Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el...
Transcript of Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el...
![Page 1: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/1.jpg)
Actualización en el tratamiento de
pacientes con hepatitis C
Dr. Alejandro Soza
Profesor Asociado
Departamento de Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
![Page 2: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/2.jpg)
“There are decades where nothing happens;
and there are weeks where decades happen”
Vladimir Ilyich Lenin
![Page 3: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/3.jpg)
Virus hepatitis C
![Page 4: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/4.jpg)
![Page 5: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/5.jpg)
![Page 6: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/6.jpg)
![Page 7: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/7.jpg)
Carcinoma
hepatocelular
![Page 8: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/8.jpg)
• Crioglobulinemia– Vasculitis
– Neuropatía
– Glomerulonefritis
• Porfiria cutanea tarda
• Liquen plano
• Linfoma no-Hodkin
• Enfs. autoinmunes
• Glomerulonefritis membranoproliferativa
Hepatitis C: Manifestaciones extrahepáticas
![Page 9: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/9.jpg)
Historia natural
![Page 10: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/10.jpg)
Hepatitis C: Mortalidad USA
1990 2000 2010 2030 2040 2050 20602020
10,000
50,000
40,000
30,000
20,000
60,000
Mo
rtalid
ad
an
ual
Año
Hepatitis C
SIDA
![Page 11: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/11.jpg)
Annual age-adjusted mortality rates from hepatitis B and hepatitis
C virus and HIV infections listed as causes of death in the United
States between 1999 and 2007
Ly K N et al. Ann Intern Med 2012;156:271-278©2012 by American College of Physicians
![Page 12: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/12.jpg)
![Page 13: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/14.jpg)
Hepatitis C: Prevalencia por edad (Chile)
González, Soza et al, Annals Hepatol 2005
0.54
0.9
1.52
1.77
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
20-34 35-49 50-64 ≥65
Edad (años)
Pre
vale
ncia
(%)
N: 1115 1.15% (ELISA)
0.83% (RIBA)
0.52% (RNA)
![Page 15: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/15.jpg)
Hepatitis C: Factores de riesgo (Chile)
Soza, Ann Hepatol, 2004
N=147
![Page 16: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/16.jpg)
Muestras confirmadas ISP
![Page 17: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/17.jpg)
Recomendación Chile
• Personas que hayan recibido una transfusión de hemoderivados (o trasplante de órganos) antes de 1996.
• Personas que hayan usado drogas intravenosas.
• Pacientes hemofílicos expuestos a hemoderivados.
• Pacientes sometidos a diálisis.
• Pacientes con elevación persistente de aminotransferasas
• Pacientes con cirrosis hepática de cualquier etiología.
• Pacientes coinfectados con VIH/SIDA.
• Niños nacidos de una madre infectada con VHC.
• Personal de salud expuesto a sangre infectada por vía percutánea o mucosa.
• Parejas sexuales de pacientes infectados.
Guías Chilenas Hepatitis C. MINSAL 2015.
![Page 18: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/18.jpg)
Recomendación Chile: Nuevo
Anti-HCV a todas las personas mayores de 45
años una vez en la vida
Guías Chilenas Hepatitis C. MINSAL 2015.
![Page 19: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/19.jpg)
Genotipos de HCV en pacientes que
ingresan a tratamiento (Plan Piloto)
2005
N=89
2008
N=113
Soza et al (presented at the Chilean Congress of Gastroenterology 2008)
![Page 20: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/20.jpg)
Evaluación fibrosis
![Page 21: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/21.jpg)
• Información buscada:
– Actividada inflamatoria
(“grado”)
– Magnitud de fibrosis
(“etapa”)
• Bajo riesgo:
– Hemorragia (1%)
Biopsia hepática en hepatitis C
![Page 22: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/22.jpg)
Actividad inflamatoria
• Infiltrado
linfocítico en
zona portal
• Erosión de la
placa
limitante
• Cuerpo
acidófilo
(apoptosis)
![Page 23: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/23.jpg)
Progresión de la fibrosis
F1
F4F3
F2
![Page 24: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/24.jpg)
Fibroscan (elastografía hepática)
• Evalúa superficie de 1 * 4 cm
• Velocidad de propagación de
onda mecánica
• Resultado en kPa
– Cirrosis (F4) > 14 kPa
• Indoloro, rápido (10 min)
• Disponible en Chile
• Requiere 2 h ayunas
• Excelente para diagnóstico de
fibrosis avanzada/cirrosis
• En cirróticos:
– Predice desarrollo várices
– Pronóstico
![Page 25: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/25.jpg)
APRI
Ejemplo: GOT 90 (VN < 30), plaquetas 120.000
<0,5: Descarta fibrosis significativa (F0-F1)
>1,5: Fibrosis significativa (F2-F4)
>2: Cirrosis (F4)
![Page 26: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/26.jpg)
Evaluación inicial
• Genotipo y carga viral
• Evaluar fibrosis
• Función hepática:
– ¿Tiene cirrosis descompensada?
– ¿Ha tenido PBE, ascitis, encefalopatía?
• Inmunidad hepatitis A y B (vacunar)
![Page 27: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/27.jpg)
Evaluación inicial: Cirrosis
• Imágenes (tamizaje HCC)
– Ecografía abdominal: Aprox. inicial
– TAC o RNM: En pacientes con alteraciones en eco o
en cirrosis
• Endoscopía digestiva alta
– Pesquisa de várices
• Vacunas
– Neumococo
– Influenza
![Page 28: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/28.jpg)
Terapia
![Page 29: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/29.jpg)
Respuesta viral sostenida en Chile
(Intención de tratamiento) PEG-RBV
Soza et al, Plan Piloto de Tratamiento Hepatitis C, Congreso Chileno Gastroenterología, 2009
![Page 30: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/30.jpg)
Tratamiento de la hepatitis C
1991 20010
20
40
60
80
100
8-12
SV
R (
%)
15-20
38-43
25-30
50-60
1995 1998
Interferón
standard
(6 m)[1]
Interferón
standard
(12-18 m)[2,3]
Interferón/
RBV
(6-12 m)[3,4] PEG
monoterapia
(6-12 m)[5,6]
PEG/RBV
(6-12 m)[6,7]
2011
70-75
PI + PEG/RBV
(6-12 m)[8-10]
1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 8. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 9. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024.
2015
95 - 100SOF + DCV
![Page 31: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/31.jpg)
Efectos adversos de la terapia
• Síntomas gripales
• Fatiga
• Anorexia/Baja de peso
• Diarrea
• Alopecía
• Insomnio
• Depresión
• Neutropenia
• Trombocitopenia
• Retinopatía
• Tiroiditis de Hashimoto
• Anemia
• Teratogenicidad
• Tos y disnea
• Prurito
• Rash cutaneo
Interferón Ribavirina
![Page 32: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/32.jpg)
Poliproteína HCV
NS5B RNA polimerasa
Proteínas no-estructurales (NS)Proteínas estructurales
proteasa/helicasa polimerasaproteínas de envolturacápside
C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
NS3 NS5A
…previrInhibidor de
proteasaEj:
Simeprevir
Paritaprevir
…asvirInhibidor de
NS5AEj:
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
…buvirInhibidor de
polimerasa (NS5B)
Ej:
Sofosbuvir
Dasabuvir
![Page 33: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/33.jpg)
Rash por telaprevir
(Reproducido con autorización del paciente)
![Page 34: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/34.jpg)
Rash por telaprevir
(Reproducido con autorización del paciente)
![Page 35: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/35.jpg)
Rash por telaprevir
![Page 36: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/36.jpg)
Agosto 2015
Viekira Pak Daclatasvir
Sofosbuvir
AsunaprevirSimprevir
![Page 37: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/37.jpg)
Paciente con
hepatitis C
Ge
noti
poGenotipo 1 Genotipo 3
Cirr
osisCirr
osis Sí SíNo No
Opciones:
SOF + DCV sin
RBV 12 sem
3D 12 sem (Gen
1a con RBV; 1b
sin RBV)
SOF + SMV sin
RBV 12 sem
ASV + DCV 24
sem (sólo Gen 1b)
Opciones:
SOF + DCV + RBV
12 sem
3D con RBV 12 sem
(Gen 1a 24 sem)
SOF + SMV con
RBV 12 sem
Opciones:
SOF + PEG +
RBV 12 sem
SOF + DCV sin
RBV 12 sem
Opciones:
SOF + PEG + RBV
12 sem
SOF + DCV + RBV
24 sem
Cirrosis
decompensada (todos
los genotipos):
SOF + DCV + RBV 12
sem (24 sem en Gen
3)
Algoritmo de tratamiento de primera línea de hepatitis C. Se incluyen genotipos 1 y 3 (> 95% de los pacientes en Chile). Abreviaciones: SOF:
Sofosbuvir 400 mg/d; DCV: Daclatasvir 60 mg/d; ASV: Asunaprevir 100 mg c/12 h; 3D: Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir 150/100/25 mg/d +
dasabuvir 250 mg c/12 h; RBV: Ribavirina (1000 mg/d en < 75 kg, 1200 mg/d en > 75 kg); PEG: Peginterferón alfa 2a ó 2b; SMV: Simeprevir 150
mg/d. La indicación debe considerar interacciones medicamentosas, función renal, comorbilidades e historia de terapias previas entre otros
factores.
![Page 38: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/38.jpg)
Asunaprevir + daclatasvir
![Page 39: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/39.jpg)
HALLMARK-DUAL: Daclatasvir + Asunaprevir
en pacientes con genotipo 1b
• Doble ciego, controlado por placebo, doble ciego, fase 3
Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166.
Daclatasvir 60 mg/d; asunaprevir 100 mg c/12 h.
Placebo (n = 102)
Daclatasvir + Asunaprevir (n = 203)
Daclatasvir + Asunaprevir (n = 235)
Daclatasvir + Asunaprevir (n = 205)
Sem 24
Pacientes naive
(N = 305)
Falla a terapia previa
(N = 205)
Ineligibles/intolerantes a
interferón
(N = 235)
Sem12
HCV GT1b
![Page 40: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/40.jpg)
HALLMARK-DUAL: Daclatasvir + Asunaprevir
Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166.
SVR12, % (n/N) Daclatasvir + Asunaprevir
Naive90%
(182/203)
Respondedores nulos82%
(98/119)
Respondedores parciales81%
(68/84)
Ineligibles/intolerantes a interferón82%
(192/235)
Fibrosis avanzada/cirrhosis con trombocitopenia73%
(56/77)
![Page 41: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/41.jpg)
Sofosbuvir + daclatasvir
![Page 42: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/42.jpg)
ALLY-1: SOF + DCV + RBV por 12 semanas para
pacientes con cirrisis por HCV
• Naïve o falla previa a tratamiento
Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract LO8.
SV
R12 (
%)
Todos los genotipos
100
60
80
40
20
0
37/45 39/41
8295
Cirrosis avanzada
Post-trasplante
GT1
100
80
60
40
20
0A B C
Child-Pugh
92 94
56
11/12
30/32
9/16
n/N = n/N =
![Page 43: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/43.jpg)
Sofosbuvir + simeprevir
![Page 44: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/44.jpg)
OPTIMIST-1: SMV + SOF por 8 ó 12 sem en pacientes
no cirróticos genotipo 1
• Estudio multicéntrico, randomizado, etiqueta abierta, fase 3
– Características basales: 75% GT1a (41% con Q80K), 73% IL28B no-CC, 18%
negros, 15% hispanos, 30% falla previa, mediana HCV RNA: 6.84 log10 IU/mL
Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract LP14.
Simeprevir 150 mg/d +
Sofosbuvir 400 mg/d
(n = 155)
Simeprevir 150 mg/d +
Sofosbuvir 400 mg/d
(n = 155)
Genotipo 1, no
cirróticos, HCV RNA
> 10,000 IU/mL
(N = 310)
12 sem8 semOPTIMIST-1 Control histórico
97%
83%
87%
83%
SVR12
![Page 45: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/45.jpg)
OPTIMIST-1: SVR12 por subgrupo
• Seguro, bien tolerado
Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract LP14.
SV
R1
2 (
%)
100
80
60
40
20
0
SMV + SOF 12 sem SMV + SOF 8 sem
97
85
95
77
97
79
96
73
97
84
9397 97 9796 96
8477
100
92 92
64
112/
115
88/
103
38/
40
40/
52
112/
116
92/
116
44/
46
36/
49
68/
70
56/
67
38/
39
36/
39
43/
43
38/
41
83/
86
72/
86
24/
26
18/
28
54/
56
46/
48
96/
99
82/
107n/N =
Naive Falla previa
Respuesta a terapia
previa
Genotipo
1a 1a + Q80K
1a no Q80K
1b
IL28B Carga viral basal
CC CT TT < 4 x 106
IU/mL≥ 4 x 106
IU/mL
![Page 46: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/46.jpg)
OPTIMIST-2: SMV + SOF por 12 sem en
pacientes cirróticos genotipo 1
• Tasa global SVR12: 83% (histórico
70%)
• Pocos eventos adversos graves (6%)
• Alteraciones de laboratorio leves:
– Aumentos asintomáticos, transitorios de
bilirrubina, amlasa y lipasa
SVR12
12 sem Simeprevir + Sofosbuvir (n = 103)
% (n/N) 95% CI
Historia de terapiaprevia
Naive 88 (44/50) 78.0-98.0
Falla previa 79 (42/53) 67.4-91.1
Subgenotipo
1a 83 (60/72) 74.0-92.6
1a with Q80K 74 (25/34) 57.2-89.8
1a without Q80K 92 (35/38) 82.2-100
1b 84 (26/31) 69.3-98.4
IL28B
CC 86 (25/29) 71.9-100
CT 85 (46/54) 74.8-95.6
TT 79 (15/19) 58.0-99.9
Lawitz E, et al. EASL 2015. Abstract LP04.
SVR12
12 sem Simeprevir + Sofosbuvir (n = 103)
% (n/N) 95% CI
Plaquetas
< 90,000/mm3 68 (13/19) 44.9-92.0
≥ 90,000/mm3 87 (73/84) 79.1-94.7
FibroScan
> 20 kPa 80 (12/15) 56.4-100
> 12.5 to 20 kPa 100 (11/11) 95.5-100
![Page 47: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/47.jpg)
Paritaprevir/r/ombitasvir
+ dasabuvir ± RBV
![Page 48: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/48.jpg)
Régimen
• Paritaprevir: Inh. proteasa potenciado por ritonavir– Una vez al día
• Ombitasvir: Inh. NS5A
• Dos comprimidos una vez al día– Paritaprevir/r/ombitasvir 150/100/25 mg/d
• Dasabuvir: Inh. no nucleotídico de la polimerasa– Dos tomas diarias
• Bien tolerados• Interacciones medicamentosas ritonavir
![Page 49: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/49.jpg)
MALACHITE-II: OBV/PTV/RTV + DSV + RBV vs
TPV + PR en GT1 con falla previa
• Multicéntrico, abierto, randomizado, fase III
– No cirróticos, 49% con respuesta nula a pegIFN/RBV, 91% IL28B no-
CC, 18% GT1a, 100% blancos, carga viral 6.38 log10 IU/mL
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir
25 mg/150 mg/100 mg QD +
Dasabuvir 250 mg BID + RBV
(n = 101)
Telaprevir 750 mg c/8 h +
PegIFN/RBV
(n = 47)
GT1
no cirrosis, falla
previa a
PEG/RBV
(N = 148)
12 sem
PegIFN/RBV
24 or 48
sem*SVR12
99%
66%
P < .001
![Page 50: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/50.jpg)
75
9/ 12
96
26/27
MALACHITE-II: Respuesta por subgrupo
57
4/ 7
75
9/ 12
100
25/25
57
13/13
100
49/ 49
100
19/19
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV Telaprevir + pegIFN/RBV
1a Parcial Nula
100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
Genotipo
1b
Tipo de respuesta previa a PEG/RBV
68
27/40
99
81/82
Recaída
n/N =
![Page 51: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/51.jpg)
MALACHITE-II: Calidad de vida y eventos adversos
Componente mental
Alteraciones de laboratorio, % OBV/PTV/RTV + DSV + RBV (n = 101) TPV + PegIFN/RBV (n = 47)
Hemoglobina 8 a < 10 g/dL 4 26
Hemoglobina < 8 g/dL 0 9
ALT > 5 x VMN 1 6
5
0
-5
-10
-15
-20
Me
an
Ch
an
ge
Fro
m
Ba
se
line
(9
5%
CI)
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV TPV + pegIFN/RBV
5
0
-5
-10
-15
-20
Componente físico
![Page 52: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/52.jpg)
TURQUOISE II: Paritaprevir/r/ombitasvir
+ dasabuvir en cirróticos
• Estudio abierto fase 3
• GT1, cirrosis compensada (Child A), DAA naive, ascitis radiológica y várices
permitidas, alb ≥ 2.8 g/dL, bili < 3 mg/dL, AFP ≤ 100 ng/mL, INR ≤ 2.3,
platelets ≥ 60,000 /mL, naïve para DAA
Paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV
(n = 172)
Paritaprevir/r/ombitasvir +
dasabuvir + RBV
(n = 208)
Wk 24
Poordad F, et al . N Engl J Med. 2014;370:1973-1982.
HCV cirróticos Gt 1
(N = 380)
Wk 12
![Page 53: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/53.jpg)
TURQUOISE-II: Respuesta
• Alta SVR12 independiente de
sexo, edad, IMC y carga viral
• Plaquetas < 100,000/mm3:
– SVR 89% a 97%
• Albúmina < 3.5 g/dL:
– SVR 84% a 89%
SV
R1
2 (
%)
n/N =
100
80
60
40
20
0
96
165/172
92
191/208
12 sem 24 sem
P = .09
Paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV
![Page 54: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/54.jpg)
Genotipo 3
![Page 55: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/55.jpg)
BOSON: SOF + PegIFN/RBV por 12 sem vs SOF
+ RBV por 16 o 24 sem en gen 2/3
• Estudio multicéntrico, randomizado, abierto:
– Características basales: 92% GT3, 38% IL28B CC, 53% falla
previa, 37% cirrosis
Foster GR, et al. EASL 2015. Abstract LO5.
GT2 Tratados previos con
cirrosis
y
GT3 Naive o experimentados
con o sin cirrosis
(N = 592)
Sofosbuvir 400 mg/d + RBV*
(n = 196)
Sofosbuvir 400 mg/d + RBV*
(n = 199)
Sofosbuvir 400 mg/d
+ PegIFN† + RBV*
(n = 197)
Wk 16Wk 12 Wk 24 SVR12, % (n/N)
GT2 GT3
87
(13/15)
71
(128/181)
100
(17/17)
84
(153/182)
94
(15/16)
93
(168/181)
*RBV: 1000-1200 mg/day. †PegIFN alfa-2a: 180 μg/wk.
![Page 56: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/56.jpg)
Naive Experimentados
BOSON: SVR12 en genotipo 3 según terapia
previa y cirrosis
Foster GR, et al. EASL 2015. Abstract LO5.
58/
70
65/
72
68/
7112/
21
18/
22
21/
23
26/
34
17/
36
30/
35
44/
54
49/
52
41/
54
No cirrosis Cirrosis No cirrosis Cirrosis
8390
96
57
8291
7682
94
47
7786100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
SOF + RBV 16 sem SOF + RBV 24 sem SOF + PegIFN/RBV 12 sem
n/N =
![Page 57: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/57.jpg)
Combinaciones para 2016
- Sofosbuvir + ledipasvir
- Grazoprevir + elbasvir
![Page 58: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/58.jpg)
Sofosbuvir + ledipasvir ± RBV
![Page 59: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/59.jpg)
Sofosbuvir + Ledipasvir (NS5A) ± RBV en
gen 1 (fase 3)
ION-1: Gen 1 naïve (16% cirrosis): SOF/LDV ± RBV
por 12 sem
Afdahl et al, NEJM Abril 2014
ION-3: Gen 1 naive:SOF/LDV ± RBVpor 8 o 12 sem
SOF/LDV FDC SOF/LDV FDC + RBV
ION-2: Gen 1 falla previa(20% cirrótico): SOF/LDV ±
RBV por 12 o 24 sem
8 sem 12 sem
202/
215
206/
216
201/
216
12 sem 24 sem
102/
109
107/
111
108/
109
110/
111n/N =
209/
214
211/
217
SV
R12 (
%)
12 sem
98 97100
90
60
40
20
0
94 93 95 94 96 99 99
![Page 60: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/60.jpg)
Grazoprevir + elbasvir
![Page 61: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/61.jpg)
![Page 62: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/62.jpg)
![Page 63: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/63.jpg)
Situaciones
• Chequear interacciones con drogas:– Especialmente inh. proteasa
– www.hep-druginteractions.org
– Sofosbuvir / daclatasvir pocas interacciones• NO amiodarona
• Función renal– Sofosbuvir: No usar si Cl creat < 30
– Daclatasvir, inh proteasa: Seguros en falla renal
– PrOD: Seguro en falla renal
• Cirrosis descompensada (Child-Pugh B y C):– No usar inh de proteasa
• Coinfección con HIV– Terapia igual a monoinfectados (igual resultado)
![Page 64: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/64.jpg)
Ribavirina
• Aún no es posible eliminarla
• Necesaria en pacientes más difíciles de tratar:
– Genotipo 1a
– Cirrosis
– Falla previa a tratamiento
• En general:
– 12 semanas con RBV = 24 sem sin RBV
![Page 65: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/65.jpg)
Hepatitis C: Mensajes
• Cambio en las recomendaciones de tamizaje:– Basado en factores de riesgo (transfusión antes de 1996)
– Screening universal a mayores de 45 años
• Identificar cirrosis– Métodos no invasivos (Fibroscan)
• Nuevas terapias orales– Excelente tasa de curación (>90%)
– Bien toleradas
– Desafío: Mejorar acceso a nuevas terapias para todos
– Priorización (cirróticos, HIV, trasplantados)
![Page 67: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/67.jpg)
![Page 68: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/68.jpg)
SAPPHIRE I y II: Genotipo 1, no cirrosis
• Ensayo fase 3, doble ciego, controlado por placebo en pacientes naïve
(SAPPHIRE I) y con falla previa (SAPPHIRE II)
Placebo (n = 158)
Paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV (n = 473)
Sem 12
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.
Paritaprevir/r/ombitasvir 150/100/25 mg/d; dasabuvir 250 mg c/12 h; RBV 1000-1200 mg/d.
HCV naïve GT1
(N = 631)
HCV falla previa GT1
(N = 394)
Placebo (n = 97)
Paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV (n = 297)
![Page 69: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/69.jpg)
Paritaprevir/r/ombitasvir
+ dasabuvir (no cirróticos)
SAPPHIRE-1: GT1 naive no cirróticos:
Paritaprevir/r/ombitasvir
+ dasabuvir + RBV por 12 sem
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.
n/N =455/
473
307/
322
148/
151
SAPPHIRE-2: GT1 falla a tratamiento (49%
respondedores nulos):
Paritaprevir/r/ombitasvir
+ dasabuvir + RBV por 12 sem
100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
96 95 98
Total GT1a GT1b
n/N =286/
297
166/
173
119/
123
100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
96 96 97
Total GT1a GT1b
![Page 70: Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C€¦ · Actualización en el tratamiento de pacientes con hepatitis C Dr. Alejandro Soza Profesor Asociado ... • Glomerulonefritis](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022050313/5f75b04aa5c2c8219b49e1d1/html5/thumbnails/70.jpg)
SAPPHIRE I y II: Eventos adversos
Eventos adversos
SAPPHIRE I SAPPHIRE II
3 DAA + RBV(n = 473)
Placebo(n = 158)
3 DAA + RBV(n = 297)
Placebo(n = 97)
Cualquiera, n (%) 414 (87.5) 116 (73.4) 271 (91.2) 80 (82.5)
Discontinuación, n (%) 3 (0.6) 1 (0.6) 3 (1.0) 0
Cualquiera serio, n (%) 10 (2.1) 0 6 (2.0) 1 (1.0)
Eventos lab grado 3/4, n/N (%)
ALT 4/469 (0.9) 7/158 (4.4) 5/296 (1.7) 3/96 (3.1)
AST 3/469 (0.6) 3/158 (1.9) 3/296 (1.0) 1/96 (1.0)
FA 0 0 0 0
Creatinina – – 2/297 (0.7) 0
Bilirrubina total 13/469 (2.8) 0 7/296 (2.4) 0
Hemoglobina < 8 g/dL 0 0 1/296 (0.3) 0
Hemoglobina 8-10 g/dL, % 5.8 0 4.7 0
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.