADMINISTRACIN CRNICA DE LITIO

- niveles de Tirosina Hidroxilasa: prefrontal, hipocampo, estriado

- Upregulation densidad receptores GABAB

- actividad DNA-binding de los factores de transcripcin AP-2

- Cambios expresin de genes de protenas

- Modulacin proteina FOS

- niveles de MARCKS (implicada transmisin sinptica)

Serretti, A., 2002

CUADRO 2 B. MECANISMOS INTRACELULARES

REGULATION OF PKCRESPONSIVE GENES

PHOSPHORYLATION, TRASLOCATION

OF TRANSCRIPTION FACTORS

TCF/LEF RESPONSIVEGENES

TCF/LEF

PP2A

GSK-3

AKT/PKB

LONG-TERM LITHIUM EFFECT

LITHIUM RESPONSIVE GENE NETWORK

PKC

APCIP3

IP2IP

INOSITOL

CMP . PA

[CA2+]

G PROTEIN COUPLEDRECEPTOR (GPCRs)

+

+

+

FRIZZLED

SYNAPTIC FUNCTION NEUROPROTECTIONNEUROPLASTICITY

-CATENING

-CATENING-CATENING

P

PI-3K

WNT

LI

LI +

PROTEINDEGRATIC

G

PIP2PLCPI

DSH

GBP

DAG

A

Lenox y Wang, 2003


53/193

| Captulo 352

El litio inhibe la enzima inositol monofosfatasa (IMPasa). A largo plazo la

inhibicin de la IMPasa resulta en un agotamiento de myo-inositol (myo-I)y una acumulacin de DAG seguido de un down regulation de las isoenzi-mas de la familia PKC. Asimismo, el litio es un potente inhibidor de la glu-cgeno sintasa quinasa-3 (GSK-3, Ki 2 mM), con los efectos antiapoptticosy de neuroplasticidad descriptos ms arriba.

Si bien su efecto antidepresivo est en discusin, es uno de los estabiliza-dores de 1a eleccin en la depresin bipolar. (Goodwin F. K., Murphy,Dunner D., 1972, Baron M., Gershon E. S., 1975, Donneley E., Goodwin F. K.,1978, Souza F. G., Goodwin F. K, 1991)

En pacientes con depresin unipolar ha demostrado superioridad conrelacin al placebo, especialmente en aqullos con historia de bipolaridaden la familia.

La mayora de los clnicos utiliza litio como antimanaco con propiedadesprofilcticas, cuestin que no es materia de discusin en los consensossobre bipolaridad.

Sin embargo, existen trabajos en los que se demostr su efecto antidepre-sivo y numerosas guas lo proponen como droga de primera eleccin en

depresin bipolar. (Clinical Guideline CG38. Leicester: British PsychiatricSociety, Royal College of Psychiatrists, 2008 y Yatham L. N., Kennedy S. H.,Schaffer A. et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments(CANMAT), 2009). Su rol como potenciador de los antidepresivos es menoscontroversial, tanto en depresin unipolar como en depresin bipolar.

En el Cuadro 3 se describen las molculas de eleccin en la depresinbipolar tipo I.

CUADRO 3.PRIMERA OPCIN EN EL TRATAMIENTO DEPRESIN BIPOLAR

MONOTERAPIA

LITIO

DIVALPROATO

QUETIAPINA

COMBINACIN

LAMOTRIGINA LITIO

DIVALPROATO- LITIO FLUOXETINA - OLANZAPINA


54/193

53Captulo 3 |

Con relacin a su rol como preventivo en el tratamiento de la bipolaridad

existen 28 estudios publicados entre 1967 y 2001, la mayora de buena cali-dad metodolgica, que en total incluyeron ms de 2.300 pacientes con TB.El tiempo medio de tratamiento fue de 6 aos. Se compararon con placeboo con no tratamiento.

CUADRO 4.LITIO, PROFILAXIS DE LA RECURRENCIA

28 estudios publicados entre 1967 y 2001, la mayora de buena calidad metodolgica,

que en total incluyeron ms de 2.300 pacientes con TB. El tiempo medio de tratamien-

to fue de 6 aos. Comparados con el placebo o el no tratamiento, los pacientes con TB

tipo I bajo litio tienen una cantidad 3 veces menor de recadas manacas anuales .

Los bipolares I y II, cuando reciben litio, tienen 1,7 veces menor frecuencia anual de

depresin.

Grof en 1983, y Tondo en 1997, encontraron que 20 a 30% de los pacientes tratados

con litio permanecen libres de episodios en toda la extensin de sus estudios.

Baldessarini, R. J; Tondo, L; Hennen, J; Viguera, A.C: Harv Rev. Psychiatry 2002; 10(2):59-75.

Cuando el litio se utiliza en monoterapia se recomiendan concentracio-nes plasmticas ms elevadas, como se indica en el cuadro 5. En combina-cin con otros estabilizadores, se pueden utilizar concentraciones msbajas (0.5-0.6 mEq/l) para disminuir los efectos adversos.

CUADRO 5.LITEMIA

Inicio : 0,6 a 0,75 mEq/l

- 0,8 a 1,2 cuando se busca profilaxis de sntomas manacos

El litio ejerce actividad antidepresiva en concentraciones superiores a 0,8 mEq/L (Wi-

kinski, Jufe 2006).

- Litemias superiores a 0,75 meq/L se asocian a mayor incidencia de efectos adversos


55/193

| Captulo 354

TEMORES MS FRECUENTES ASOCIADOS AL USO DE LITIO

Hemos comprobado que entre los colegas existen temores y prejuicios queconducen a una resistencia al uso adecuado del Litio:

Alteraciones endocrinas.

Aumento de peso.

Fallas en la funcin renal.

En un estudio realizado por Vestergaard P. et al., el 75% de los pacientes

tratados con Li aumentaron de peso y el promedio de peso aumentado fuede 4 Kg.; menos del 2% de los pacientes aumentaron ms de 20 Kg.

No pudieron encontrar correlacin entre ganancia de peso y variablescomo dosis o concentracin srica de Li. El peso aumenta durante uno odos aos de tratamiento y luego se estabiliza. En realidad, la mayora de losestabilizadores del estado de nimo pueden generar aumento de peso.

CUADRO 6.ENSAYO CONTROLADO CON PLACEBO, DE 12 MESES DE DURACIN, DEDIVALPROATO Y LITIO, EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES AMBULATORIOS CON T. BIPOLAR

GRUPO DE TRATAMIENTO N (%)

DIVALPROEX LITIO PLACEBO DIFERENCIAS

EFECTO ADVERSO (N: 187) (N: 94) (N: 94) SIGNIFICANTES (P)*

NUSEA 79 (42) 41 (45) 29 (31) LITIO > PLACEBO (.05)

DIARREA 65 (35) 42 (46) 28 (30) LITIO > PLACEBO (.02)

TEMBLOR 77 (41) 38 (42) 12 (13) LITIO > PLACEBO (< .001) DIVALPOREX >PLACEBO (< .001)

SEDACIN 78 (42) 24 (26) 33 (35) DIVALPOREX > LITIO (.02)

SOBREPESO 39 (21) 12 (13) 7 (7) DIVALPOREX > PLACEBO (.004)

POLIURIA 15 (8) 17 (19) 9 (10) LITIO > DIVALPOREX (.01)

SED 11 (6) 14 (15) 7 (7) LITIO > DIVALPOREX (.01)

ALOPECIA 30 (16) 7 (8) 6 (6) DIVALPOREX > PLACEBO (.03)

INFECCIN 51 (27) 12 (13) 18 (19) DIVALPOREX > LITIO (.009)

ZUMBIDOS 11 (6) 0 (0) 1 (1) DIVALPOREX > LITIO (.01)

TAQUICARDIA 1 ( DIVALPOREX (.04)ACATISIA 1 ( DIVALPOREX (.04)

LAGRIMEO 0 (0) 3 (3) 0 (0) LITIO > DIVALPOREX (.03)

Bowden, Calabrese, Mc Elroy et al 2000


56/193

55Captulo 3 |

En el Cuadro 6 se detallan los efectos adversos de molculas empleadas

en el tratamiento de la bipolaridad. Se ha remarcado la refer

Actualización psicofarmacología2012

Documents

Transcript of Actualización psicofarmacología2012