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Mujer de 32 aos con cefalea,galactorrea, prognatismo y crecimientoacral

Derechos reservados, Copyright 2004:Academia Nacional de Medicina de Mxico, A.C.

Gaceta Mdica de MxicoNmeroNumber 4

Julio-AgostoJuly-August 2 0 0 4VolumenVolume 1 4 0

edigraphic.com

449Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004

EJERCICO CLNICO PATOLGICOHospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional Siglo XXI

Caso clnico

Mujer de 32 aos de edad, estudiada por cefalea ycrecimiento acral. Inici su padecimiento hace cincoaos con crecimiento de manos y pies, ensanchamientonasal y de surcos naso-genianos, separacin interdentariay prognatismo, cefalea holocraneana de intensidad pro-gresiva y galactorrea. Hace dos aos se agreg disminu-cin del campo visual izquierdo que progres hastavisin tubular de ese ojo.

Fue estudiada en el servicio de Endocrinologa delHospital de Especialidades del Centro Mdico NacionalSiglo XXI por la posibilidad de acromegalia. Se realizperfil bioqumico, donde se corrobor el diagnstico porfalta de supresin de hormona de crecimiento (GH) enrespuesta a una carga oral de glucosa y nivel de IGF-1.

Tiempo Glucosa GHmg/dL ng/mL

0 100 26.1 IGF-1 >600 ng/mL30 264 22.3 T4L 0.88 ng/dL TSH 2.6 uU/dL60 203 18.1 PRL 25 ng/mL90 135 14.7 Cortisol 169 ng/mL120 111 12.8 LH 3.7 mUI/mL, FSH 2.8 mUI/mL,

E2 172pg/mL

La campimetra inicial corrobor visin tubular iz-quierda y prdida perifrica derecha.

La resonancia magntica demostr una lesin selarde 2.8 x 3.4 x 2.0 cm en sus dimetros cfalo-caudal,transversal y anteroposterior respectivamente, con ex-tensin al seno cavernoso derecho y compresin delquiasma ptico.

Se le practic reseccin transesfenoidal de la lesin,sin complicaciones transoperatorias. El estudio histopa-tolgico inform clulas epiteliales con papilas, compati-ble con adenoma de hipfisis. Desarroll diabetes inspi-da transitoria e hipotiroidismo postquirrgico, sustituidocon 100 g de Levotiroxina al da.

La evolucin bioqumica, fue la siguiente:

Posoperatorios

3 meses 6 meses 9 mesessin octretido con octretido sin octretido

Tiempo GH ng/mL GH ng/mL GH ng/mL0 7 4.3 11.130 5.3 4.3 8.660 4.7 4.3 7.490 3.6 3.8 6.5120 3.3 3.2 6.4

IGF-1 587 ng/mL - IGF-1 582 ng/mL

La campimetra posquirrgica mostr mejora signifi-cativa de ambos campos visuales.

Coordinador: Dr. Manuel de la Llata-RomeroColaboradores: Dr. Juan Urrusti-Sanz

Dr. Jess Aguirre-GarcaDr. Roberto Snchez-Ramrez

Mujer de 32 aos con cefalea, galactorrea,prognatismo y crecimiento acral

Sonia Cheng-Oviedo,* Ana Laura Espinosa de los Monteros,* Moiss Mercado,* Carolina Sandoval*

* Servicio de Endocrinologa, Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional Siglo XXI.Correspondencia y solicitud de sobretiros: Dr. Moiss Mercado, Aristteles 68, Polanco CP 11560 Mxico, D. F.Correo electrnico: mmercadoa@yahoo.com

450 Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004

Acromegalia familiar

La resonancia magntica postoperatoria revel unremanente de 1.8 x 1.5 cm., con invasin al seno caver-noso derecho.

Las determinaciones de calcio, fsforo y PTH fueronnormales durante todo su estudio.

Por la presencia de un remanente tumoral y la persis-tencia bioqumica de actividad, fue considerada parareintervencin quirrgica, sin embargo los hallazgos deimagen mostraron que el tumor era poco accesible por laposibilidad de lesin de estructuras vasculares. Se pro-puso radioterapia externa o radiociruga, sin embargo lapaciente no ha aceptado hasta el momento estas opcio-nes, por lo que contina en tratamiento con octretido.

Una de sus hermanas, de 35 aos, se presenttambin con historia de cefalea de 10 aos de evolucin,cambios fsicos similares a los descritos desde hace seisaos y disminucin de campos visuales de tres aos.Desarroll amaurosis del ojo derecho y hemianopsiatemporal izquierda. Fue estudiada inicialmente en otrocentro, donde se le realiz reseccin transcraneal de unalesin hipofisiaria, con mejora parcial del campo visualizquierdo y sin sustitucin posterior de ejes hormonales,aunque con amenorrea persistente.

El estudio bioqumico inicial en nuestro servicio fue elsiguiente:

Tiempo Glucosa GHmg/dL ng/mL

0 89 > 40 PRL 11 ng/mL30 209 > 40 Cortisol 110 ng/mL60 192 > 40 T4L 1.9 ng/dL TSH 0.1 uU/dL90 149 > 40 LH < 10 mUI/L, FSH 0.84 mUI/mL120 141 > 40

La resonancia magntica inicial mostr un tumorhipofisiario de 4 X 5.3 x 3.7 en sus dimetros cfalo caudal, transversal y antero posterior.

Antes de concluirse el estudio preoperatorio habitual,present deterioro sbito de la agudeza visual, conprdida casi total del campo visual izquierdo, as comocefalea. La tomografa del evento se realiz con contras-te solamente, por lo que no se pudo corroborar apoplejahipofisiaria. Sin embargo, por el cuadro clnico caracte-rstico, fue intervenida por va transesfenoidal, encon-trando un tumor fibroso con apopleja tumoral. El estudiohistopatolgico corrobor adenoma hipofisiario.

La evolucin postoperatoria fue favorable, con recu-peracin importante del campo visual izquierdo. La eva-luacin hormonal postquirrgica fue la siguiente:

Tiempo Glucosa GHmg/dL ng/mL

0 89 30.8 PRL 15.2 ng/mL30 171 24.6 Cortisol 10.6 g/mL60 199 24.4 T4L 0.9 ng/dL TSH 1.5 uU/dL90 166 23.7 LH 0.7 mUI/mL, FSH 0.8 mUI/mL

E2 < 20 pg/mL120 177 21.5 IGF-1 899 ng/mL

La resonancia magntica postoperatoria demostrun remanente de 4 x 3 cm (transversal y cfalo-caudal)con extensin a ambos senos cavernosos y quiasmaaparentemente libre.

Se inici terapia de reemplazo hormonal y octretido.Sin embargo, tres meses despus de la ciruga presentun cuadro de deterioro neurolgico sbito y crisis convul-sivas, tratado inicialmente en otra unidad, requiriendoincluso maniobras de reanimacin. Fue transferida anuestro hospital, donde se encontr por tomografa,nicamente edema cerebral, sin evidencia de hemorra-gia. Su evolucin fue trpida, con deterioro neurolgicoprogresivo y muerte cerebral. Falleci a los 2 das de sutraslado.

Figura 1. a) Campimetra prequirrgica de la paciente ndice quedemuestra prdida de la visin perifrica bilateral y b) campimetraposquirrgica de la misma paciente.

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Cheng-Oviedo S. y cols.

Comentario

La acromegalia es un sndrome causado por produccinexcesiva de hormona de crecimiento (GH), generalmen-te debida a un adenoma hipofisiario secretor de GH o

somatotropinoma. La mayora de estos casos se presen-ta en forma espordica, con una incidencia anual de 2.8a cuatro casos por milln de habitantes y una prevalenciade 38-63 casos por milln.1,2 Un pequeo porcentaje delos casos se presenta en forma familiar, ya sea aislada-mente o como parte de los complejos de neoplasiaendocrina mltiple. En nuestro servicio y por tratarse deun hospital de concentracin, contamos con una de lasseries ms grandes descritas de pacientes con acrome-galia. Actualmente contamos con ms de 170 pacientes,entre ellos dos familias afectadas.

La presentacin familiar de la acromegalia puede ocurrircomo parte del complejo de neoplasia endocrina mltipletipo 1 (MEN-1), como parte del complejo de Carney (CNC)o como somatotropinoma familiar aislado (IFS).

La neoplasia endocrina mltiple tipo 1 es un trastornoautosmico dominante, con penetrancia del 95% y sinpredominio de gnero.3 Se caracteriza principalmentepor tumores de glndulas paratiroides, sistemaenteropancretico neuroendcrino e hipfisis anterior. Elhiperparatiroidismo primario se presenta antes de los 40aos en el 90% de los afectados. Los tumores hipofisiariosafectan hasta 45% de los pacientes, ms del 50% sonprolactinomas. Los somatotropinomas se presentan slo5 a 9% de los tumores hipofisiarios (Cuadro I).4 Semanifiestan ms como acromegalia que como gigantis-mo, con una edad de presentacin generalmente en lacuarta o quinta dcada de la vida. Nuestras pacientestuvieron una enfermedad de inicio ms temprano sinevidencia de enfermedad paratiroidea.

Cuadro I. Posibles presentaciones de MEN-1 y penetrancia a la edad de 40 aos4

Alteraciones endocrinas Alteraciones no endocrinas

Adenoma paratiroideo (90%) Lipomas (30%)Tumor enteropancretico Angiofibromas (85%)

Gastrinoma (40%) Colagenomas (70%)Insulinoma (10%)No funcionante (20%)Otros (2%)

CarcinoideTmico no funcionante (2%) Caractersticas raras endocrinas o no, probablemente innatas,Bronquial (2%)Enterocromafn gstrico (2%)

Tumor hipofisiario Feocromocitoma (< 1%)Prolactinoma (20%) Ependimoma (1%)Otros GH, GH + PRL, NF (5%)ACTH (2%), TSH (raro)

Corteza suprarrenal NF (25%)

Figura 2. Resonancia magntica donde se observa tumor selarque comprime el quiasma ptico.

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Acromegalia familiar

En 1997 Chandrasekharappa et al., clonaron el genresponsable de esta enfermedad, localizado en el cro-mosoma 11q13. Codifica para una protena de 610aminocidos menina que participa en la regulacinde la sntesis de DNA o su reparacin, e interacta confactores de transcripcin. Se trata de un gen supresor detumores y la enfermedad se presenta al combinarse dosmutaciones: una mutacin germinal en un alelo a la quese suma una mutacin somtica tejido-especfica, gene-ralmente una delecin, en el otro alelo. Esto lleva a laprdida de funcin del gen supresor de tumores que semanifiesta como prdida de heterocigocidad de marca-dores microsatlites de DNA que rodean ese locus.5

El complejo de Carney tiene tambin un patrnautosmico dominante y se caracteriza por la presenciade mixomas cutneos, cardiacos y mamarios, schwan-nomas, adenomas ductales mamarios, pigmentacinmoteada, tumores testiculares, suprarrenales ehipofisiarios. Se conocen 338 pacientes con complejo deCarney, 57% mujeres y 43% hombres.6 10 a 21% de lospacientes presentan tumores productores de GH que sepresentan ms como gigantismo, entre los 11 y los 27aos de edad (Cuadro II). Genticamente es heterog-neo, y se ha ligado a alteraciones en el 2p16 (11 familias)y 17q23-24 (cuatro familias).7 El locus 2p16 correspondeal gen supresor de tumores PRKAR1, que codifica parala subunidad tipo 1A reguladora de la holoenzima protein-quinasa A, componente crtico de numerosos sistemasde sealizacin celular.8 Estudios recientes sugieren una

penetrancia de CNC por defectos en este gen cercana al100%.6 Nuestras pacientes no desarrollaron gigantismoy a la exploracin dermatolgica no se encontraronalteraciones de la pigmentacin o mixomas.

La acromegalia familiar aislada se define como la pre-sencia de por lo menos dos casos de acromegalia ogigantismo en una familia sin sndrome de neoplasiaendocrina mltiple (MEN-1 o Complejo de Carney). Existen28 familias reportadas en la literatura, con 68 enfermos.970% de stos han sido diagnosticados antes de los 30 aos.

Se trata de una enfermedad autosmica dominante, depenetrancia incompleta. Los estudios iniciales encontra-ron asociacin con el 11q13, locus de la menina. Seobserv prdida de heterocigocidad del 11q13.1-11q13.3.Sin embargo, se determin que esta alteracin no estrelacionada con el gen de la menina, considerndose laexistencia de un segundo gen supresor de tumores en elmismo locus.2,6,10 Recientemente se encontr una posiblerelacin con prdida de heterocigocidad del locus asocia-do al complejo de Carney, 2p16.6 Otros estudios handescartado la asociacin con mutaciones del receptor dehormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH-R) y de la subunidad alfa de la protena G estimuladora.11

Cuadro II. Criterios diagnsticospara Complejo de Carney

1. Pigmentacin cutnea moteada con distribucin tpica(labios, conjuntiva y canto interno o externo, mucosavaginal o peneana).

2. Mixomas cutneos o mucosos. 3. Mixomas cardiacos. 4. Mixomatosis mamaria o resonancia magnetica con

supresin de grasa sugestiva de este diagnstico. 5. Enfermedad nodular pigmentada primaria adreno-

cortical (PPNAD) o respuesta positiva paradjica deglucocorticoides urinarios a la administracin dedexametasona durante la prueba de Liddle.

6. Acromegalia por adenoma secretor de GH. 7. Tumor primario calcificante de clulas grandes de

Sertoli (LCCSCT) o calcificacin caracterstica enultrasonido testicular.

8. Carcinoma tiroideo o ndulos mltiples hipoecoicosen ultrasonido tiroideo en un paciente joven.

9. Schwannoma psamomatoso melantico.10. Nevo azul, nevo azul epitelioide (mltiple).11. Adenoma mamario ductal (mltiple).12. Osteocondromixoma.

Criterios complementarios:- Familiar de primer grado afectado.- Mutacin inactivadota de PRKAR1A.

Se realiza el diagnstico de CNC si: el paciente presenta dosde las manifestaciones listadas de la enfermedad (o unamanifestacin y un criterio complementario).6

Figura 3. Resonancia magntica posquirrgica que muestrareduccin del tamao tumoral y quiasma ptico libre.

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Cheng-Oviedo S. y cols.

En el caso de estas pacientes encontramos acrome-galia de inicio relativamente temprano, sin enfermedadparatiroidea, lo que descarta prcticamente una MEN-1.No presentaron gigantismo, tumores cutneos omamarios o alteraciones de pigmentacin sugestivas decomplejo Carney. Tampoco existi evidencia de tumorespancreticos o suprarrenales. Todos los datos clnicoscorresponden a acromegalia familiar aislada.

La caracterizacin molecular de esta enfermedad noest completamente definida, por lo que es necesariorealizar estudios moleculares que incluyan la prdida deheterocigocidad de microsatlites adyacentes al locusde 11q13 y de 2p16, as como mutaciones de menina yde Gs.

Debe destacarse tambin la agresividad de los tumoresen el caso de ambas pacientes, ya que con una evolucinrelativamente corta se encontraron tumores grandes, inva-sores, de difcil reseccin y sin curacin bioqumica. Estocorresponde a lo informado en la literatura, de tasas decuracin postoperatorias de 25 y 10% para microadenomasy macroadenomas familiares respectivamente, contra 80%y 50% en tumores espordicos.9 Esto prueba una biologatumoral diferente, probablemente con alteracionesmoleculares extensas que confirieron mayor capacidadproliferativa y mayor invasividad.

Referencias

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