Radiol med (2013) 118:707–722DOI 10.1007/s11547-012-0882-x

Abstract Purpose. This study evaluated the relationship between ultrasonographic (US) parameters of parathyroid glands (PTGs) in haemodialysis patients (HDP) and degree of secondary hyperparathyroidism (SHPT), therapeutic responsiveness and type of PTG hyperplasia (diffuse or nodular).Materials and methods. In 85 HDP, we evaluated the following US parameters of all and of the largest PTGs: number, maximum longitudinal diameter (MLD), structural (hypoechoic, heterogeneous, nodular) and vascular (nonhypovascular, intermediate, hypervascular) echo-pattern scores. Sixty-nine HDP underwent medical therapy (vitamin D, 39; vitamin D/cinacalcet, 30) and 16 underwent parathyroidectomy. The 69 HDP were classified as responders [median intact parathyroid hormone (iPTH) ≤300 pg/ml during follow-up) or nonresponders (iPTH >300 pg/ml).Results. Number, MLD and structural and vascular echo patterns of PTGs were significantly correlated with iPTH and calcium concentrations. In the 41 (59%) responders, number (0–1), MLD (<10 mm) and structural and vascular scores (1–2) of the largest PTG were significantly lower than in nonresponders. Receiver operating curve (ROC) curve analysis showed high sensitivity and specificity (90% and 73%, respectively) of the MLD (<10mm) of the largest PTG in the predicting therapeutic outcome. US and histological MLD are significantly correlated and predict the type of hyperplasia.Conclusions. US parameters of PTGs are correlated to

Riassunto Obiettivo. Scopo del presente lavoro è stato valutare le relazioni tra i parametri ecografici (US) paratiroidei (PTG) nei pazienti emodializzati (HDP) con la severità dell’iperparatiroidismo secondario (SHPT), la risposta alla terapia, il tipo d’iperplasia ghiandolare (diffusa o nodulare).Materiali e metodi. In 85 HDP sono stati valutati i seguenti parametri US di tutte le PTG e di quella maggiore: diametro longitudinale massimo (MLD) gli eco-patterns strutturali (ipoecogeno, eterogeneo, nodulare] e vascolari ( a-/ipo-vascolarizzato, intermedio, iper-vascolarizzato). Sessantanove HDP sono stati sottoposti a terapia medica (39 con vitamina D; 30 con vitamina D/cinacalcet) e 16 a paratiroidectomia. I 69 HDP sono stati classificati responders (R) [mediana ormone paratiroideo intatto (iPTH)≤300 pg/ml durante follow-up] o non-responders (NR) (iPTH>300 pg/ml). Risultati. Il numero di PTG, il MLD e gli eco-patterns strutturali e vascolari sono significamente correlati con calcemia e iPTH. In 41 (59%) R il numero (0–1), il MLD (<10 mm) e gli score strutturali e vascolari (1–2) della PTG maggiore erano significativamente inferiori rispetto ai NR. L’analisi della curva receiver operating curve (ROC) dimostra un’elevata sensibilità e specificità del MLD [90%/73%] della PTG maggiore (<10 mm) nel predire la risposta terapeutica. Il MLD ecografico ed istologico sono significativamente correlati e predicono il tipo di iperplasia.Conclusioni. I parametri ecografici delle PTG sono

HEAD AND NECK RADIOLOGYRADIOLOGIA DEL CAPO E DEL COLLO

Parathyroid-gland ultrasonography in clinical and therapeutic evaluation of renal secondary hyperparathyroidism

Ecografia delle paratiroidi nella valutazione clinica e terapeutica dell’iperparatiroidismo secondario renale

C. Vulpio1 • M. Bossola1 • S.C. Magalini1 • P. Silvestri1 • G. Fadda3 • M. Ciliberti2 M.L. D’Andrea2 • G. Maresca2

1Istituto Clinica Chirurgica, 2Istituto di Radiologia, 3Istituto di Anatomia Patologica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Largo A. Gemelli 8, 00168 Roma, Italy Correspondence to: C. Vulpio, Tel: +39-06-30155485, Fax +39-06-30155491, e-mail: c.vulpio@alice.it

Received: 2 December 2011 / Accepted: 29 February 2012 / Published online: 22 October 2012© Springer-Verlag 2012

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correlati alla gravità del SHPT ed al tipo di iperplasia paratiroidea e predicono la risposta alla terapia medica.

Parole chiave Ecografia · Iperparatiroidismo secondario · Paratiroidi · Vitamina D · Cinacalcet

Introduzione

L’ecografia (US) delle ghiandole paratiroidee (PTG) è stata introdotta da diversi anni nella diagnosi dell’iperparatiroi-dismo secondario (SHPT) dei pazienti emodializzati (HDP) [1–9]. La maggior parte degli autori ritiene che l’US sia uno strumento diagnostico indispensabile al chirurgo per identificare il numero, le dimensioni, e la sede delle PTG prima dell’intervento e pianificare correttamente la proce-dura chirurgica [10, 11]. Altri invece considerano l’US una procedura poco utile nella valutazione preoperatoria del SHPT e ne limitano l’uso ai pazienti con malattia recidiva [12, 13]. Diverse altre tecniche di imaging diagnostico sono divenute oggi disponibili per l’identificazione delle PTG (to-mografia computerizzata, risonanza magnetica, scintigrafia con sesta-MIBI). Ciononostante l’US è diffusamente utiliz-zata nella pratica clinica in quanto non-invasiva, facilmente ripetibile e dotata di una sensibilità e specificità accettabili (80%–95% nel iperparatiroidismo primario e 45%–80% nel SHPT) [14–20]. In realtà recentemente è stato suggerito che l’US non soltanto è il mezzo più efficace per eviden-ziare il numero e la sede delle PTG nei pazienti candidati a patiroidectomia, ma anche lo strumento più appropriato per definire la loro dimensione, forma, eco-struttura e va-scolarizzazione nei pazienti con SHPT [21–23]. Infatti, la valutazione tramite US delle dimensioni delle PTG (volume o diametro) predice la risposta al trattamento medico [24, 25]. Più recentemente, sono stati identificati e classificati i patterns US dell’iperplasia diffusa e nodulare (NH) delle PTG [26]. La presenza di NH è il principale fattore deter-minante dell’irreversibilità del SHPT e del fallimento della terapia medica [27–29] e la sua tempestiva dimostrazione è utile per definire la strategia terapeutica [30].

Nel presente studio, abbiamo misurato i parametri US (numero, dimensioni, eco-patterns strutturali e vascolari) delle PTG riscontrate negli HDP con SHPT e valutato come essi differiscono in relazione al grado di SHPT, la risposta terapeutica e il tipo istologico d’iperplasia ghiandolare.

Materiali e metodi

Popolazione

Abbiamo esaminato retrospettivamente i risultati dell’e-

the degree of SHPT and type of hyperplasia and predict responsiveness to medical therapy.

Keywords Ultrasonography · Secondary hyperparathyroidism · Parathyroid glands · Vitamin D ·Cinacalcet

Introduction

Ultrasonography (US) of the parathyroid glands (PTGs) was introduced in the diagnosis of secondary hyperpara- thyroidism (SHPT) in haemodialysis patients (HDP) many years ago [1–9]. Most authors believe that US is an indispensable tool for the surgeon to identify PTG number, size and site before surgery and to correctly plan the surgi-cal procedure [10, 11]. Others consider US to not be useful in preoperative assessment of SHPT and limit its use to pa-tients with recurrent disease [12, 13]. Many other noninva-sive imaging techniques have become available for detect-ing PTGs [computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), sestamibi scintigraphy]. Nevertheless, US is largely used in clinical practice as it is noninvasive, eas-ily repeatable and has acceptable sensitivity and specificity (80–95% in primary HPT and 45–80% in SHPT) [14–20]. Indeed, it has been recently suggested that US is not only the most effective method for detecting the number and site of PTGs in candidates for parathyroidectomy, but also the most appropriate tool to define size, shape and echostruc-tural and vascular patterns in SHPT patients [21–23]. In fact, measuring PTG size (volume or diameter) by US pre-dicts the medical therapeutic outcome [24, 25]. US patterns of diffuse and nodular hyperplasia (NH) of PTG have been identified and defined [26]. The presence of NH is the main determinant of SHPT irreversibility and failure of medical therapy [27–29], and its early detection is helpful for defin-ing therapeutic strategy [30].

In this study, we assessed US parameters (i.e. number, size and structural and vascular echo patterns) of detected PTGs of HDP with SHPT and evaluated how they differed according to SHPT degree, therapeutic outcome and histo-logical type of gland hyperplasia.

Patients and methods

Population

We retrospectively examined US findings of PTGs of 85 HDP from the Hemodialysis Service of the Department of Surgery, Catholic University, Rome. Since January 2004, all HDP underwent PTG US when diagnosed with SHPT [intact parathyroid hormone (iPTH)>300 pg/ml] and before

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cografia delle PTG di 85 HDP del Servizio di Emodialisi del Dipartimento di Chirurgia della Università Cattolica di Roma. Sin da gennaio 2004, tutti i HDP vengono sotto-posti a US delle PTG quando viene diagnosticato un SHPT [ormone paratiroideo intatto (iPTH)>300 pg/ml] e prima di essere avviati alla terapia medica o chirurgica. Criteri di esclusione sono stati: l’età dialitica<6 mesi, follow-up<1 anno, SHPT ricorrente e precedenti interventi al col-lo. Lo studio è stato approvato dal locale comitato etico ed il consenso informato per l’uso di dati ed immagini è stato ottenuto da tutti i pazienti. L’obiettivo dello studio è stato definire: (1) le possibili correlazioni tra i markers biochi- mici del metabolismo calcio-fosforico ed i parametri US delle PTG; (2) i parametri US delle PTG dei pazienti che avevano risposto alla terapia medica rispetto a quelli che non avevano risposto; (3) le possibili correlazioni tra i pa-rametri e patterns US ed il tipo di iperplasia definito dall’i-stologia.

In ciascun paziente sono state misurate le concentrazioni sieriche di calcio (Ca), fosforo (Pi), fosfatasi alcalina (AlP) e iPTH. Il livello di iPTH è stato determinato mediante do-saggio immunologico con electrochemiluminescenza (Ro-che Modular E 170, Roche Diagnostics Ltd, Svizzera; range di normalità 10–65 pg/ml).

Esame US

L’US è stata eseguita da un unico radiologo esperto (MG) (all’oscuro dei dati clinici e dei valori di iPTH) utilizzando il medesimo ecografo e settaggio (Toshiba Aplio, Toshiba Co Ltd, Tokyo, Giappone) connesso ad una sonda lineare multi-frequenza ad alta risoluzione (7,5–15 MHz) e con il paziente in posizione supina e collo leggermente ipereste-so. Il guadagno di colore variava dinamicamente durante ciascun esame per migliorare il segnale ed evitare un ec-cessivo rumore. La scansione US (assiale e longitudinale) includeva la regione tiroidea e le aree sovra e sottostanti la ghiandola tiroidea e le sedi atipiche. Nella nostra espe-rienza il limite soglia di diagnosi di PTG è 3 mm ed il co-efficiente intra-osservatore di variazione della misurazione delle PTG è stato <3%.

Abbiamo definito PTG quei noduli situati posteriormente alla capsula tiroidea, con diametro longitudinale parallelo a quello della tiroide, con una arteria afferente indipenden-te ed una eco-struttura ipoecogena o eterogenea/nodulare. Tutte le lesioni nodulari localizzate all’interno del paren-chima tiroideo sono state escluse dall’analisi. La dimensio-ne di tutte le PTG riscontrate è stata determinata ed espres-sa come diametro longitudinale massimo (MLD).

I punteggi dei patterns eco-strutturali sono stati classi-ficati come segue (Fig. 1a-c): (1) ipoecogeno omogeneo o lievemente eterogeneo; (2) altamente eterogeneo; (3) no-dulare. Quando le PTG mostravano bande fibrose, incisu-

undergoing medical or surgical therapy. Exclusion criteria were dialysis age <6 months, follow-up <1 year, recurrent SHPT and previous neck surgery. The study was approved by the local ethics committee, and informed consent for use of data and images was obtained from all patients. The study objective was to define: (1) the possible correlation between biochemical markers of calcium–phosphorus (Ca–Pi) me-tabolism and US parameters of PTGs; (2) US parameters of PTGs of patients who responded to medical therapy compared with those who did not; (3) possible correlations between US parameters/patterns and type of hyperplasia as-sessed by pathology.

Serum concentrations Ca, Pi, alkaline phosphatase ac-tivities (ALP) and iPTH were measured in each patient. The iPTH level was determined by electrochemiluminescence immunoassay [Roche Modular E 170: Roche Diagnostics Ltd. 6343 Rotkreuz Switzerland (normal range, 10–65 pg/ml)].

US examination

US was performed by a single experienced radiologist (MG) – who was unaware of clinical data and iPTH levels – using the same US device and setting (Toshiba Aplio, Toshiba Co Ltd, Tokyo, Japan) connected to linear multifrequency high-resolution transducers (7.5–15 MHz). The examination was carried out with patients in the supine position with slightly hyperextended neck. The colour gain varied dynamically during each study to enhance colour signals while avoid-ing excessive noise. US scanning (axial and longitudinal) included the thyroid region and areas above and below the thyroid gland and atypical sites. In our experience, the limit of PTG detection was 3 mm and intraobserver coefficient of variance of PTG measurement was <3%.

We defined PTGs as nodules placed posterior to the thy-roid capsule, with a longitudinal diameter parallel to that of the thyroid, with an independent afferent artery and hypo-echoic or heterogeneous/nodular echostructural pattern. All nodular lesions located within the thyroid parenchyma were excluded from the analysis. The size of all PTGs detected was determined and expressed as the maximal longitudinal diameter (MLD).

Echostructural pattern scores (Fig. 1a–c) were classified as follows: (1) hypoechoic homogeneous or slightly hetero-geneous; (2) highly heterogeneous; (3) nodular. When the PTG showed fibrous bands, notches or calcifications (Fig. 2) or a pseudocystic change (Fig. 3), US finding was clas-sified as highly heterogeneous. When PTGs were scanned in the longitudinal plane, echovascular pattern scores were classified as follows (Fig. 1d–f): (1) non- or hypovascular pattern – absent or very small peripheral or central single spot of blood-flow signal; (2) intermediate score – multiple small spots of blood-flow signal surrounding <30% of PTG

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Fig. 1a-f Echo pattern scores of parathyroid glands. Structural: a hypoechoic homogeneous or slightly heterogeneous; b highly heterogeneous; c nodular. Vascular: d non- or hypovascular: absent or very small peripheral or central single spot of blood-flow signal. e Intermediate score: multiple small spots of blood-flow signal surrounding < 30% of parathyroid gland (PTG) circumference and/or <30% of surface. f Hypervascular: multiple high peripheral and central blood-flow signal taking up >30% of PTG surface and circumference.

Fig. 1a-f Score degli eco-patterns strutturali (a ipoecogeno omogeneo o lievemente eterogeneo; b altamente eterogeneo, c nodulare) e vascolari (d a- o ipo-vascolarizzato: segnale di flusso sanguigno assente o singolo e minuto spot periferico o centrale; e score intermedio: minuti e multipli spot di segnale di flusso sanguigno interessanti meno del 30% della circonferenza o superficie della PTG; f ipervascolarizzato: multipli e marcati segnali di flusso centrali e periferici coinvolgenti più del 30% della circonferenza e della superficie della PTG).

a b

c d

e f

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re, calcificazioni (Fig. 2) o degenerazioni pseudo-cistiche (Fig. 3), il quadro ecografico è stato classificato come al-tamente eterogeneo. In corso della scansione longitudinale della PTG, i punteggi dei patterns eco-vascolari sono stati classificati come segue (Fig. 1d-f): 1) a-/ipo-vascolarizzato: segnali di flusso ematico assenti o minuto spot di segnale periferico o centrale; 2) punteggio intermedio: multipli e minuti spot di segnale di flusso interessanti meno del 30% della circonferenza o della superficie della PTG; 3) iper-vascolarizzato: multipli e ampi segnali di flusso periferici e centrali coinvolgenti più del 30% della superficie e della circonferenza della PTG.

circumference and/or < 30% of surface; (3) hypervascular – multiple high peripheral and central blood-flow signal tak-ing up>30% of PTG surface and circumference.

Pathology

PTG size was assessed in the operating room immediately after resection, and type of glandular hyperplasia was de-fined by a single experienced pathologist (FG) according to Tominaga et al. [10], as follows: (1) diffuse hyperplasia; (2) early or micronodular hyperplasia; (3) macronodular and adenoma-like hyperplasia.

Fig. 2a Heterogeneous (score 2) structural echo pattern and corresponding vascular echo pattern (bottom): note partial calcification of parathyroid gland (PTG). b Nodular (score 3) echo pattern and corresponding vascular flow signal: frequently in cases of adenoma-like hyperplasia , the intraglandular arte-rial branches surround the hyperplastic nodule.

Fig. 2a Eco-pattern strutturale eterogeneo (score 2) ed il corrispettivo eco-pattern vascolare (in basso): è evidente la parziale calcificazione della ghian-dola paratiroide. b Pattern nodulare (score 3) e la corrispettiva vascolarizzazione: frequentemente in caso di iperplasia adenomatosa i rami arteriosi intraghiandolari circondano i noduli iperplastici.

a b

c d

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Istologia

La dimensione della PTG è stata valutata in sala operatoria immediatamente dopo l’asportazione ed il tipo di iperplasia ghiandolare è stata definita da un unico istologo esperto (FG) secondo Tominaga et al. [10] come segue: (1) iper-plasia diffusa, (2) iperplasia iniziale o micro-nodulare, (3) iperplasia macro-nodulare e simil-adenomatosa (adenoma-like).

Analisi statistica

I dati sono stati analizzati mediante il Software MedCalc (Belgio Versione 12, per Microsoft Windows XP). Le varia-bili continue sono state espresse come medie±deviazione standard (DS), quelle categoriche ed intervallari come fre-quenza o mediana e range interquartile. Il test appropria-to è stato usato per comparare medie di gruppi [test t di Student, analisi della varianza (ANOVA)-Student-Newman-Keuls post hoc comparison] o mediane e frequenze (Mann

Statistical analysis

Data were analysed by MedCalc Software (Belgium Ver-sion 12 for Microsoft Windows XP). Continuous variables were expressed as mean±standard deviation (SD) and cat-egorical and interval variables as frequencies or median and interquartile range. The appropriate test was used when comparing group means [t test, analysis of variance (ANOVA) Student–Newman–Keuls post hoc comparison] or median and frequencies (Mann–Whitney, chi-square, Kruskal–Wallis tests). Correlations between two variables were calculated by parametric test (Pearson’s correlation test) or nonparametric test (Spearman’s correlation coeffi-cient). Diagnostic performance for different cutoff points of biochemical and US parameters to discriminate responders from nonresponders was evaluated using receiver operating curve (ROC) analysis. The value for the area under the ROC curve (AUC) and the 95% confidence interval (CI) for the area were determined. p<0.05 was considered statistically significant.

a b

dc

Fig. 3a-d Structural echo patterns and corresponding macroscopic examination of the longitudinal section of all four parathyroid glands (PTGs) of the same patient. Ultrasonography (US) of upper right (a) and left (b) PTGs shows pseudocystic areas corresponding to haemorrhagic necrosis. c Lower right PTG also shows pseudocystic area and considerable nodular (adenoma-like) hyperplasia. d Lower right PTG with initial diffuse hyperplasia appears homogene-ously hypoechoic (score 1). Normally, different types of hyperplasia are present in the same patient because PTG growth is asymmetric and asynchronous.

Fig. 3a-d La figura mostra gli eco-pattern strutturali ed il corrispondente esame della sezione macroscopica longitudinale di tutte le 4 PTG di uno stesso paziente. L’US delle PTG superiori destra (a) e sinistra (b) evidenzia aree pseudocistiche correspondenti a focolai di necrosi emorragica. Anche la PTG inferiore destra (c) mostra un area pseudocistica e un vistoso nodulo adenomatoso (iperplasia adenoma-like). La PTG inferiore sinistra (d) con iniziale iperplasia diffusa appare ipoecogena omogenea (score 1). Abitualmente nello stesso paziente sono presenti simultaneamente i tipi diversi di iperplasia poiché l’accrescimento delle PTG è asincrono ed asimmetrico.

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Whitney, chi-quadro, Kruskal-Wallis). Le correlazioni tra due variabili sono state calcolate con test parametrico (test di correlazione di Pearson) o test non parametrico (test di correlazione di Spearman). La capacità diagnostica nel di-scriminare i casi responders (R) da quelli non responders (NR) dei diversi punti di cut-off dei parametrici biochimici ed US è stata valutata mediante l’analisi della curva recei-ver operating curve (ROC). È stato determinato il valore dell’area sotto la curva ROC (AUC) e il 95% dell’intervallo di confidenza. Un valore di p<0,05 è stato considerato sta-tisticamente significativo.

Risultati

Ottantacinque HDP sono stati inclusi nello studio. Trenta-nove (gruppo A) sono stati sottoposti a terapia convenzio-nale con la sola vitamina D (prima del 2006); 30 (dopo il 2006) sono stati trattati con vitamina D (paracalcitolo) e cinacalcet (gruppo B) mentre 16 (inviati al nostro centro da altre unità di dialisi della nostra regione) sono stati sotto-posti a paratiroidectomia (gruppo C).

Gli HDP del gruppo A sono stati sottoposti a terapia en-dovenosa con calcitriolo (dose media±DS dose 3,2±1,7 µg/settimana, range 1–6) o paracalcitolo (media±DS 12,7±4,6 µg/settimana range 5–25) nel rispetto delle linee guida Na-tional Kidney Foundation Kidney Disease Outcome Quality Initiative (NKF-KDOQI) e della posologia del produttore [30]. Nei HDP del gruppo B il paricalcitolo (10,4±5,7 µg/settimana) è stato associato alla massima dose tollerata di cinacalcet (52,3±15,2 mg/die).

I HDP del gruppo A e B sono stati trattati e seguiti presso il nostro centro dialisi per 31,7±18,7 mesi (range 13–60). I HDP sono stati classificati come R se il livello mediano di iPTH durante il trattamento/follow-up era stato ≤300 pg/ml (il livello massimo di iPTH raccomandato dalle linee guida NFK-KDOQI) e come NR se il iPTH mediano era stato >300 pg/ml o se era stata eseguita la paratiroidec- tomia.

La paratiroidectomia è stata proposta ai NR dei gruppi A e B con livelli elevati di iPTH (>800 pg/ml), calcio e fosforo dopo almeno 6 mesi di terapia medica con le massime dosi permesse dei farmaci.

Ventitre (56%) su 39 HDP del gruppo A e 18 (60%) su 30 HDP del gruppo B erano R alla terapia medica. I pa-rametri biochimici dei pazienti R e NR di ciascun gruppo sono mostrati in Tabella 1. Ventuno su 28 pazienti NR sono stati candidati alla paratiroidectomia e 10 di loro hanno accettato l’intervento. Pertanto sono state eseguite 26 pa-ratiroidectomie e sono state rimosse 99 PTG. All’esame istologico, 15 (15,2%) PTG mostravano iperplasia diffusa, 60 (60,6%) micro-nodulare e 24 PTG (24,2%) iperplasia macro-nodulare e adenoma-like.

Results

A total of 85 HDP were assessed in the study. Of these, 39 (group A) underwent conventional therapy with vitamin D alone (before 2006), 30 (after 2006) were treated with vitamin D (paricalcitol) and cinacalcet (group B) and 16 (re-ferred to our centre from other dialysis units of our region) underwent parathyroidectomy (group C).

The HDP of group A underwent therapy with intrave-nous calcitriol (mean±SD dose 3.2±1.7 µg/week, range 1–6) or paricalcitol (mean±SD 12.7±4.6 µg/week, range 5–25) according to National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) guidelines and to the manufacturer’s posology [30]. In group B, parical-citol (10.4±5.7 µg/week) was associated with the maximal tolerated dose of cinacalcet (52.3±15.2 mg/die).

HDP of groups A and B were treated and followed up at our dialysis centre for 31.7±18.7 (range, 13–60) months. HDP were classified as responders if median iPTH se-rum level during treatment and follow-up was ≤300 pg/ml (maximum iPTH level recommended by the NKF-KDOQI guidelines) and as nonresponders if median iPTH was >300 pg/ml or parathyroidectomy was performed.

In nonresponders of groups A and B with high levels of iPTH (>800 pg/ml), Ca and Pi after at least 6 months of medical treatment with the maximum doses of drugs per-mitted, parathyroidectomy was proposed.

Twenty-three (56%) of 39 HDP in group A and 18 (60%) of 30 in group B were responders to medical therapy. The biochemical parameters of responders and nonresponders of each group are shown in Table 1. Twenty-one of 28 non-responders were candidates for parathyroidectomy; ten of them had agreed to surgery. Therefore 26 parathyroidecto-mies were performed and 99 PTGs were removed. At patho-logical examination, 15 (15.2%) PTGs showed diffuse, 60 (60.6%) micronodular and 24 PTGs (24.2%) macronodular/adenoma-like hyperplasia.

US findings and clinical outcome

Table 2 shows the number of PTGs, MLD and structural and vascular echo patterns of all PTG and of the largest PTG de-tected in group A, B and C HDP. Overall, 73 of 85 patients showed at least one PTG at US, and a total of 140 PTGs were detected. As shown in Table 2, median [interquartile range (IQR)] number and mean MLD of all and largest PTGs of responders in group A or group B were significantly lower than that of nonresponders. Interestingly, MLD and number of PTGs of nonresponders in groups A and B were similar to those of surgical patients in group C.

US showed no PTG in 12 (29%) of 41 responders (nine patients of group A and three of group B) and at least one PTG in the remaining 29 HDP. In 26 of these, MLD of the

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Risultati della US e risposta clinica

La Tabella 2 mostra il numero di PTG, il MLD e i patterns eco-strutturali e vascolari di tutte le PTG e di quella mag-giore riscontrate nei HDP dei gruppi A, B e C. Complessi-vamente 73 degli 85 pazienti hanno mostrato almeno una PTG alla ecografia e sono state riscontrate in totale 140 PTG. Come mostrato in Tabella 2, il numero mediano (ran-ge interquartile) e il MLD medio di tutte le PTG e di quella maggiore dei pazienti R sia del gruppo A che del gruppo B erano significativamente minori rispetto ai pazienti NR. In modo interessante, il MLD ed il numero di PTG dei pazienti NR del gruppo A e B erano simili a quelli dei pazienti chi-rurgici del gruppo C.

L’US non ha mostrato nessuna PTG in 12 (29%) dei 41 responders HDP (9 pazienti del gruppo A e 3 del grup- po B) e almeno una PTG nei rimanenti 29 HDP. In 26 di essi il MLD della PTG maggiore era ≤10 mm, mentre era >10 mm nei 3 rimanenti. Alcuni pazienti con concentra-

largest PTG was ≤10 mm and was >10 mm in the remain-ing three patients. Some patients with moderate concentra-tions of baseline iPTH (400–700 pg/ml) associated with MLD>10 mm were nonresponders to therapy; conversely, patients with higher baseline iPTH concentrations (>800 pg/ml) associated with MLD <10 mm were responders.

In all PTGs and in largest PTGs of responders in groups A and B, lower echostructural and vascular pattern scores pre-dominated, whereas in nonresponders and surgical patients in group C, higher scores prevailed (ANOVA p<0.01). Con-sidering all 140 PTGs detected, a significant correlation was found between the MLD and echostructural (Spearman’s rank correlation coefficient 0.736, p <0.0001) and vascu-lar pattern score (Spearman’s coefficient 0.710, p<0.0001). These two parameters were also correlated (Spearman’ co-efficient 0.724, p < 0.0001): as MLD increases, more ad-vanced echo patterns prevail. The iPTH, serum Ca and ALP levels were significantly correlated with PTG number and MLD, which are structural and vascular echo patterns of the

Table 1 Demographic, clinical and laboratory characteristics of responders (R) and nonresponders (NR) of each group. Data are expressed as mean ± standard deviation (SD)

Group A Group B Group C p (vitamin D) (vitamin D + cinacalcet) (surgery) value R (n=23, 59%) NR (n=16) R(n=18, 60%) NR (n=12) NR (n=16)

Age (years) 57.9±16.6 49.3±18.8 53.7±16.0 61.7±14.6 56.4±15.3 0.303Gender m 14 13 9 6 10 0.945Dialysis age (years) 3.4±3.9 5.1±4.4 2.9±3.4 4.6±4.5 4.3±2.0 0.421Follow-up (years) 2.9±2.0 1.8±0.5 2.8±1.9 3.4±1.9 – 0.129iPTH (pg/ml) 572.2±238.5 795.7±300.3 588.4±224.1 1143.5±384.2 1392.8±570.9 0.001ALP (UI/L) 275.2±133.1 332.4±132.7 327.1±153.0 294.3±133.,5 539.9±605.9 0.083Ca (mg/dl) 9.0±0.5 9.7±0.9 9.3±0.5 9.5±0.6 9.4±1.0 0.045Pi (mg/dl) 5.8±1.6 6.2±1.5 5.7±2.4 6.1±1.1 6.4±1.8 0.797

ALP, alkaline phosphatase activity; iPTH, intact parathyroid hormone; Ca, calcium, Pi, phosphates)

Tabella 1 Caratteristiche demografiche, cliniche e di laboratorio dei pazienti responder (R) e non responder (NR) di ciascun gruppo studiato. I dati sono espressi come media±DS

Gruppo A Gruppo B Gruppo C p (vitamina D) (vitamina D+Cinacalcet) (chirurgia)

R (n=23, 59%) NR (n=16) R (n=18, 60%) NR (n=12) NR (n=16)

Età (anni) 57,9±16,6 49,3±18,8 53,7±16,0 61,7±14,6 56,4±15,3 0,303Genere maschile 14 13 9 6 10 0,945Età di dialisi (anni) 3,4±3,9 5,1±4,4 2,9±3,4 4,6±4,5 4,3±2,0 0,421Follow-up (anni) 2,9±2,0 1,8±0,5 2,8±1,9 3,4±1,9 – 0,129iPTH (pg/ml) 572,2±238,5 795,7±300,3 588,4±224,1 1143,5±384,2 1392,8±570,9 0,001AlP (UI/l) 275,2±133,1 332,4±132,7 327,1±153,0 294,3±133,5 539,9±605,9 0,083Ca (mg/dl) 9,0±0,5 9,7±0,9 9,3±0,5 9,5±0,6 9,4±1,0 0,045Pi (mg/dl) 5,8±1,6 6,2±1,5 5,7±2,4 6,1±1,1 6,4±1,8 0,797

AlP, fosfatasi alcalina; iPTH, paratormone intatto; Ca, calcio; Pi, fosfati

Radiol med (2013) 118:707–722 715

zioni basali di iPTH moderate (400–700 pg/ml) associate con un MLD>10 mm erano NR alla terapia; viceversa, pazienti con concentrazioni basali di iPTH più elevate (>800 pg/ml) associate con un MLD<10 mm erano R al trattamento.

In tutte le PTG e nella PTG maggiore dei pazienti R dei gruppi A e B prevalevano i punteggi dei patterns eco-strutturali e vascolari più bassi, mentre nei pazienti NR e nei pazienti chirurgici del gruppo C prevalevano i punteg-gi più alti (ANOVA p<0,01). Prendendo in considerazione tutte le 140 PTG riscontrate, si è dimostrata una correla-zione significativa tra il MLD ed il punteggio del pattern eco-struturale (coefficiente di correlazione di Spearman 0,736, p<0,0001) e vascolare (coefficiente di Spearman 0,710, p<0,0001). Questi due parametri erano anche tra loro correlati (coefficiente di Spearman 0,724, p<0,0001): con l’aumentare del MLD prevalgono i patterns ecogra-fici più gravi. I livelli di iPTH, calcio sierico a fosfatasi alcalina erano significativamente correlati con il numero delle PTG, il MLD ed i patterns eco-strutturali e vascolari

largest PTG (Table 3). The iPTH levels and MLD of the largest PTG were significantly correlated (Pearson’s corre-lation coefficient 0.529 p<0.0001). In groups A and B, ROC curve analysis showed a high sensitivity and specificity of MLD of the largest PTG (90% and 73% respectively; cut-off ≤10 mm, AUC 0.9, p<0.0001) and iPTH concentration (83% and 82%, respectively; cutoff ≤750 pg/ml, AUC 0.8, p<0.0001) in predicting therapeutic outcome. Conversely, PTG number, Ca, Pi and ALP concentrations were poorly predictive of responsiveness to treatment.

US findings and pathology

Twenty-six parathyroidectomies were performed, and 99 PTGs were removed: 84 (85%) in orthotopic and 15 (15%) in ectopic sites. US globally detected 57/99 PTGs (56 or-thotopic and one ectopic), and overall US sensitivity and specificity were 58% and 94%, respectively. Excluding 15 ectopic PTGs, US sensitivity and specificity were 68% and 94%, respectively. US MLD correlated significantly with

Table 2 Number of parathyroid glands (PTGs), maximum longitudinal diameter (MLD), structural and vascular echo pattern scores of the largest PTG and all PTGs detected in responders (R) and nonresponders (NR) of each group studied

Group A Group B Group C p value

R (n=23, 59%) NR (n=16) R (n=18, 60%) NR (n=12) NR (n=16)

Number of PTGs detected in each patient 0 9 0 3 0 0 <0.0011 11 9 8 2 4 2 1 2 6 7 5 3 2 1 1 1 3 4 0 4 0 2 4

Total PTGs detected n=140 19* 32* 23** 27** 39 PTG/patient, median (IQR) 1 (0-1)* 1 (1-3.5)* 1 (1-2)** 2 (2-2.5)** 2 (2.5-3.5)*** <0.001MLD of all PTG 5.8 ± 2.5 12.4 ± 5.6 7.9 ± 3.9 11.4 ± 5.2 11.6 ± 5.3 <0.001MLD of largest PTG 6.6 ± 2.4 14.3 ± 6.3 8.7 ± 4.1 13.7 ± 4.9 15.4 ± 4.2 <0.001Vascular score of all PTG

Low 17 9 18 13 12 <0.001Medium 1 16 5 11 17 High 1* 7* 0** 3** 10***

Vascular score of largest PTG Low 12 4 13 4 5 <0.003Medium 1 9 2 6 8 High 1* 3* 0** 2** 3***

Structural score of all PTG Hypoechoic 17 4 13 9 9 <0.001Heterogeneous 2 14 6 6 7 Nodular 0* 14* 4** 12** 23***

Structural score of largest PTG Hypoechoic 12 2 10 2 2 <0.001Heterogeneous 2 7 3 2 4 Nodular 0* 7* 2** 8** 10***

IQR, interquartile range*p < 0.05 R vs. NR of group A; ** R vs. NR of group B; *** group C vs. R of groups A and B

716 Radiol med (2013) 118:707–722

della PTG maggiore (Tabella 3). Anche i livelli di iPTH e il MLD della PTG maggiore erano significativamen-te correlati (coefficiente di correlazione di Person 0,529, p<0,0001). Nel gruppo A e B, l’analisi della curva ROC ha dimostrato un’alta sensibilità e specificità del MLD del-la PTG maggiore (90% e 73% rispettivamente; cut-off≤10 mm, AUC 0,9, p<0,0001) e della concentrazione del iPTH (83% e 82% rispettivamente cut-off≤750 pg/ml, AUC 0,8, p<0,0001) nel predire la risposta terapeutica. Al contrario il numero di PTG, le concentrazioni di Ca, Pi e AlP sono risultati scarsamente predittivi della responsività al trat-tamento.

Risultati della US ed istologia

Sono state eseguite 26 paratiroidectomie e sono state ri-mosse complessivamente 99 PTG: 84 (85%) in sede orto-topica e 15 (15%) in sede ectopica. L’US ha evidenziato globalmente 57/99 PTG (56 ortotopiche ed 1 ectopica) e la sensibilità e specificità complessiva è stata 58% and 94% rispettivamente. Escludendo le 15 PTG ectopiche, la sen-

histological diameters (regression equation y=4.1+0.6x; coefficient of determination R2 0.4, p<0.0001) (Fig. 4). In addition, histological diameter correlated with hyperplasia type (Spearman’s coefficient of correlation 0.48, p<0.0001). Mean±SD histological maximum longitudinal diameters (mm) of PTGs with diffuse, micronodular and macronod-ular/adenoma-like hyperplasia were 7.1±3.1, 10±3.5 and 16.8±4.8, respectively (ANOVA p<0.001; Student–New-man–Keuls test for all pairwise comparisons: p<0.05) (Fig. 5). ROC curve analysis showed that histological MLD>8 mm predicts nodular hyperplasia (micro- and macronodu-lar) with 83% and 78% sensitivity and specificity, respec-tively (AUC 0.78, p<0.0001).

Excluding the 15 ectopic PTG, US detected 56 of 84 or-thotopic PTGs: only four (36%) of 14 with diffuse hyperpla-sia, 34 (68%) of 50 with micronodular hyperplasia and 18 (80%) of 20 with macronodular/adenoma-like PTG hyper-plasia (χ2 14.1, p<0.001). US detected only four of 14 PTGs with diffuse hyperplasia, and the small sample did not allow statistical comparison between structural and vascular echo patterns and type of PTG hyperplasia.

Tabella 2 Numero di ghiandole paratiroidee (PTG), diametro longitudinale massimo (MLD), scores degli eco-patterns strutturali e vascolari della PTG maggiore e di tutte le PTG riscontrate nei pazienti responders (R) e non responders (NR) di ciascun gruppo studiato

Gruppo A Gruppo B Gruppo C p R (n=23, 59%) NR (n=16) R (n=18, 60%) NR (n=12) NR (n=16)

PTG identificate in ciascun paziente (n) 0 9 0 3 0 0 <0,0011 11 9 8 2 4 2 1 2 6 7 5 3 2 1 1 1 3 4 0 4 0 2 4

PTG totali identificate n=140 19* 32* 23† 27† 39 PTG/pazienti, mediana (IQR) 1 (0–1)* 1 (1–3,5)* 1 (1–2)† 2 (2–2,5)† 2 (2,5–3,5)‡ <0,001MLD di tutte le PTG 5,8±2,5 12,4±5,6 7,9±3,9 11,4±5,2 11,6±5,3 <0,001MLD della più grande PTG 6,6±2,4 14,3±6,3 8,7±4,1 13,7±4,9 15,4±4,2 <0,001Score vascolare di tutte le PTG

Basso 17 9 18 13 12 <0,001Mmedio 1 16 5 11 17 Alto 1* 7* 0† 3† 10‡

Score vascolare della PTG più grande Basso 12 4 13 4 5 <0,003Medio 1 9 2 6 8 Alto 1* 3* 0† 2† 3‡

Score strutturale di tutte le PTG Ipoecogeno 17 4 13 9 9 <0,001Eterogeneo 2 14 6 6 7 Nadulare 0* 14* 4† 12† 23‡

Score strutturale della PTG più grande Ipoecogeno 12 2 10 2 2 <0,001Eterogeneo 2 7 3 2 4 Nadulare 0* 7* 2† 8† 10‡

IQR, inter quartile range*R vs. NR del gruppo A; †R vs. NR del gruppo B; ‡gruppo C vs. R del gruppo A e B

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sibilità e specificità dell’US sono risultate 68% and 94% rispettivamente. Il MLD ecografico era significativamente correlato con il diametro istologico (equazione della re-gressione y=4,1+0,6x; coefficiente di determinazione R2 0,4, p<0,0001) (Fig. 4). Inoltre il diametro istologico era correlato con il tipo di iperplasia (coefficiente di correla-zione di Spearman 0,48, p<0,0001). Il diametro longitudi-nale massimo istologico medio±DS (mm) delle PTG con iperplasia diffusa, micro-nodulare e macro-nodulare ed adenoma like erano 7,1±3,1, 10±3,5 e 16,8±4,8 rispettiva-mente (ANOVA p<0,001; Student-Newman-Keuls test per tutte le coppie esaminate: p<0,05) (Fig. 5). L’analisi della

Discussion

This study shows that in HDP with SHPT, US parameters of PTGs are correlated with the degree of SHPT and are pre-dictive of responsiveness to medical therapy because they are indicative of the type of PTG hyperplasia. Indeed, the study showed that US detection of PTG was negative in 12 (29%) of 41 responders to medical treatment and that in the remaining 29 responders, US usually detected one or two small PTGs (MLD<10mm) associated with low structural and vascular pattern scores. Conversely, US of PTG of non-responders detected at least one PTG and usually more than

Table 3 Correlation between biochemical markers of calcium–phosphorus metabolism and ultrasonographic parameters in 73 patients with at least one parathyroid gland (PTG) detected by ultrasonography (US)

Pi ALP iPTH PTG MLD of Structural score Vascular score Number largest PTG of largest PTG of largest PTG

Ca C Coef 0.077 0.090 0.296 0.341 0.401 0.342 0.463 p value 0.483 0.415 <0.006 <0.001 <0.001 <0.003 <0.001Pi C Coef -0.255 0.104 -0.017 0.026 0.167 0.065 p value 0.019 0.343 0.879 0.810 0.159 0.584ALP C Coef 0.348 0.285 0.237 0.109 0.172 p value <0.001 <0.008 <0.029 0.360 0.145iPTH C Coef 0.531 0.589 0.540 0.430 p value <0.001 <0.001 <0.001 <0.001No. PTG C Coef 0.639 0.455 0.349 p value <0.001 <0.001 <0.003MLD of largest PTG C Coef 0.786 0.709 p value <0.001 <0.001Structural score of C Coef 0.660 largest PTG p value <0.001

Ca, calcium; Pi, phosphorus; ALP, alkaline phosphatase; iPTH, intact parathyroid hormone; MLD, maximum longitudinal diameter; C Coef, Spearman’s rank correlation coefficient

Tabella 3 Correlazione tra markers biochimici del metabolismo calcio-fosforico e parametri ecografici nei 73 pazienti con almeno una ghiandola parati-roidea (PTG) evidenziata dalla US

Pi AlP iPTH Numero MLD della Score strutturale Score vascolare di PTG PTG più grande della PTG della PTG più grande più grande

Ca C Coef 0,077 0,090 0,296 0,341 0,401 0,342 0,463 p 0,483 0,415 <0,006 <0,001 <0,001 <0,003 <0,001Pi C Coef -0,255 0,104 -0,017 0,026 0,167 0,065 p 0,019 0,343 0,879 0,810 0,159 0,584AlP C Coef 0,348 0,285 0,237 0,109 0,172 p <0,001 <0,008 <0,029 0,360 0,145iPTH C Coef 0,531 0,589 0,540 0,430 p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001Numero di PTG C Coef 0,639 0,455 0,349 p <0,001 <0,001 <0,003MLD della PTG C Coef 0,786 0,709più grande p <0,001 <0,001Score strutturale della C Coef 0,660PTG più grande p <0,001

C Coef, coefficiente di correlazione per ranghi di Spearmean; AlP, fosfatasi alcalina; iPTH, paratormone intatto; Ca, calcio; Pi, fosfati; MLD, diametro longitudinale massimo

718 Radiol med (2013) 118:707–722

curva ROC ha dimostrato che il MLD istologico >8 mm predice l’iperplasia nodulare (micro- e macro-nodulare) con 83% e 78% di sensibilità e specificità rispettivamente (AUC 0,78, p<0,0001).

Escludendo le 15 PTG ectopiche, l’US ha evidenziato 56 su 84 PTG ortotopiche,: solo 4 (36%) su 14 PTG ortotopi-che con iperplasia diffusa, 34 (68%) su 50 PTG con iper-plasia micro-nodulare e 18 (80%) su 20 PTG con iperpla-sia paratiroidea macro-nodulare e adenoma like (χ2 14,1 p<0,001). L’US ha evidenziato solo 4 su 14 PTG con iper-plasia diffusa ed il campione limitato di PTG con iperplasia diffusa non ha permesso un confronto statistico tra gli eco patterns strutturali e vascolari ed il tipo di iperplasia delle PTG.

Discussione

Il presente studio dimostra che nei pazienti emodializzati con SHPT i parametri ecografici delle PTG sono correlati con la gravità del SHPT e sono predittivi della responsivi- tà alla terapia medica in quanto indicativi del tipo d’i-perplasia ghiandolare. In effetti, il presente studio ha evi- denziato che la ricerca ecografica di PTG era negativa in 12 (29%) su 41 HDP responders alla terapia medica e che nei rimanenti 29 responders l’US generalmente ha visua-lizzato una o due piccole PTG (MLD<10 mm) con bassi punteggi degli eco-patterns strutturali e vascolari. L’US delle PTG dei pazienti NR, invece, ha visualizzato almeno una PTG ma abitualmente più di una PTG con un MLD> 10 mm ed eco-patterns con più alti punteggi. È interessante notare che i parametri US dei pazienti NR sono risultati simili a quelli dei pazienti chirurgici indirizzati al nostro centro.

Noi abbiamo, inoltre, dimostrato che il MLD e gli eco-patterns delle PTG sono correlati con i markers biochimici del metabolismo calcio-fosforico. Questi risultati suggeri-scono che i parametri ecografici sono indicativi alla gravità del SHPT e rappresentano un importante strumento progno-stico. Essi possono integrare i parametri biochimici nella stadiazione della gravità del SHPT e della responsività al trattamento medico. Tuttavia è opportuno sottolineare che l’analisi della curva ROC ha evidenziato una relazione più stretta tra i parametri ecografici e la responsività alla tera-pia medica.

In realtà sono pochi gli studi che hanno esaminato la relazione tra la responsività alla terapia medica (vitamina D o cinacalcet) e la dimensione delle PTG. Fukagawa et al. [17, 18] hanno riferito che i pazienti con almeno una PTG più grande di 0,5 cm3 o 10 mm di diametro generalmente risultavano refrattari alla terapia con calcitriolo. Anche In-dridason et al. [31] hanno evidenziato una risposta eteroge-nea al calcitriolo in relazione al volume delle PTG. Katoh

one, with MLD>10 mm and higher echo-pattern scores. In-terestingly, US parameters of nonresponders were similar to those of surgical patients referred to our centre.

Moreover, we showed that MLD, PTG echo patterns and biochemical markers Ca and Pi metabolism are correlated. These results suggest that US parameters are indicative and

Fig. 4 Correlation between ultrasound (US) maximum longitudinal diam-eter (MLD) and histological diameters (regression equation y=4.1+0.6×; coefficient of determination R2 0.4; p<0.0001).

Fig. 4 Correlazione tra diametro longitudinale massimo (MLD) ecografico e istologico (equazione di regressione y=4,1+0,6x; coefficiente di determi-nazione R2 0,4, p<0,0001).

Fig. 5 Mean ± standard deviation (SD) of histological maximum longi-tudinal diameter (MLD=mm) of parathyroid glands (PTGs) with: 1 dif-fuse (7.1±3.1), 2 micronodular (10±3.5) and 3 macronodular/adenoma-like hyperplasia (16.8±4.8). Analysis of variance p<0.001; Student–Newman–Keuls test for all pairwise comparisons * p<0.05.

Fig. 5 Media±DS del massimo diametro longitudinale (MLD=mm) isto-logico delle PTG con iperplasia (1) diffusa (7,1±3,1), (2) micro-nodu-lare (10±3,5) e (3) macro-nodulare/adenoma-like (16,8±4,8). ANOVA p<0,001; test t di Student-Newman-Keuls per tutte le coppie di compara-zione; *p<0,05).

Radiol med (2013) 118:707–722 719

et al. [21] hanno dimostrato che l’effetto soppressivo sulle concentrazioni di iPTH di una singola dose orale di 8 µg di calcitriolo era ridotta nei pazienti con evidenza ecografi-ca di PTG ingrandite. Okuno et al. [22] hanno dimostrato che il maxacalcitol era risultato efficace nei pazienti con PTG<11 mm ma non in quelli con PTG>11 mm. Tominaga et al. [32] hnno confermato che il maxacalcitolo era più efficace nei pazienti con una PTG di volume minore di 300 mm3. Infine Vulpio et al. [25] ha evidenziato che il parical-citolo è più efficace del calcitriolo nel SHPT, ma la respon-sività al paracalcitolo e l’ipercalcemia sono correlati alla dimensione delle PTG. Risultati contrastanti sono stati rife-riti per quanto riguarda il cinacalcet e le dimensioni delle PTG [26, 33, 34]. Nel complesso, i nostri risultati sugge-riscono che la terapia medica a lungo termine può essere utile nei pazienti con PTG<10 mm e inutile nei pazienti con PTG>10 mm.

Un altro risultato interessante del presente studio è che il diametro delle PTG misurato con l’ecografia e quello mi-surato con l’istologia erano strettamente correlati e predit-tivi della iperplasia nodulare. Infatti l’analisi della curva ROC ha dimostrato che un MLD istologico>8 mm predice con accuratezza la presenza di iperplasia nodulare con una sensibilità e specificità del 83% e 78%. Questi risultati con-cordano con studi precedenti [20, 29] e suggeriscono che la misurazione ecografica del diametro delle PTG può predire il tipo di iperplasia ghiandolare. A questo riguardo è ben risaputo che la presenza di iperplasia nodulare è comune-mente riconosciuta come l’origine più importante del falli-mento della terapia medica a causa della down-regulation dei recettori della vitamina D (VDR) e del calcio (calcium sensing receptor,CaSR) [35].

Nel presente studio abbiamo dimostrato che l’US non ha evidenziato alcuna PTG nel 29% dei HDP responders e che ha documentato solo il 36% delle 14 PTG ortotopiche con iperplasia diffusa. Il MLD delle PTG con iperplasia diffusa era 7,1±3,1mm. Questi dati confermano che l’iper-plasia diffusa rappresenta uno stadio iniziale della iper-plasia delle PTG e l’US non sempre è in grado di eviden-ziare le PTG in questo stadio, probabilmente a causa delle piccolo dimensioni e della forma della PTG. Le PTG con iperplasia diffusa iniziale sono simili alle ghiandole nor-mali e non sono evidenziabili con l’US. Viceversa le PTG con un grado di avanzato accrescimento presentano una capsula ecogena distinta da quella tiroidea ed un aspetto ipoecogeno dovuto all’ipercellularità ed alla progressiva scomparsa delle aree di tessuto adiposo. Queste carat-teristiche le rendono evidenziabili dalla US. In una fase iniziale le PTG ingrandite assumono una forma sferoidale ipoecogena e successivamente diventano multi nodulari o simili ad un adenoma singolo (Fig. 6). Inoltre possono es-sere evidenziate calcificazioni, lobulazioni, degenerazioni cistiche, bande fibrose ed incisure o veri e propri noduli.

correlated with the degree of SHPT and represent an im-portant prognostic tool. They may integrate biochemical parameters in staging the degree of SHPT and assessing responsiveness to medical treatment. However, it is useful to emphasise that ROC curve analysis showed a stronger relationship between US parameters and responsiveness to medical therapy.

Indeed, few studies have examined the relationship be-tween responsiveness to medical therapy (vitamin D or cina-calcet) and PTG size. Fukagawa et al. [17, 18] reported that patients with at least one PTG>0.5 cm3 or 10 mm in diameter were usually refractory to calcitriol therapy. Indridason et al. [31] also showed a heterogeneous response to calcitriol related to PTG volume. Katoh et al. [21] showed that the suppressive effect of a single oral dose of 8 µg of calcitriol on iPTH concentration was reduced in patients with US evi-dence of enlarged PTGs. Okuno et al. [22] demonstrated that maxacalcitol was effective in patients with PTG<11 mm but not in those with PTG>11 mm. Tominaga et al. [32] showed that maxacalcitol was effective in patients with PTG volume <300 mm3. Finally, Vulpio et al. [25] showed that paricalcitol is more effective than calcitriol in SHPT but the responsive-ness to paricalcitol and hypercalcaemia are related to PTG size. Conflicting findings were reported regarding cinacalcet and PTG size [26, 33, 34]. Overall, our results suggest that long-term medical treatment may be helpful in patients with PTG<10 mm and useless in patients with PTG>10 mm.

Another interesting result of our study is that MLD of PTGs evaluated by US was significantly correlated with MLD determined by histology and predictive of nodular hyperplasia. In fact, ROC curve analysis showed that his-tological MLD>8 mm accurately predicted nodular hyper-plasia, with sensitivity and specificity being 83% and 78%. This finding is in agreement with previous studies [20, 29] and suggests that PTG diameter measurement by US may predict the type of PTG hyperplasia. In this regard, it is well known that the presence of nodular hyperplasia is common-ly recognised as the most important cause of medical thera-py failure because of the down-regulation of the vitamin D receptor (VDR) and calcium-sensing receptor (CaSR) [35].

We showed that US failed to detect PTG in 29% of re-sponders and that US detected only 36% of 14 orthotopic PTGs with diffuse hyperplasia. Moreover, the MLD of PTG with diffuse hyperplasia was 7.1±3.1 mm. These data con-firm that diffuse hyperplasia is an initial stage of PTG hy-perplasia and that US does not always detect PTG at this stage, possibly because of the small size and shape. PTGs with initial diffuse hyperplasia are similar to normal glands and are not detectable by US. Conversely, PTGs with ad-vanced stage of growth present with an echogenic capsule distinct from the thyroid capsule and a hypoechoic shape due to hypercellularity and progressive disappearance of the fatty area. These characteristics make them detectable by

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Comunque in alcuni casi può essere difficile distinguere il pattern eterogeneo da quello nodulare poichè vi sono qua-dri intermedi tra i due scores ed una chiara distinzione dei due patterns può essere difficile specialmente senza l’ausi-lio del color Doppler.

In simultanea all’accrescimento della PTG, aumenta anche l’afflusso ematico vascolare [36–38]. Noi abbiamo infatti notato una significativa correlazione tra il MLD e l’eco-pattern vascolare. L’US con color Doppler potrà di-mostrare un arco vascolare periferico che origina dall’ar-teria tiroidea inferiore e va a circondare la PTG. Una volta che l’arteria nutritiva entra nella ghiandola iperplastica, essa si ramifica verso la periferia prima che le diramazio-

US. Initially, enlarged PTGs assume a spheroid hypoechoic shape and successively become multinodular or adenoma like (Fig. 6a,b). In addition, calcifications, lobulations, cyst-ic degeneration, fibrous bands and notches or true nodules may be found. However, sometimes it may be difficult to distinguish the heterogeneous and nodular patterns because there are intermediate pictures between the two scores and a clear distinction of two patterns can be difficult, especially without the aid of CDUS imaging.

Simultaneously to PTG growth, vascular blood supply increases [36–38]. In fact, we found a significant correla-tion between MLD and vascular echo patterns. CDUS will demonstrate a peripheral vascular arc arising from the in-

a b

Fig. 6a,b Two cases of a macronodular and b adenoma-like hyperplasia of par-athyroid gland (PTG). Ultrasound (US) pattern (top), macroscopic examination of longitudinal section (middle) and histology (bottom). PTGs are entirely occupied by multiple (macronodular) or single nodular (adenoma-like) hy-perplasia. Correspondence between US images and macroscopic and histologi-cal examinations is evident (magnifica-tion ×40).

Fig. 6a,b La figura mostra 2 casi di iperplasia macro-nodulare (a) e ade-noma-like (b) delle PTG: eco-pattern strutturale (in alto), esame macrosco-pico della sezione longitudinale (nel mezzo) e istologia (in basso). Le PTG sono interamente occupate da macro-noduli multipli o da un unico nodulo adenomatoso di iperplasia (adenoma-like). Risulta evidente la corrispon-denza tra le immagini ecografiche e le sezioni macroscopiche e istologiche (ingrandimento 40×).

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ni più piccole penetrino in profondità [39]. Questa vasco-larizzazione polare può essere particolarmente utile per differenziare linfonodi regionali o noduli tiroidei esofiti-ci adiacenti. I linfonodi potranno in modo caratteristico mostrare una vascolarizzazione centrale ed ilare ed un ilo centrale adiposo e i noduli tiroidei non hanno una afferen-za vascolare propria [15]. I parametri US considerati nel presente studio descrivono adeguatamente la progressione dell’accrescimento delle PTG correlato alla gravità del SHPT.

In conclusione, nei HDP i parametri ecografici delle PTG sono correlati con la gravità del SHPT, la responsi- vità alla terapia medica e al tipo d’iperplasia. Questi ri-sultati suggeriscono che l’US delle PTG può rivestire un ruolo importante nella stadiazione del SHPT renale e di conseguenza dettare la strategia terapeutica più appro-priata.

ferior thyroidal artery branch and encircling the PTG. As the feeding artery enters the hyperplastic gland, it arborises around the periphery before smaller branches penetrate deeper [39]. This polar vascularity may be especially use-ful in distinguishing adjacent regional lymph nodes or exo-phytic thyroid nodules. Lymph nodes will characteristically demonstrate central hilar vascularity and a central fatty hi-lum, and most thyroid nodules do not have their own arterial supply [15]. Finally US parameters considered in our study adequately describe the progression of PTG growth related to the degree of SHPT.

In conclusion, in HDP, US parameters of PTG are cor-related with the degree of SHPT, responsiveness to medical therapy and type of hyperplasia. These results suggest that US of PTGs may play an important role in staging renal SHPT and consequently define the most appropriate thera-peutic strategy.

Conflict of interest None

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