Síndrome Antifosfolípidos

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SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS Dr. Adrián José Carbajal Pérez R2P

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SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOSDr. Adrián José Carbajal Pérez R2P

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CARACTERÍSTICAS

Trombosis arterial o venosa Pérdidas fetales Trombocitopenia Anticuerpos antifosfolípidos ([aPL] LA

Lupus Anticoagulant) Anticuerpos anticardiolipinas (aCL) Anticuerpos dirigidos contra proteinas

(β2GPI) Puede asociarse a LES hasta en un 20-

30%

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ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS

Intervienen con todas las reacciones hemostáticas y reacciones endoteliales

Trombosis venosa profunda es la manifestación mas reportada en este síndrome

Accidentes cerebro vasculares son las manifestaciones arteriales trombóticas mas comunes

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Perdidas fetales tempranas y tardías, partos pretérmino y pre-eclampsia

Trombocitopenia Livedo Reticulares Lesiones valvulares cardiacas Grandes oclusiones de arterias periféricas Corea Mielopatía trasnversa SDRA Necrosis avascular del hueso

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TRATAMIENTO

APS + 1er evento trombótico Anticoagulación oral INR 2-3

APS + trombosis arterial INR < 3

Mujeres con manifestaciones obstétricas Aspirina mas heparina

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PATOGÉNESIS

aPL β2GPI (proteínas de unión a las fosfolípidos)

Solo aquellos con alta afinidad por β2GPI son patológicas

Agentes infecciosos aPL (clones de celulas B)

Mimetismo de las proteínas Secuencia de aminoácidos Estructura conformacional.

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Asociación al Gen: Val247 Hipótesis: Autoanticuerpos Stress

oxidativoSe desencadena una mutación que produce autoanticuerpos.

12% de la población anciana con anti-aPL

2% en población mas joven

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TEORÍA DE LA Β2GPI-COMPLEJO ANTICUERPO

Proteína de cadena única altamente glicosilada

(función desconocida)Unión ávida a las proteínas

de carga negativaCardiolipinas,

fosfatidilserina, fosfatidilinositol

Cambio en la conformación con exposición de un

epítope para anticuerpos

Unión del complejoInteracción con las

reacciones hemostáticas y

receptores celulares.

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EFECTO DEL COMPLEJO SOBRE LA HEMOSTASIS

Unión cruzada a las proteínas de unión de la membrana.

Bloqueo de las interacciones de proteína-proteína

Bloqueo del acceso de otras proteínas a la membrana de fosfolípidos

Inhibición de la vía de la coagulación Proteína C Proteina S Actividad de la Antitrombina

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Fibrinólisis comprometida Unión a las células del endotelio

produciendo mayor agregación (anexina A2)

Toll-like receptor (TLR4) Activación endotelial

Fenotipo

Protrombótico y proinflamatorio

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Activación de los monocitos Activación de las plaquetas (2

receptores) LDLR RP8 PARGIb-alfa

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EFECTO DEL COMPLEJO B2GPI-ANTICUERPO EN LAS CELULAS TROFOBLÁSTICAS

Interfiere en la unión del trofoblasto Reduce su proliferación y su invasividad Reduce la liberación de gonadotropina

coriónica Incrementa la apoptosis

Induce un estado proinflamatorio con secreción de citoquinas y activación del complementoDefectos placentarios sin

trombosis

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HAY INFLAMACIÓN EN EL SAF?

Ambiente proinflamatorio Adhesión de las moléculas Síntesis y secreción de citocinas y

quimocinas Incremento en la adhesión de los

leucocitos Endotelio activado

Sin datos de inflamación a nivel de la pared de los vasos.

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ROL DEL COMPLEMENTO EN EL SAF

Activación del complemento a través de C5a Fragmentos capaces de unirse y activar las células

endoteliales Inducción de la trombosis

Oku et al. Hipocomplementemia es frecuente en SAF

Correlacionado con Actividad Trombótico

Complejo β2GPI-anticuerpo se dirigen a la placenta mediadores inflamatorios Boost oxidativo y lesión del trofoblasto y pérdida del embarazo.

HEPARINAS

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RELACION ENTRE ATEROESCLEROSIS Y SAF

Relación solo in vitro Clínicamente existe falta de evidencia

No hay relación de la ateroesclerosis en pacientes con lupus eritematoso sistémico

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MICROPARTICULAS COMO MECANISMO PATÓGENO DE TROMBOSIS EN EL SAF

Apoptosis liberación de microparticulas de la membrana (fosfolípidos)

Complejos enzimáticos

procoagulantes

Sin embargo la relación delas microparticulas con el estado de procoagulación

aún no esta clara.

Macropartículas se relacionan positivamente con el antígeno LA, y con eventos trombóticos, sin embargo, no se relaciona con pacientes con lupus eritematoso

sistémico

In vitro: solo previo a una estimulación con lipopolisacarido intraperitonealIn vivo: con la aplicación de dosis subóptimas de trombina

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ASPECTOS CLÍNICOS DEL APS

Trombosis venosa, arterial o de pequeños vasos

Perdidas fetales Trombocitopenia Presencia de aPL + Factor

Desencadenante

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OTRAS MANIFESTACIONES MENOS FRECUENTES

Disfunción cognitiva Alteración en la barrera hemato-encefálica Incremento en la síntesis intratecal de aPL

Inhibición de la proliferación de los astrocitos Permeabilización inespecífica y despolarización de

las sinapsis neurosomales Oclusión de los capilares

Inflamación leve a moderada Anticuerpos específicos contra mielina?¡?

¡?

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OTRAS MANIFESTACIONES MENOS FRECUENTES

Capilaritis Pulmonar APS + Hemorragia difusa pulmonar

Regulación a la alta de moléculas adhesivas Reclutamiento de neutrófilos Destrucción tisular = Hemorragia (activación

C5a)

Similar a la alteración en las pérdidas fetales. Productos de activación del complemento

Desbalance de los factores angiogénicos requeridos durante el embarazo normal.

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S.A.F. CATASTRÓFICO

Trombosis múltiple de pequeños vasos < 1% de los casos de APS Mortalidad de 20%

Recambio plasmático Inmunoglobulina IV Anti-coagulación completa Esteroides parenterales

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CARACTERISTICAS DE SAF CATASTRÓFICO

Múltiples eventos microvasculares trombóticos

Establecimiento rápido Falla orgánica múltiple

Microvasculopatía trombótica difusa Microtrombosis es el principal hallazgo

Mecanismo y patogénesis Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

Liberación excesiva de citocinas de tejidos afectados y necróticos

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SAF MICROANGIOPÁTICO

aPL + Microangiopatía trombótica Púrpura trombocitopénica trombótica Hemolisis Enzimas hepáticas elevadas Síndrome de plaquetopenia

(frecuentemente severa= Anemia hemolítica (presencia de

esquistocitos) Causa : Daño endotelial y celular

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ESTUDIO ANALÍTICO BÁSICO Obligatorias

VSG, hemograma completo Coagulación básica con tiempo de

protrombina y de cefalina glucemia función renal con estudio de sedimento de

orina y proteinuria en orina de 24 horas, ionograma básico, perfil hepático y lipídico

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ESTUDIO INMUNOLÓGICO BÁSICO Anticuerpos antinucleares Factor reumatoide Cuantificación de inmunoglubulinas

IgG, IgA e IgM y fracciones de C3, C4 y CH50 del complemento.

Los anticuerpos anti-DNA y anti-ENA (Sm, RNP, Ro, La) se determinarán sólo si hay sospecha de LES

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TERAPEUTICA

Pacientes con SAF y 1 evento trombótico Anticoagulación INR 2 – 3

SAF + Varios eventos trombóticos INR > 3

Mujeres con manifestaciones obstétricas Aspirina (previo a la concepción

preferentemente) mas heparina

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COMO MEJORAR EL TRATAMIENTO?

Estratificar y tratar a los pacientes según sus características clínicas e inmunológicas

Factores de riesgo vasculares adicionales Factores trombofílicos

HTAS DM Hipercolesterolemia Tabaquismo Trombofilia hereditaria

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Perfil de anticuerpos antifosfolípidos Anticoagulante lúpico ↑ Anticuerpos anticardiolipinas IgG ↑ Beta 2 glicoproteina mas anticoagulante

lúpico o anticardiolipinas

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PERSISTENCIA DE LA POSITIVIDAD DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS

Paciente con Anticoagulante lúpico positivo Mayor riesgo de trombosis

Paciente con anticoagulante lúpico negativo con anticardiolipinas positivo en mas de 2 tercios de las determinaciones Mayor riesgo de trombosis a expensas de:

Eventos arteriales

Paciente con anticoagulante lúpico negativo con anticardiolipinas transitoriamente positivo al menos en 2 ocasiones, pero en menos de 2 tercios de las determinaciones Riesgo de trombosis tanto arterial como venoso no fue diferente

de aquellos pacientes con lupus eritematoso y aPL negativos

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LA ZONA OSCURA

Pacientes con síntomas clasicos de SAF con exámenes negativos persistentes (SAF seronegativo) requieren anticoagulación.

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Aspirina (dosis baja) 75 -100 mg/24 hrs

Cese de uso de anticoncepción hormonal

Tratamiento de los factores de riesgo vasculares

Suspensión del tabaquismo Hidroxicloroquina

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EL FUTURO

Inmunomodulación…