BOMBA D PROTONES

1

1

ANTIULCEROSOS

“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5th Ed.D. A. Williams, T. L. Lemke

G. L. Patrick“An Introduction to Medicinal Chemistry”

3ª Ed. (2005)

QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

2

ANTIULCEROSOSANTIULCEROSOS QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

Gastrina

SECRECION GASTRICA

2

3

ESPECIES DOMINANTES

NH

N

NH3+

N

N

NH2

N

NH

NH3+

NH

+

NH

NH3+

N

NH

NH2

NH

N

NH2

pKa = 9,40

pKa = 5,80

π

τ

Nπ-HNτ-H

H+

H+ H+

H+H+

H+

pH 7,4 pH 5,4

2,4 % 71,5 %

96,6 % 28,5 %

1 % 3x10-10 %

HISTAMINA


4

HISTAMINA

N

NH

NH3+

H

H

H

HN

NH

H

H

H

H

NH3+

HH

NH3+HH

N

NH

H

H

NH3+

HH

N

NH

Conformaciones Trans Conformaciones Gauche

ANTIHISTAMINICOSANTIHISTAMINICOS QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

3

5


ANTIHISTAMÍNICOS CLASICOS

Son activos frente a fenómenos alérgicos,asma, picaduras de insectos……No tienen efecto sobre el

HISTAMINA

Se libera cada vez que hay daño celular, favoreciendo vasodilatacióny permeabilidad vascular Pero se libera en situaciones indeseadas

6


BUSQUEDA DE ANTIHISTAMINICOS POR SK&F (Smith Kline & French)

Se conocía que la histamina mediaba procesos de secreción gástrica, pero los antihistamínicos conocidos no eran activos

Se suponía que debía de haber dos tipos, al menos, de receptores de histamina H1 y H2

No había prototipos cabeza de serie conocidos

SAR AGONISTAS HISTAMINA H1 SAR AGONISTAS HISTAMINA H2

4

7


Smith Kline & French (SK & F)I+D en Welwyn Garden City, UK,

George Paget, (patología)James Black (farmacología) William Duncan (bioquímica)Graham Durant (quimica)Robin Ganellin (quimica)John Emmett (quimica)

ALGUNOS DATOS

8


UNION DE HISTAMINA A LOS RECEPTORES H1 Y H2

5

9


UNION DE HISTAMINA Y SU ANTAGONISTA AL RECEPTOR

10


ANTAGONISTAS H2 DE HISTAMINA. PRIMEROS RESULTADOS

CAMBIOS EN EL CICLONO ANTAGONISTAINACTIVO

4-metilhistamina, AGONISTA H2 SELECTIVO

Nα -GuanilhistaminaANTAGONISTA H2 DÉBILCARÁCTER AGONISTA PARCIAL

6

11


ZONAS DE UNION AGONISTA-ANTAGONISTA H2

12


UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2VARIACION BIOISOSTERA

MODELOUNIONES POR PUENTE DE H

MAS ACTIVOAGONISTA PARCIAL

MENOS ACTIVOAGONISTA PARCIAL

7

13


UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2VARIACION HOMÓLOGA Y BIOISOSTERÍA

MAS ACTIVOANTAGONISTA

MENOS ACTIVOANTAGONISTA

MODELOS DEINTERACCIÓN

MAS ACTIVOANTAGONISTA

14


UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2DIFERENTES TIPOS DE UNION

8

15


UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2VARIACION BIOISOSTERA Y HOMOLOGA

PRODUCTO NOBASICOANTAGONISTA DEBILNO AGONISTA

ENLACE IONICOLIGADO A ACT AGONISTA

PRODUCTO NOBASICOANTAGONISTA POTENTENO AGONISTA

GRUPO N-METILO AUMENTA HIDROFOBICIDAD 100 veces mas potente queNα -Guanilhistamina

ESTE PRODUCTO PERMITIODEMOSTRAR LA EXISTENCIADE RECEPTORES H2

16


TAUTOMERIA DE IMIDAZOL

Metiamide

%ION. pH 7,4

pKa IMIDAZOL HISTAMINA 5,74 3pKa IMIDAZOL 6,80pKa IMIDAZOL BURIMAMIDA 7,25 40

UTILIZANDO σ, SE BUSCO UN GRUPOQUE FUESE ELECTROATRACTOR PARA INCORPORAR A R

(BIOISOSTERIA)pKa 6,25

FAVORECE TAUTOMERO I

pKa 6,80

MEJOR ANTAGONISTA HASTA ENTONCES

9

17


UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2VARIACION DIVERSAS

NO + ACTIVIDADpKa 7,80, ION 72%

MEJOR ISOSTERO-ACTIVO

Metiamide

PACIENTES SUFRIAN LESION RENALY GRANULOCITOPENIA

MENOS ACTIVOS

NO AGONISTA

18


LINKER DECUATRO ATOMOS

LINKER DETRES ATOMOS

UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2EFECTOS HOMOLOGÍA

10

19


pKa versus constantes de Hammett

UNION DE ANTAGONISTAS AL RECEPTOR H2MODIFICACION DE GUANIDINA

pKaCIANOGUANIDINA 0,4NITROGUANIDINA 0,9TIOUREA -1,2

CIMETIDINAMAS ACTIVO QUE METIAMIDANO TOXICO

20


GASTRINA

METABOLITOS

CIMETIDINA Y METABOLITOS

CimetidinaEl primer antagonistaH2 en el mercado

TAGAMET® (Smith Kline & French 1976)

En 1988 fué desplazado por Ranitidina

11

21


CARACTERISTICAS DE LA GUANIDINA

EQUILIBRIO ACIDO-BASE DE GUANIDINAS

TAUTOMERIA DE CIANOGUANIDINA

22


CARACTERISTICAS DE LA GUANIDINA

12

23


NNH S N

HNH

NCH3

CH3

CN

OS N

HNH

NCH3 CH3

NO2

CH3 NS S

NN

NH2NH2

NH2

SNH2

O O

NNH NH2

S

NS N

HNH

NCH3 CH3

NO2

CH3

NO N

HN

NNNH2

CH3

NO N

HN

NNCH3 OH

Cimetidina(1974, SK&F)

Ranitidina(1978, Glaxo)

Famotidina(1980, Yamanouchi)

Histamina

Nizatidina( )

Lamitidina( )

Loxtidina( )

ANTAGONISTAS H2 DE HISTAMINA

Mas potente, 8 + ranitidina,40+ cimetidina

Larga duracionantagonistasno competitivos

24


SINTESIS DE CIMETIDINA (ANTIULCEROSO)

GB 1 543 238 (Smith Kline & French 1977).

13

25


H2O0ºC

HClConc

18h0ºC

120ºC30 min

SINTESIS DE RANITIDINA (ANTIULCEROSO)

US 4 672 133 (Glaxo 1980).

26


US 4 283 408 (Yamanouchi 1981).

SINTESIS DE FAMOTIDINA (ANTIULCEROSO)

EtOH, H2ONaOH, 10ºC

2 h

AcetonaReflujo 5h

14

27


LA BOMBA DE PROTONES

H2O + CO2 H2CO3 H+ + HCO3

_Anhidrasacarbónica

ATP ADP + fosfatoATPasa

28


INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

(Hässle, 1979) (Byk Gulden Lomberg, 1984)

(Takeda, 1985) (Eisai, 1986)

15

29


INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: MECANISMOSon bases débiles (pKa 4,0) y se absorben y acumulan en zonas ácidas, como los canalículos delas celulas parietales (pH 2)

N

MeMe

MeO

S NH

NO

OMe

H+

H+

NS N

N+

Me Me

O

OMe

OMe

H

H

OMe

NNS

O

Me MeOMe

N+

H

H

H+

H+

NHN

N+S

OH

MeMeOMe

OMe

N N

N+

Me MeOMe

MeO

S

H+

SHBombadeprotones

S

NH

N+

Me MeOMe

MeO

N

S-H2O

Bombadeprotones

1 2 3

4 5 6

30


DESARROLLO DE OMEPRAZOL

Inicialmente ensayadocomo antiviral

hepatotoxico

Puente -CH2-S- optimo para activ.

Metabolito del anteriorInhibia absorcion de iodo

En 1977 se describió la bomba de protones

Potente pero lábil quimicamente Lanzado en 1988 y en 1999 era el fármacomas vendido de la historia

16

31


DESARROLLO DE OMEPRAZOL, SUSTITUCION DE PIRIDINA

32


N SO

N

NH

MeMe

OMe

Me

Omeprazol

Esomeprazol

En 1999, vencio la patente europea y en 2001 laNorteamericanaLos fabricantes –Astra- coemenzaron un programapara hacer mas homogenea la biodisponibilidad de Omeprazol y lanzan el isómero S, Esomeprazol.

MetabolitosLanzado al mercado en 2000-2001

N

Me

SN

NH OMe

MeOOH

O

NH

Me

SN

NH OMe

MeO

O

NCH3

Me

SN

NH OMe

MeO

O O

17

33


N

CH3CH3

OMe

ClNH2

NH2

MeO

O S

S

CH3

MeO

NH

NH

SN

CH3CH3

OMe

SN

NHMeO

R O

OOH

N

CH3CH3

OMe

SN

NHMeO

O

N

CH3CH3

OMe

SN

NHMeO

OO

10

11

12

13NaOH ac., EtOHreflujo, 2h

10 min, pH 8,6

Omeprazol

14

15

16Ojo, impureza

Tiene que estar en menos de un 1%

SINTESIS DE OMEPRAZOL (ANTIULCEROSO)

EP 5 129 (Hässle 1979). US 4 255 431 (Hässle 1981).

34


N

CH3CH3

N

CH3CH3

CH3

H

Li

N

CH3CH3

CH3

N+

CH3CH3

CH3

ON

+

CH3CH3

CH3

O

NO2

N+

CH3CH3

CH3

O

OMe

N+

CH3CH3

CH3

O

OMe

CH3

O

N

CH3CH3

CH2

O

OMe

CH3

O

CH3 O

CH3

O

O

N

CH3CH3

OMe

O

O

CH3

N

CH3CH3

OMe

Cl

MeLi

THF-78ºC

H2O2, AcOH

24h, 90ºC

HNO3, H2SO4

calor

MeOMeOH

_

110ºC

a) NaOH acb) SOCl2

1 23

4 5 6

7 8 9

10

SINTESIS DE OMEPRAZOL (ANTIULCEROSO)

18

35


Lindberg et al. Aliment. Pharmacol. Ther., 17, 481 (2003).

Lindberg et al. Nat. Rev. Drug Discovery, 2, 132 (2003)

NCH3

CH3 OCH3

SNH

NOCH3

O

NCH3

CH3 OCH3

SNH

NOCH3

O

Omeprazol(antiulceroso)

Esomeprazol(antiulceroso)

R

SOmeprazol ha mostrado gran variabilidad en la farmacocinética dependiendo de los pacientes.

Esomeprazol (enantiómero S) muestra una mayor homogeneidad.

MEJORA DE FARMACOCINETICA

36


NCH3

CH3 OCH3

SNH

NOCH3

O

NCH3

CH3 OCH3

SNH

NOCH3

O

NCH3

CH3 OCH3

SNH

NOCH3

Esomeprazol99% ee.

R

S

Penicillium frequentansBPFC 386

25ºC, 18-20h

Trazas

SINTESIS DE ESOMEPRAZOL

Lindberg, P. et al. WO 9617076 (1996)

19

37


Combinaciones de:OmeprazolAmoxicilinaMetronidazol

OTRO PROTAGONISTA DE LA ULCERA: Helicobacter pylori

38


BOMBA D PROTONES

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