Luis Jiménez – FIR 2º año

Marzo 2009

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Review article

DRUG THERAPY:

Hepatitis B Virus Infection

Jules L. Dienstag, M.D.N ENGL J MED 359; 14 WWW.NEJM.ORG OCTOBER 2, 2008

4 meses

HBsAg

6 8 10 12 14 16

Serología en la Hepatitis B autolimitada o aguda

Anti-HBc IgG

Anti HBc Ig M

Anti-HBs

HBeAg Anti-HBe

contacto

incubación

Perfiles serológicos en la infección por el VHB

4 meses

HBsAg

6 8 10 12 14 16

Hepatitis B crónificada

Anti HBc IgM

Anti HBc IgG

Marcador/Perfil

AGUDA CRÓNICA VACUNACRÓNICA ACTIVA

CRÓNICA NO ACTIVA

Pre-CORE

HBs Ag + - - + + +

Anti HBs - + + - - -

Ag HBc NO DETECTABLE EN SANGRE (solo en biopsia)

IgM AntiHBc + - - - -

IgG Anti HBc - + + + +

HBe Ag + - - + - -

Anti HBe - + - - + +

DNA + - - + - +

Transaminasas ↑ N N ↑ N ↑

METAS DEL TRATAMIENTO:

↓ replicación → → Disminuir la progresión de la enfermedad

“End-points” en EC:

- serológicos: HBeAg (pérdida o seroconversión)HBsAg (pérdida o seroconversión)

- virológicos: Reducción log10 HBV DNA ó supresión

-bioquímicos: Normalización GPT

-histológicos: Grado de necro-inflamación ó estado de fibrosis

RESPUESTAS: pueden durar tras suspender el tratamientolo más común: mantener tto para mantener respuesta

FARMACOS ANTIVIRALES:

TERAPIA ORAL: mayor supresión de HBV DNA

Tratamiento de consolidación 6-12 meses o mástras seroconversión HBeAg respuesta duradera en 80% de HBeAg+ que

han recibido tto oral.

100% de HBeAg-aprox. 80% de HBeAg+Deben continuar tto con nucleótidos y nucleósidos tras 1er año de tto

Cada terapia mantiene su eficacia clínica ← en ausencia de resistencias

Éxito en tto → retrasa cirrosis, mejora supervivencia

Tto oral activo en pacientes no respondedores a IFNPueden usarse como tto de rescate: cirrosis avanzadas, descompensación hepática, y fibrosis Reducción de 30% TX Hepático en EEUU

ADEFOVIRVentajas: Resistencia: NULA 1er año tto … y 30% en 4ºaño

Muy efectivo en resistentes a LAMIVUDINA

Inconvenientes: el – potenteel + lento en supresión de HBV DNAel – inductor de seroconversión HBeAgel + problable para dar “fallo primario”

ADEFOVIR Y TENOFOVIR pueden ser NEFROTÓXICOS: monitorizar fx renal

TELBIVUDINARAMs: (comparativamente con LAMIVUDINA)

grandes elevaciones de CKneuropatía periférica

NUEVOS AGENTES ORALES

EMTRICITABINASimilar a LAMIVUDINA: estructura, eficacia, resistencias

CLEVUDINASUPRESION SOSTENIDA DE HBV DNA , DURANTE MESES TRAS FIN DE TTO

Inconvenientes : -- potente que otros agentes-- inductora de seroconversión

TERAPIA CON peg-INTERFERON:

Reducción de HBsAg temprana, mucho mayorSimilares a ttos con nuevos agentes orales al cabo de 1 año.

RAMs : peor tolerancia que fcoterapia oral.

RESISTENCIAS DE FARMACOS ANTIVIRALES:↓efectividad , pueden precipitar fallo hepático en post-trasplante

Peg-INTERFERON: No se dan resistencias

NUCLEOSIDOS: LAMIVUDINA y TELBIVUDINAmutaciones Disminuyen eficacia ttoAlta tasa de resistencias NO en primera línea

NUCLEOTIDOS: ADEFOVIR y TENOFOVIRmutaciones, de importancia clínica. Tasa de resistencia baja

RESISTENCIAS CRUZADAS: TELBIVUDINA : resistencias en 1-2 años NO SE USA

NUCLEOTIDOS SON EFECTIVOS EN RESISTENCIAS A NUCLEOSIDOS y viceversa

ENTECAVIR 1 mg Resistentes a LAMIVUDINA

Pruebas especiales para detectar resistenciasPrimer indicativo: ↑ HBV DNA (1log ) , ↑GPT

PREDICTORES DE RESPUESTA↑GPT↑HBV DNALeve-moderada actividad histológica

Genotipo (no esta relacionado con el descenso de HBV DNA)Seroconversión:HBeAg y HBsAg: B > C (espontaneidad)

A > B > C > D (en respuesta a peg-IFN)

Rapidez de descenso de HBV DNA en tto oral: predictivo de eficacia virológica, serológica, BQ, histológica, … tras 1 año de tto.

Baja barrera genética de resistencia:Factores predisponentes: ↑HBV DNA inicial, ttos de larga duraciónLAMIVUDINA y TELBIVUDINA: HBV DNA residual tras 6 meses

inversamente proporcional al nivel de resistenciastras 1er año de tto.

ADEFOVIR: HBV DNA residual tras 1er año inversamente proporcional al nivel de resistencias tras 2º año de tto.

TERAPIA COMBINADA:

Combinaciones en paciente naïve NO aumentan eficacia

Peg-IFN + LAMIVUDINA : ↓1-2 log HBV DNA extraNo produce efecto post-tto.

TELBIVUDINA + LAMIVUDINA : No hay mayor beneficio que TELBIVUDINA sola.

Mejor que 2 agentes… 1+1 :

Añadir 1 fármaco complementario (≠perfil) tras aparición resistencias al 1º

Falta de datos terapia combinada en naïveGuidelines actuales solo lo recomiendan si riesgo de fallo hepático grave

COINFECCIÓN VIH y VHB

Respuestas sostenidas RARAS e indefinidasNormalmente requieren tratamientos mantenidos

Fármacos eficaces frente VIH y VHB rápidas resistencias

Recomendación general: usar 2 fármacosAgentes antivirales de poca-nula actividad frente VIHSalvo IFN, todos los agentes son activos frente a VIH RESISTENCIAS CRUZADAS

TERAPIA COMBINADA, muy recomendable

INDICACIONES DE LA TERAPIA ANTIVIRAL: Am. Ass. of Liver Disease

INFECCIÓN HBeAg reactiva

Tto indicado en ↑GPT(2x rango superior) y HBV DNA >20.000 c/mL

Si ↑GPT , mayor probabilidad de respuestaSin tratamiento, 25% de los pacientes progresan a fibrosis en 1 año

Terapia urgente si: ictericia u otra evidencia de descompensacion hepatica

Tto no indicado como rutina

Considerar biopsia y tto si hay moderada-grave actividad necro-inf o fibrosis

Pérdida de HBeAg: BUEN INDICADOR Continuar tto al menos 6 meses

Infección adquirida perinatal Continuar 1 año ó mas

INFECCIÓN HBeAg negativa (pre-core)

Tto indicado en ↑GPT(2x rango superior) y HBV DNA >20.000 c/mLBiopsia opcionalSi ↑GPT de forma persistente

Terapia NO indicada en portadores-inactivos, salvo factores inmunosupresores

No tenemos indicador de pérdida de HBeAgpueden darse respuestas virológicas, pero gran mayoría TTO INDEFINIDO

Situaciones…

CIRROSIS COMPENSADA y HBV DNA detectable: candidatos a tto, frenar progresion

CIRROSIS DESCOMPENSADA y HBV DNA detectable: tto coordinado con centro de TX.

CIRROSIS y HBV DNA NO detectable: monitorizar

CIRROSIS DESCOMPENSADA: referir a centro de TX

Tras 6 meses de tratamiento (24 semanas)…

Reducción HBV DNA <2log HBV DNA inicial

“primary nonresponse” cambiar a fármaco alternativo

Resistencia a LAMIVUDINA:

Añadir ADEFOVIR (en lugar de sustituir)

Cambiar a ENTECAVIR

Si resistencia a nucleósidos TENOFOVIR

A las 24 semanas…

Respuesta viral completa (HBV DNA no detectable)

Resultados tempranos probablemente buenos

resistencia rara

Respuesta viral “parcial” (HBV DNA < 2000 c/mL)

si es tto con LAMIVUDINA (baja barrera genética)

añadir 2º fármaco sin resistencia cruzada

Respuesta viral inadecuada (HBV DNA ≥2000 c/mL)

CAMBIAR a fármaco más eficaz si es posible ó

añadir un 2º fármaco sin resistencias cruzadas.

Sustituir LAMIVUDINA ó TELBIVUDINA antes de 24 sem puede ser irrelevante.

SIEMPRE monitorizar cargas si no hay respuesta viral completa

Excepciones: ADEFOVIR: más lento punto de corte a las 48 semanas

ENTECAVIR: ↑barrera genética, rápido descenso HBV DNA

en la mayoría de pacientes

NO se recomiendan cambios intermedios en tto.

ELECCIÓN DE FÁRMACOS

LAMIVUDINA y TELBIVUDINA resistencias

TENOFOVIR mejor que ADEFOVIR

1ª línea: ENTECAVIR ó TENOFOVIR

Descompensación hepática: fcos orales, única opción.

Cirrosis compensada:

peg-IFN: duración definida: 48 sem (elección en más jóvenes)

NO hay resistencias

↑probabilidad respuestas serológicas sostenidas

menor descenso de HBV DNA

fcos orales: duración indefinida

SI hay resistencias

mayor descenso HBV DNA

nuevos agentes: respuestas sostenidas similares a peg-IFN

menos resistencias

En pre-core: respuestas sostenidas en minoria de pacientes, cada vez menos

Peg-IFN: 1ª línea en…

↓ HBV DNA, ↑GPT, genotipo A

↓ HBV DNA, ↑GPT agentes ORALES son MÁS EFICACES

Genotipo A tendencia a seroconversión independiente del tipo de tto

CONCLUSIONES:

Nuevos agentes: + potencia – resistencias

Futuros tratamientos de terapia combinada

+ eficaces, – resistencias , + cortos , respuestas + sostenidas