Post on 17-Oct-2014
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ANTIULCEROSOS
“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5th Ed.D. A. Williams, T. L. Lemke
G. L. Patrick“An Introduction to Medicinal Chemistry”
3ª Ed. (2005)
QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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Gastrina
SECRECION GASTRICA
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ESPECIES DOMINANTES
NH
N
NH3+
N
N
NH2
N
NH
NH3+
NH
+
NH
NH3+
N
NH
NH2
NH
N
NH2
pKa = 9,40
pKa = 5,80
π
τ
Nπ-HNτ-H
H+
H+ H+
H+H+
H+
pH 7,4 pH 5,4
2,4 % 71,5 %
96,6 % 28,5 %
1 % 3x10-10 %
HISTAMINA
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HISTAMINA
N
NH
NH3+
H
H
H
HN
NH
H
H
H
H
NH3+
HH
NH3+HH
N
NH
H
H
NH3+
HH
N
NH
Conformaciones Trans Conformaciones Gauche
ANTIHISTAMINICOSANTIHISTAMINICOS QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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ANTIHISTAMÍNICOS CLASICOS
Son activos frente a fenómenos alérgicos,asma, picaduras de insectos……No tienen efecto sobre el
HISTAMINA
Se libera cada vez que hay daño celular, favoreciendo vasodilatacióny permeabilidad vascular Pero se libera en situaciones indeseadas
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BUSQUEDA DE ANTIHISTAMINICOS POR SK&F (Smith Kline & French)
Se conocía que la histamina mediaba procesos de secreción gástrica, pero los antihistamínicos conocidos no eran activos
Se suponía que debía de haber dos tipos, al menos, de receptores de histamina H1 y H2
No había prototipos cabeza de serie conocidos
SAR AGONISTAS HISTAMINA H1 SAR AGONISTAS HISTAMINA H2
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Smith Kline & French (SK & F)I+D en Welwyn Garden City, UK,
George Paget, (patología)James Black (farmacología) William Duncan (bioquímica)Graham Durant (quimica)Robin Ganellin (quimica)John Emmett (quimica)
ALGUNOS DATOS
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UNION DE HISTAMINA A LOS RECEPTORES H1 Y H2
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UNION DE HISTAMINA Y SU ANTAGONISTA AL RECEPTOR
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ANTAGONISTAS H2 DE HISTAMINA. PRIMEROS RESULTADOS
CAMBIOS EN EL CICLONO ANTAGONISTAINACTIVO
4-metilhistamina, AGONISTA H2 SELECTIVO
Nα -GuanilhistaminaANTAGONISTA H2 DÉBILCARÁCTER AGONISTA PARCIAL
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ZONAS DE UNION AGONISTA-ANTAGONISTA H2
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UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2VARIACION BIOISOSTERA
MODELOUNIONES POR PUENTE DE H
MAS ACTIVOAGONISTA PARCIAL
MENOS ACTIVOAGONISTA PARCIAL
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UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2VARIACION HOMÓLOGA Y BIOISOSTERÍA
MAS ACTIVOANTAGONISTA
MENOS ACTIVOANTAGONISTA
MODELOS DEINTERACCIÓN
MAS ACTIVOANTAGONISTA
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UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2DIFERENTES TIPOS DE UNION
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UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2VARIACION BIOISOSTERA Y HOMOLOGA
PRODUCTO NOBASICOANTAGONISTA DEBILNO AGONISTA
ENLACE IONICOLIGADO A ACT AGONISTA
PRODUCTO NOBASICOANTAGONISTA POTENTENO AGONISTA
GRUPO N-METILO AUMENTA HIDROFOBICIDAD 100 veces mas potente queNα -Guanilhistamina
ESTE PRODUCTO PERMITIODEMOSTRAR LA EXISTENCIADE RECEPTORES H2
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TAUTOMERIA DE IMIDAZOL
Metiamide
%ION. pH 7,4
pKa IMIDAZOL HISTAMINA 5,74 3pKa IMIDAZOL 6,80pKa IMIDAZOL BURIMAMIDA 7,25 40
UTILIZANDO σ, SE BUSCO UN GRUPOQUE FUESE ELECTROATRACTOR PARA INCORPORAR A R
(BIOISOSTERIA)pKa 6,25
FAVORECE TAUTOMERO I
pKa 6,80
MEJOR ANTAGONISTA HASTA ENTONCES
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UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2VARIACION DIVERSAS
NO + ACTIVIDADpKa 7,80, ION 72%
MEJOR ISOSTERO-ACTIVO
Metiamide
PACIENTES SUFRIAN LESION RENALY GRANULOCITOPENIA
MENOS ACTIVOS
NO AGONISTA
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LINKER DECUATRO ATOMOS
LINKER DETRES ATOMOS
UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2EFECTOS HOMOLOGÍA
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pKa versus constantes de Hammett
UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2MODIFICACION DE GUANIDINA
pKaCIANOGUANIDINA 0,4NITROGUANIDINA 0,9TIOUREA -1,2
CIMETIDINAMAS ACTIVO QUE METIAMIDANO TOXICO
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GASTRINA
METABOLITOS
CIMETIDINA Y METABOLITOS
CimetidinaEl primer antagonistaH2 en el mercado
TAGAMET® (Smith Kline & French 1976)
En 1988 fué desplazado por Ranitidina
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CARACTERISTICAS DE LA GUANIDINA
EQUILIBRIO ACIDO-BASE DE GUANIDINAS
TAUTOMERIA DE CIANOGUANIDINA
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CARACTERISTICAS DE LA GUANIDINA
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NNH S N
HNH
NCH3
CH3
CN
OS N
HNH
NCH3 CH3
NO2
CH3 NS S
NN
NH2NH2
NH2
SNH2
O O
NNH NH2
S
NS N
HNH
NCH3 CH3
NO2
CH3
NO N
HN
NNNH2
CH3
NO N
HN
NNCH3 OH
Cimetidina(1974, SK&F)
Ranitidina(1978, Glaxo)
Famotidina(1980, Yamanouchi)
Histamina
Nizatidina( )
Lamitidina( )
Loxtidina( )
ANTAGONISTAS H2 DE HISTAMINA
Mas potente, 8 + ranitidina,40+ cimetidina
Larga duracionantagonistasno competitivos
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SINTESIS DE CIMETIDINA (ANTIULCEROSO)
GB 1 543 238 (Smith Kline & French 1977).
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H2O0ºC
HClConc
18h0ºC
120ºC30 min
SINTESIS DE RANITIDINA (ANTIULCEROSO)
US 4 672 133 (Glaxo 1980).
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US 4 283 408 (Yamanouchi 1981).
SINTESIS DE FAMOTIDINA (ANTIULCEROSO)
EtOH, H2ONaOH, 10ºC
2 h
AcetonaReflujo 5h
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LA BOMBA DE PROTONES
H2O + CO2 H2CO3 H+ + HCO3
_Anhidrasacarbónica
ATP ADP + fosfatoATPasa
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INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
(Hässle, 1979) (Byk Gulden Lomberg, 1984)
(Takeda, 1985) (Eisai, 1986)
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INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: MECANISMOSon bases débiles (pKa 4,0) y se absorben y acumulan en zonas ácidas, como los canalículos delas celulas parietales (pH 2)
N
MeMe
MeO
S NH
NO
OMe
H+
H+
NS N
N+
Me Me
O
OMe
OMe
H
H
OMe
NNS
O
Me MeOMe
N+
H
H
H+
H+
NHN
N+S
OH
MeMeOMe
OMe
N N
N+
Me MeOMe
MeO
S
H+
SHBombadeprotones
S
NH
N+
Me MeOMe
MeO
N
S-H2O
Bombadeprotones
1 2 3
4 5 6
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DESARROLLO DE OMEPRAZOL
Inicialmente ensayadocomo antiviral
hepatotoxico
Puente -CH2-S- optimo para activ.
Metabolito del anteriorInhibia absorcion de iodo
En 1977 se describió la bomba de protones
Potente pero lábil quimicamente Lanzado en 1988 y en 1999 era el fármacomas vendido de la historia
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DESARROLLO DE OMEPRAZOL, SUSTITUCION DE PIRIDINA
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N SO
N
NH
MeMe
OMe
Me
Omeprazol
Esomeprazol
En 1999, vencio la patente europea y en 2001 laNorteamericanaLos fabricantes –Astra- coemenzaron un programapara hacer mas homogenea la biodisponibilidad de Omeprazol y lanzan el isómero S, Esomeprazol.
MetabolitosLanzado al mercado en 2000-2001
N
Me
SN
NH OMe
MeOOH
O
NH
Me
SN
NH OMe
MeO
O
NCH3
Me
SN
NH OMe
MeO
O O
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ANTIULCEROSOSANTIULCEROSOS QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
N
CH3CH3
OMe
ClNH2
NH2
MeO
O S
S
CH3
MeO
NH
NH
SN
CH3CH3
OMe
SN
NHMeO
R O
OOH
N
CH3CH3
OMe
SN
NHMeO
O
N
CH3CH3
OMe
SN
NHMeO
OO
10
11
12
13NaOH ac., EtOHreflujo, 2h
10 min, pH 8,6
Omeprazol
14
15
16Ojo, impureza
Tiene que estar en menos de un 1%
SINTESIS DE OMEPRAZOL (ANTIULCEROSO)
EP 5 129 (Hässle 1979). US 4 255 431 (Hässle 1981).
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N
CH3CH3
N
CH3CH3
CH3
H
Li
N
CH3CH3
CH3
N+
CH3CH3
CH3
ON
+
CH3CH3
CH3
O
NO2
N+
CH3CH3
CH3
O
OMe
N+
CH3CH3
CH3
O
OMe
CH3
O
N
CH3CH3
CH2
O
OMe
CH3
O
CH3 O
CH3
O
O
N
CH3CH3
OMe
O
O
CH3
N
CH3CH3
OMe
Cl
MeLi
THF-78ºC
H2O2, AcOH
24h, 90ºC
HNO3, H2SO4
calor
MeOMeOH
_
110ºC
a) NaOH acb) SOCl2
1 23
4 5 6
7 8 9
10
SINTESIS DE OMEPRAZOL (ANTIULCEROSO)
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ANTIULCEROSOSANTIULCEROSOS QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Lindberg et al. Aliment. Pharmacol. Ther., 17, 481 (2003).
Lindberg et al. Nat. Rev. Drug Discovery, 2, 132 (2003)
NCH3
CH3 OCH3
SNH
NOCH3
O
NCH3
CH3 OCH3
SNH
NOCH3
O
Omeprazol(antiulceroso)
Esomeprazol(antiulceroso)
R
SOmeprazol ha mostrado gran variabilidad en la farmacocinética dependiendo de los pacientes.
Esomeprazol (enantiómero S) muestra una mayor homogeneidad.
MEJORA DE FARMACOCINETICA
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NCH3
CH3 OCH3
SNH
NOCH3
O
NCH3
CH3 OCH3
SNH
NOCH3
O
NCH3
CH3 OCH3
SNH
NOCH3
Esomeprazol99% ee.
R
S
Penicillium frequentansBPFC 386
25ºC, 18-20h
Trazas
SINTESIS DE ESOMEPRAZOL
Lindberg, P. et al. WO 9617076 (1996)
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Combinaciones de:OmeprazolAmoxicilinaMetronidazol
OTRO PROTAGONISTA DE LA ULCERA: Helicobacter pylori
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