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ARTICLE IN PRESSG ModelARBRES-1109; No. of Pages 12Arch Bronconeumol. 2015;xxx(xx):xxxxxx

w w w.archbronconeumol .org

Artculo especial

Normativa sobre asma grave no controlada

Carolina Cisneros Serranoa,, Carlos Melero Morenob, Carlos Almonacid Snchezc,Miguel Perpin Torderad, Csar Picado Vallese, Eva Martnez Moragnf, Luis Prez de Llanog,Jos Greg h i j

a Servicio de Neb Servicio de Nec Servicio de Ned Servicio de Nee Servicio de Nef Servicio de Neg Servicio de Neh Servicio de Nei UGC Neumoloj Servicio de Pe

informa

Historia del artRecibido el 19Aceptado el 6 On-line el xxx

Palabras clave:Asma graveAsma no contrFenotipado deTratamiento d

Keywords:Severe asthmaUncontrolled aAsthma phenoAsthma treatm

Autor paraCorreo elec

http://dx.doi.o0300-2896/ ar este artculo: Cisneros Serrano C, et al. Normativa sobre asma grave no controlada. Arch Bronconeumol. 2015.doi.org/10.1016/j.arbres.2014.12.007

orio Soto Campos , Isabel Urrutia Landa y Gloria Garca Hernndezumologa, Hospital Universitario La Princesa, Madrid, Espanaumologa, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espanaumologa, Hospital Universitario de Guadalajara, Guadalajara, Espanaumologa, Hospital Universitario y Politcnico La Fe, Valencia, Espanaumologa y Alergia Respiratoria, Hospital Clinic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espanaumologa, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia, Espanaumologa, Hospital Lucus Augusti, Lugo, Espanaumologa, Hospital de Galdakao-Usansolo, Galdakao, Espanaga y Alergia, Hospital de Jerez, Cdiz, Espanadiatra, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espana

cin del artculo

culo: de septiembre de 2014de diciembre de 2014

oladal asmael asma

r e s u m e n

Desde la publicacin, hace ya 9 anos, de la ltima normativa de la Sociedad Espanola de Neumologa yCiruga Torcica (SEPAR) sobre asma de control difcil (ACD), se han producido avances en los conocimien-tos de la enfermedad asmtica, que hacen necesario realizar una puesta al da de los datos disponiblese incorporarlos tras su anlisis en el nivel de evidencia y recomendacin ms adecuado. Recientementehan aparecido documentos de consenso y guas de prctica clnica (GPC) que abordan este problema. Enesta normativa se har mencin explcita a lo que la previa gua de ACD dena como verdadera asmade control difcil; es decir, al asma que tras haber vericado su diagnstico, realizado un abordaje sis-tematizado para descartar factores ajenos a la propia enfermedad que conducen a un mal control de lamisma (falsa asma de control difcil), y realizar una estrategia de tratamiento adecuado (escalones 5 y6 de la Gua espanola para el manejo del asma [GEMA]), no se consigue alcanzar el control: asma graveno controlada (AGNC). En esta lnea la normativa propone una revisin de la denicin, un intento declasicacin de las diferentes manifestaciones de este tipo de asma, una propuesta del abordaje diagns-tico por pasos y un tratamiento dirigido segn fenotipo, conjuntamente con un apartado especco sobreeste arquetipo de asma en la infancia, con el objetivo de que pueda servir de ayuda a los profesionalessanitarios y repercutir en el cuidado de estos pacientes.

2014 SEPAR. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Guidelines for Severe Uncontrolled Asthma

sthmatypeent

a b s t r a c t

Since the publication, 9 years ago, of the latest SEPAR (Spanish Society of Pulmonology and ThoracicSurgery) Guidelines on Difcult-to-Control Asthma (DCA), much progress has been made in the unders-tanding of asthmatic disease. These new data need to be reviewed, analyzed and incorporated into theguidelines according to their level of evidence and recommendation. Recently, consensus documents andclinical practice guidelines (CPG) addressing this issue have been published. In these guidelines, specicmention will be made of what the previous DCA guidelines dened as true difcult-to-control asthma.This is asthma that remains uncontrolled after diagnosis and a systematic evaluation to rule out factorsunrelated to the disease itself that lead to poor control (false difcult-to-control asthma), and despite

correspondencia.trnico: Carol9199@yahoo.es (C. Cisneros Serrano).

rg/10.1016/j.arbres.2014.12.0072014 SEPAR. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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ARTICLE IN PRESSG ModelARBRES-1109; No. of Pages 122 C. Cisneros Serrano et al / Arch Bronconeumol. 2015;xxx(xx):xxxxxx

an appropriate treatment strategy (Spanish Guidelines for the Management of Asthma [GEMA] steps 5 and6): severe uncontrolled asthma. In this respect, the guidelines propose a revised denition, an attempt toclassify the various manifestations of this type of asthma, a proposal for a stepwise diagnostic procedure,and phenotype-targeted treatment. A specic section has also been included on DCA in childhood, aimedat assisting healthcare professionals to improve the care of these patients.

2014 SEPAR. Published by Elsevier Espaa, S.L.U. All rights reserved.

Introducci

El asmaespecialmeponsable dees imprescienfermos sherramienteste proble

El primedenominar unnime.

Asma dcon dicultpobre adhegnica o a dasma refrasujetos quecadas y tracon altas dofrmaco concosteroidesde la enfermientras qullos en los qincompleta

Metodolog

El mtoseguido las citas utilizase han regislos niveles tions (GRAD

Los trabauna bsquerizados conproporciontente. La mbasadas en lizados sobpor trabajoniveles de elos trabajosclasicacin

La calidarada, baja ypara la exisorientacin

Denicin

Este docsenso ATS/E

re tra contl de l

este asm

iolo

datoparedos qia dental, se ql de n 201

mmsonsucos5

ca

sma nums re

ecisia susctuation mos tn (evitido

conulina7 (evcionaja8 (exines im

mltmos

resp

pos e

clnicon mndrohan n

constituye un problema de transcendencia global,nte el asma grave no controlada (AGNC), principal res-

su enorme impacto socioeconmico. Por este motivo,ndible que todos los profesionales que atienden a estosean conscientes de esta realidad y dispongan de lasas oportunas que proporcionen la mejor actuacin antema.r obstculo lo constituye la terminologa exacta paraa este tipo de pacientes, pues no existe un acuerdo

ifcil de tratar se utiliza para referirse a los pacientesad para alcanzar el control, como consecuencia de unarencia, tcnica inhalatoria inadecuada, exposicin aler-esencadenantes y comorbilidades asociadas. El trminoctaria o resistente al tratamiento hace referencia a los

tras haber conrmado un diagnstico de asma, identi-tadas las comorbilidades, requieren de un tratamientosis de corticosteroides inhalados (CSI) ms un segundotrolador (agonista 2 de accin larga [LABA] y/o corti-

sistmicos [CSS]) para prevenir una prdida del controlmedad, o que permanece sin control a pesar de este,e AGNC incluye pacientes con asma refractaria y aque-ue la respuesta al tratamiento de las comorbilidades es1.

a

do utilizado para el desarrollo de esta normativa harecomendaciones SEPAR para su elaboracin. Todas lasdas por los diferentes autores, expertos en asma grave,trado en una base de datos EndNote y catalogado segnde evidencia de acuerdo a las Grading of Recommenda-E)2.jos elegidos para la elaboracin de esta normativa, trasda sistemtica, han identicado pocos ensayos aleato-trolados que carezcan de un bajo nivel de sesgos, quearan un efecto directo del nivel de evidencia consis-ayora de las recomendaciones que se sugieren estnevidencias indirectas, proporcionadas por estudios rea-re asma persistente moderada y, en un escaso nmero,s dirigidos a pacientes con asma grave, lo que aportavidencia y recomendaciones imprecisos, si bien todos

han sido evaluados con la sistemtica GRADE para su.d de la evidencia ha sido categorizada como: alta, mode-

muy baja, basada en las diferentes consideracionestencia de sesgos directos, y direccin, consistencia y

de las estimaciones (g. 1).

requiecacincontrouso dequ es

Epidem

Losson disdisenavalencoccidemndocontrozado ecriterioC). Adevado casmti

Genti

El acin deestudiocon prduo seEn la aassociamorsque esgrave6

nucleasociannoglobtisularse relams baen conlos gencionesdel cro6p21.3

Fenoti

Losasma, es un s

Se ar este artculo: Cisneros Serrano C, et al. Normativa sobre asmadoi.org/10.1016/j.arbres.2014.12.007

umento se adhiere a la denicin aportada por el con-RS1, que dene el asma grave como: aquella asma que

bles clnicafenotipos c(endotipos)puticas (evtamiento con altas dosis de CSI, ms una segunda medi-roladora y/o el uso de CSS para prevenir la prdida dea enfermedad, o que permanece sin control a pesar del

tratamiento (evidencia D-R2). En la tabla 1 se denea grave mal controlada.

ga

s disponibles sobre la epidemiologa del asma graves, especialmente en adultos, al carecer de estudios bienue hayan utilizado una denicin homognea. La pre-l asma grave vara de un pas a otro (18% en Europa19% en Estados Unidos y 32% en Europa central)3, esti-ue un 50% de estos pacientes graves tienen un malsu enfermedad3. En nuestro pas, en un estudio reali-1, la prevalencia del asma grave con mal control segndico fue de un 3,9% del total de asmticos4 (evidencia, este pequeno porcentaje es el responsable de un ele-mo de recursos comparado con el resto de pacientes(evidencia D-R2).

es un sndrome complejo consecuencia de la interac-erosos genes y exposiciones ambientales. Existen pocos

lacionados con el asma grave que permitan determinarn qu genes son los responsables para que un indivi-ceptible de expresar una forma grave de la enfermedad.lidad los estudios del genoma completo (genome wideapproaches [GWAS]) analizan cientos de miles de poli-repartidos por todo el genoma en busca de variantesasociadas a la susceptibilidad de desarrollar un asmadencia C-R2). Mutaciones de polimorsmos de un solo(SNP) en el receptor alfa de la interleucina 4 (IL4R) se

una peor funcin pulmonar, niveles ms altos de inmu- E (IgE), exacerbaciones graves del asma e inamacin

idencia C-R2). La variacin en el receptor de la IL-6 (IL6R) con fenotipos de asma grave y una funcin pulmonarevidencia C-R2). Otras mutaciones genticas descritas

con el asma grave se corresponden con alteraciones enplicados en el factor de necrosis tumoral (TNF), y altera-iples en los SNP localizadas en las regiones RAD50-IL13oma 5q31.1 y de la regin HLA-DR/DQ del cromosomaectivamente9 (evidencia C-R2).

n asma grave

cos han identicado subtipos o perles de pacientes conarcadas diferencias entre s, constatando que el asmame todava mal categorizado.realizado diversos estudios que han fusionado varia- grave no controlada. Arch Bronconeumol. 2015.

s objetivas, para intentar agrupar a los pacientes segnlnicos, o en relacin con las bases siopatolgicas10 que, en el caso del AGNC, tendr consecuencias tera-idencia D-R2).

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ARTICLE IN PRESSG ModelARBRES-1109; No. of Pages 12C. Cisneros Serrano et al / Arch Bronconeumol. 2015;xxx(xx):xxxxxx 3

Calidad de la evidencia Definicin e interpretacin de los grados de evidenciaAlta A Hay una confianza alta en que el estimador del efecto se encuentre muy cercano al efecto real.

a en ee encn difer

del ef difere

en el eea su

el tips

o o

Estos trdsticas mu(clusters)11

cluir la exasma gravetoria naturteraputica

Asma alrgi

Este gruComienza eresultado deque algunosDentro de eModeradaB

Hay una confianza moderadque el estimador del efecto shay la posibilidad que exista

Baja C Laconfianza en el estimadorpuede ser substancialmenteMuy baja D Hayuna confianza muy baja que el estimador del efecto s

Evaluacin de la calidad de la evidencia segnDiseo de estudio Calidad de la

evidencia inicialDisminuir

Ensayos clnicos aleatorizados Alta

Limitaciones en el diseejecucin Importantes ( -1)Muy importantes ( -2)ar este artculo: Cisneros Serrano C, et al. Normativa sobre asmadoi.org/10.1016/j.arbres.2014.12.007

Inconsistencia importante ( -importante ( -2)Muy

Estudios observacionales

Incertidumbre en que la evidBajasea directa

(-1)ImportanteMuy importante (-2)

Imprecisin Importante ( -1)Muy importante ( -2)Sesgo de publicacin

(-1)ImportanteMuy importante ( -2)

La mayora de las personas estaran de acueruna pequena parte no lo estaran.

La mayora de los pacientes deberan recibir l

La recomendacin puede ser adoptada como las situaciones.

Implicaciones de una recomendacin d

La mayora de las personas estaran de acuerpero un numero importante de ellos no.Se reconoce que diferentes opciones sern apy que el medico tiene que ayudad a cada paciconsistente con sus valores y preferencias.Existe necesidad de un debate importante coninters

Para los gestores

Para los clnicos

Para los pacientes

Para los gestores

Para los clnicos

Para los pacientes

Implicaciones de una recomendacin f

Figura 1. Evaluacin y calidad de la evidencia e implicacin de las

abajos comparten el uso de diversas tcnicas esta-ltivariadas y, particularmente, los anlisis de grupos13 (evidencia C-R2). De su lectura global cabe con-istencia de al menos 4 fenotipos/endotipos en el

razonablemente bien denidos, atendiendo a la his-al, patobiologa, peculiaridades clnicas y respuesta.

ca grave

po supone un 40-50% de todos los casos de asma grave.n la infancia, tiene una clara base atpica y parece ser el

la progresin de un asma alrgica leve-moderada, aun- pacientes presenten ya una forma grave desde su inicio.ste cluster los ms graves son aquellos que presentan un

nmero made IgE en suna duracitodos los plas formas mnar, frecuensanitarios) (evidencia C

Desde elorquestadala produccibio de isotihay que seponente Thque la peril estimador del efecto: es probableuentre cercano al efecto real peroencias substanciales.

ecto es baja: el estimador del efectonte al efecto real.

stimador del efecto: es muy probablebstancialmente diferente al efecto real.

o de diseo de los estudiossAumentar

la Fuerza de asociacin Fuerte (+1)Muy fuerte (+2) grave no controlada. Arch Bronconeumol. 2015.

1) Gradiente dosis respuesta Presente (+1)

encia Consideracin de los posibles factores de confusin que habran reducido el efecto (+1)Sugerira un efecto espurio si no hay efecto (+1)

do con la intervencin y nicamente

a intervencin recomendada.

poltica sanitaria en la mayora de

bil (R2)do con la accin recomendada

ropiadas para diferentes pacientes ente a llegar a la decisin mas

la participacin de los grupos de

uerte (R1)

recomendaciones segn GRADE.

yor de pruebas cutneas positivas o valores ms altosangre, los que reeren una historia familiar de asma yn ms prologada de la enfermedad. Sin embargo, no enacientes hay un predominio de eosinlos; de hecho,s graves del fenotipo (considerando funcin pulmo-cia e intensidad de los sntomas y el uso de recursos

se acompanan de eosinolia y neutrolia en el esputo14

-R2). punto de vista patobiolgico el asma alrgica grave viene

por la activacin de las clulas T helper tipo 2 (Th2),n de citocinas especcas, IL 4, IL-5 e IL-13 y el cam-po en las clulas B hacia la produccin de IgE; si biennalar que no todas las asmas atpicas tienen un com-2 muy activo (endotipo Th2 alto). Se ha comprobadoostina y la fraccin exhalada del xido ntrico (FeNO)

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ARTICLE IN PRESSG ModelARBRES-1109; No. of Pages 124 C. Cisneros Serrano et al / Arch Bronconeumol. 2015;xxx(xx):xxxxxx

Tabla 1Denicin de asma grave para pacientes mayores de 6 anos

El consenso ATS/ERS dene el asma grave como el asma que requiere tratamiento por las guas en la prctica clnica enescalones 4 a 5 de la Global Initiative for Asthma (GINA), es decir altas dosis de corticosteroides inhalados* y un betaagonista d el ande cortico para prdida de oEl consens

Pobre co edadACQ. Cons e acude la prct )

Exacerb teroiddurante m

Exacerb ventno invasiv

Limitaci antiemenor del malidy cuando eAsma cont uevasbiolgicas

Corticoide in osis u

Beclometaso

Budesonida Ciclesonida Fluticasona MometasonTriamcinolo

ACQ: Asthma C aladorcapacidad vita ladorProgram; UCI:Modicado de

son buenosC-R2).

Asma eosino

Se consiperteneceneosinlos pesar de unde eosinelevados quenfermedadprecedida dsubgrupo dcia a los anttrmino enLa clnica ela va areaaunque sonaparece en dentes famde FeNO pgenia estnaraquidnicE2 y aumeninamacin

Asma no at

Constitumasa corpodcada de lnolia en euna funcincen bien su

penae sulquiegantuno

cactenciea-he larga duracin, o un modicador de los leucotrienos, o el uso de teolina durantesteroides sistmicos durante al menos la mitad del ano previo o de mayor duracinl control de la enfermedad o que permanece sin control a pesar de este tratamiento dene el asma mal controlada como al menos uno de los siguientes puntos:ntrol de los sntomas: medida mediante escalas que valoran el control de la enfermiderndose un mal control cundo ACQ > 1,5 o ACT 19 o criterios de mal control dica clnica como la GINA/National Asthma Education and Prevention Program (NAEPPaciones graves frecuentes: 2 o ms exacerbaciones que requieran el uso de corticoss de 3 das cada una durante el ano previoaciones que requieran: al menos una hospitalizacin, ingreso en UCI o necesidad dea durante el ano previon al ujo areo: despus del uso de un tratamiento broncodilatador adecuado se m

80% del predicho con un cociente FEV1/FVC por debajo del lmite inferior de la norl mejor FEV1 sea superior al 80%)rolada que empeora al reducir altas dosis de corticoides inhalados o sistmicos o n

halado* D

Edad de 6-12 anos na dipropionato 800 (DPI or CFC MDI)

320 (HFA MDI) 800 (MDI or DPI) 160 (HFA MDI)

dipropionato 500 (HFA MDI o DPI) a furoato 500 (DPI) na acetonida 1.200 ontrol Questionnaire; ACT: Asthma Control Test; CFC: clorouorocarbonos; DPI: inhl forzada; GINA: Global Initiative for Asthma; HFA: hidrouoroalcanos; MDI: inha

unidad de cuidados intensivos. ATS/ERS1.

biomarcadores de esta variante Th2 alto15 (evidencia

flica grave de comienzo tardo

dera que algo ms del 25% de los casos de asma grave a este fenotipo, caracterizado por la persistencia deen las biopsias bronquiales y en el esputo inducido, a

desemdescribDe cuainterrores inmde la ecoexisde apnar este artculo: Cisneros Serrano C, et al. Normativa sobre asmadoi.org/10.1016/j.arbres.2014.12.007

tratamiento con dosis elevadas de CSI o CSS. La cifralos y los niveles de cisteinil-leucotrienos estn mse en el asma alrgica grave. De manera general, la

se maniesta despus de los 20 anos, y puede estare sntomas de rinosinusitis crnica y poliposis nasal. Une estos pacientes desarrolla adicionalmente intoleran-iinamatorios no esteroideos (AINE), designado con elfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA).s orida desde el principio, el grado de obstruccin de

es notable y las exacerbaciones frecuentes. Adems, menos atpicos que aquellos en los que la enfermedadetapas ms tempranas de la vida, y tienen pocos antece-iliares de asma, los niveles de IgE y las determinacionesueden encontrarse igualmente elevados. En su pato-

implicadas alteraciones en el metabolismo del cidoo (disminucin en la produccin de prostaglandinato en la sntesis de cisteinil-leucotrienos), asociados a

aparentemente relacionada con la activacin Th215.

pica grave del adulto asociada con obesidad

ido mayoritariamente por mujeres, con un ndice deral elevado y clnica profusa. Comienza en la quintaa vida o incluso despus. No siempre se detecta eosi-l esputo; presenta exacerbaciones frecuentes, muestra

pulmonar moderadamente conservada. No se cono-s bases genticas o su etiopatogenia, ni el papel que

Asma neutr

No se comento en ematriz MMcrnica al aportan poctrlos en lexpresin dla coexistenque sea el rarea tras edel neutr

Aproximaccontrolada

El diagnsistematizarelevantes. cia D-R2) y(evidencia Dacreditadasnica contravisitas de s(g. 2).o previo, o el usoprevenir la

como el ACT yerdo a las guas

es sistmicos

ilacin mecnica

ne un FEV1ad (siempre

terapias

mbral en g considerada como alta

Edad mayor de 12 anos 2.000 (DPI or CFC MDI) 1.000 (HFA MDI) 1.600 (MDI or DPI) 320 (HFA MDI) 1.000 (HFA MDI or DPI) 1.000 (DPI) 2.000

de polvo seco; FEV1: volumen de ujo espirado en 1 segundo; FVC: de dosis medida NAEPP: National Asthma Education and Prevention

n los factores hormonales, aunque con frecuencia se comienzo tras la menopausia natural o quirrgica.r modo, la relacin asma-obesidad plantea numerososes y los mecanismos propuestos son mltiples: facto-inamatorios, determinantes mecnicos, disminucinia de los corticosteroides (CS), dcit de vitamina D ya adicional de otras comorbilidades, como el sndromeipoapnea del sueno16 (evidencia D-R2). grave no controlada. Arch Bronconeumol. 2015.

oflica de inicio en la edad adulta

noce bien su historia natural. Se ha observado un incre-l lavado broncoalveolar de la metaloproteinasa de laP-9, as como antecedente de tabaquismo y limitacinujo areo (LCFA) con importante atrapamiento. Los CSo al control de la enfermedad. El predominio de los neu-as vas areas podra ser debido a modicaciones en lae genes relacionados con su activacin y movilidad, acia de otras enfermedades (bronquiolitis obliterante), oesultado de la inamacin residual que queda en la val uso continuado de CS, los cuales inhiben la apoptosislo15.

in diagnstica al paciente con asma grave no

stico de AGNC precisa llevar a cabo una evaluacinda por pasos que asegure no dejar a un lado aspectosDe acuerdo con la anterior normativa SEPAR17 (eviden-

las recomendaciones de los actuales consensos1,18,19

-R2), esta valoracin debera ser realizada en unidades o de referencia, por profesionales con experiencia cl-stada en el manejo de este tipo de pacientes, medianteeguimiento durante un tiempo no inferior a 6 meses

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Paciente con asma no controlada y/ oexacerbaci ones graves ( 2 al a o)

recibiendo dosis altas de CSI* y/o CSO

HD

iferesmas

Paso 1: dete

No se dezado en el ppruebas objavalan esta de los pacieevaluacin D-R2).

Historia clnEs conve

toria clnicasu variabilites especotra enfermtencia de uPaso 1 Confirmar diagnstico de ASMA

Hacer diagnstico d(descartar pseudoa

Paso 2 Evaluar factores asociados y comorbilidadesar este artculo: Cisneros Serrano C, et al. Normativa sobre asmadoi.org/10.1016/j.arbres.2014.12.007

Comprobar adherencia

Comprobar exposicin ambien tal y/o la

Comprobar t cni ca inhalatoria

Identificacin y tra tamiento decomorbilidades

Comprobar m edicacin bron coconstr ict o

Paso 3 Identificar Fenotipos de asma grave

Dosis altas ver TABLA 1 CSI cor ticosteroide s inhalados CSO corticosteroide s orales& Variabilidad del PEF ([valor ma yor - valor menor]/ media de ambos recogido en 1 semana > 10%

Reversibilidad del FEV1 > 12% y 200 ml , tras 400 mc g salbu tamol inhalado PC20 < 8 mg/ml tras provocacin con metacolin aMejora del 12% y 200ml, tras ensa yo con corticoides

AINEs Antiinflama torio s no esteroideosIECAs Inhibidore s de la en zima convertidor a de la AldosteronaPEF pico de flujo espira torioPBD prueba broncodilatad oraBBNS betab loquea ntes no selectivos

Figura 2. Algoritmo de evaluacin del paciente con asm

rminar si el paciente tiene asma

be asumir el diagnstico aportado por el paciente y reali-asado por otros facultativos sin que se proporcionen lasetivas necesarias que lo conrmen. Diferentes estudiossituacin, en los que se demuestra que en casi un terciontes con un diagnstico previo de asma, tras una nuevasistemtica, el diagnstico resulta errneo20 (evidencia

ica y pruebas que conrmen asmaniente un abordaje nuevo y realizar una adecuada his-

indagando sobre la aparicin de los primeros sntomas,dad en el tiempo y su relacin con desencadenan-cos, que conduzcan hacia la sospecha de asma o deedad confusora. Se debe intentar conrmar la exis-na obstruccin variable al ujo areo, mediante las

pruebas derecientemeD-R2GPC).

DiagnsticoRealizar

enfermedaddenominadden simula

Las falsanos despuen el diagnantiasmticrios importAdems, esteradamentcombinacio. clnica compatibleemostrar ob struccin VARIABL E&:

Variabilidad PE FEspirometr a con PBD Test de provoc acin Prueba de ester oide s

ncial) (tabla 3) grave no controlada. Arch Bronconeumol. 2015.

boral

ra

Educacin

recuento de farm aciacontadores polvodispositivos electrnicoscort isol plasm aniveles de prednison a

Veri ficar exposicin

Suprimir AINEs, IECAs yBB NS

Eosin filo s en espu toinducido/sangreFeNOOptimizar tratamiento

Fig.3

Tabla 4

a grave no controlada.

funcin pulmonar (PFP) habituales, segn criteriosnte revisados en la actualizacin de la GINA21 (evidencia

diferencial un correcto diagnstico diferencial (DD) con otrases que puedan simular asma y no lo sean, tambinas seudoasmas o falsas asmas. Los procesos que pue-r un asma se muestran en la tabla 2.as asmas suelen ser diagnosticadas meses o inclusos del inicio de sus manifestaciones clnicas. Este retrasostico suele comportar el uso excesivo de medicacina (incluidos los CSS), que causan efectos secunda-antes (osteoporosis, glaucoma, obesidad, hipertensin).

frecuente que en estos casos el paciente acuda rei-e al servicio de urgencias y reciba tratamiento connes de frmacos antiasmticos a dosis elevadas, a pesar

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ARTICLE IN PRESSG ModelARBRES-1109; No. of Pages 126 C. Cisneros Serrano et al / Arch Bronconeumol. 2015;xxx(xx):xxxxxx

Tabla 2Diagnstico diferencial de asma en adultos y ninos

Adultos Ninos

Enfermedadsuperiores

Causas orTumoAnom

vaAnom

vasTraquPolico

idiAmiloEsten

asoBocioMedi

crCausaDisfu

Ocasionadovas areas

Enfermedcrnic

BronquioDisneas funEnfermedad

Insucien

EII: enfermeda

de que se penfermedad

En la tabel DD.

Enfermedaddiferenciar

Causas ocin de la ode estridor.trar alteraccon asma qula explorac(TAC), en inel grado deexploracin

Causas fnocidas, lasdurante la iforma de adisfuncin nante evidefsico, obseSe puede ocia a mujerde ansiedaddios, es excceder espocasos. Repra una consmente, la cfuncionamidios mediansiempre es p

Tabla 3Diagnstico diferencial en asma grave no controlada en adultos. Seudoasmas y prue-bas diagnsticas

Enfermedadrior

trucci

cin d

edadructivsemauioliti

s func

iencia

uiectaosis quA

me denolia

sperglasm

lavadoesoluc

nte laon elnte us pa

innecresistencia a la ventilacin, el paciente puede ser extubado aes de las vas areas

gnicasres traquealesalas congnitas de lass areasalas congnitasculareseobroncomalaciandritis recidivante

opticaidosis traquealosis de vas areasciadas a EII

endotorcicoastinitis brosantesnicass funcionalesncin de cuerdas vocaless por enfermedades de lasinferioresad pulmonar obstructivaalitis obliterantescionales o psicgenases de otros rganoscia cardaca izquierda

Enfermedades de las vas areassuperiores

Hipertroa adenoamigdalarLaringomalacia, parlisis de

cuerdas vocales, membranalarngea

Disfuncin de cuerdas vocalesObstruccin de las grandes vasareas

Traqueomalacia, broncomalaciaEstenosis traqueal o bronquialCuerpo extranoAnillos vascularesAdenopatas, tumores

Enfermedad supurativapulmonar

Fibrosis qusticaBronquiectasiasDiscinesia ciliar primariaBronquitis bacteriana persistenteInmunodeciencias

Sndromes aspirativosReujo gastroesofgicoIncoordinacin de la deglucinFstula traqueoesofgicaHendidura larngea

MiscelneaDisplasia broncopulmonarBronquiolitis obliteranteEdema pulmonarTos psicgena

d inamatoria intestinal.

erciba que el tratamiento es inecaz para controlar la18.la 3 se muestran las pruebas diagnsticas a realizar en

es de las vas areas superiores. En este grupo hay que

supeObs

Disfun

Enfermobst(en

Bronq

Disnea

Insuc

BronqFibrABP

SndroEosi

ABPA: aanticitopE; LBA: de alta r

mediaduce cmedia

Estoqueal existe ar este artculo: Cisneros Serrano C, et al. Normativa sobre asmadoi.org/10.1016/j.arbres.2014.12.007

las que tienen un origen orgnico y las funcionales.rgnicas. El sntoma que debe alertar sobre la localiza-bstruccin en las va areas superiores es la presencia

La morfologa de las asas de ujo volumen puede mos-iones (aplanamiento). Ante su sospecha en un pacientee no responde al tratamiento, est justicado recurrir a

in radiolgica mediante la tomografa computarizadaspiracin y espiracin profunda, que permita calibrar

malacia de la trquea y los grandes bronquios, o la mediante brobroncoscopia.uncionales. En algunas personas, por razones desco-

cuerdas vocales permanecen parcialmente cerradasnspiracin, lo que ocasiona una sensacin disneica ensxia aguda, que suele ir asociada a un estridor. Lade cuerdas vocales puede presentarse sin desencade-nte, o por estmulos diversos, entre ellos el ejercicio

rvndose con frecuencia en atletas22 (evidencia D-R2).bservar en ninos y adultos, y afecta con ms frecuen-es y personas que puntan alto en los cuestionarios. A pesar de la aparente gravedad de algunos episo-

epcional que ocasionen prdida de conciencia y suelenntneamente en minutos en la gran mayora de losesentan hasta en un 50% de los enfermos remitidosulta especializada en ACD23 (evidencia C-R2). Ideal-onrmacin diagnstica se realiza observando el malento de las cuerdas, coincidiendo con uno de los episo-te laringoscopia o videolaringoestroboscopia, lo que noosible, por lo que se ha propuesto recurrir a la induccin

los pocos m

Enfermedadobstructivacerbacionesobstructivopuede desapamiento Aradiolgicolo que es EPpropias de den mostrapropios de areo o la dde carbono

La afectdades, compacientes cbles con hien estos capulmonar.

Disnea functad respirat(dicultad pCuando la dse conoce c orgnica va

n bronquial

Espirometra con asainspiratoriaTAC en inspiracin/espiracinva superiorFibrobroncoscopia

e cuerdas vocales Laringoscopia durante la crisiso tras provocacin conmetacolina o tras ergometra

pulmonara crnica)

TACAR de traxPletismografa y difusin

s obliterante TACAR de trax eninspiracin/espiracinPletismografa/atrapamientoareoBiopsiatransbronquial/pulmonar

ionales Cuestionario dehiperventilacin (de Nijmegen)Valoracin psicolgica

cardaca izquierda TACAR de traxEKG/ecocardiograma

siasstica

TACAR de traxTest del sudorIgE total y especca aAspergillus/precipitinas

Churg-Strausss pulmonares

ANCAp/biopsia de rgano(s)afectado(s)Fibrobroncoscopia (LBA)

ilosis broncopulmonar alrgica; ANCAp: anticuerpos perinuclearesa de los neutrlos; EKG: electrocardiograma; IgE: inmunoglobulina

broncoalveolar; TAC: tomografa axial computarizada. TACAR: TACin.

inhalacin de metacolina. Cuando la disfuncin se pro- ejercicio se puede llegar a reproducir en el laboratoriona prueba de esfuerzo22.cientes a menudo son sometidos a intubacin endotra-esaria; al comprobar que una vez colocado el tubo no grave no controlada. Arch Bronconeumol. 2015.

inutos y su recuperacin es rpida.

es de las vas areas inferiores. La enfermedad pulmonar crnica (EPOC) es un proceso que cursa con exa-

que simulan un asma persistente con componente parcialmente reversible. Un paciente asmtico fumadorrrollar de forma simultnea EPOC (sndrome de sola-SMA-EPOC: ACOS)21. La historia clnica, los estudioss y las PFP pueden ayudar a diferenciar lo que es asma yOC. En estos casos, una TAC permite detectar lesionesensema que estn ausentes en el asma. Las PFP pue-r reversibilidad marcada, asociado a otros hallazgos msuna EPOC/ensema, como pueden ser el atrapamientoisminucin de la capacidad de difusin del monxido

(DLCO). Tambin se puede realizar una prueba de CS18.acin de las vas areas inferiores por otras enferme-o la bronquiolitis obliterante, se deben sospechar enon un patrn en mosaico en la TAC o signos compati-perinsuacin en las PFP. La conrmacin diagnsticasos obliga a considerar la realizacin de una biopsia

ional. La disnea es una sensacin subjetiva de dicul-oria que el paciente puede describir de forma variadaara inspirar, dicultad para espirar, opresin torcica).isnea no est asociada a ninguna enfermedad orgnicaomo disnea funcional24 (evidencia C-R2).

Cmo cit asma grave no controlada. Arch Bronconeumol. 2015.http://dx.

ARTICLE IN PRESSG ModelARBRES-1109; No. of Pages 12C. Cisneros Serrano et al / Arch Bronconeumol. 2015;xxx(xx):xxxxxx 7

La disnea funcional puede ser muy variable en su intensidad,desde una sensacin de dicultad moderada para llenar los pulmo-nes hasta una crisis intensa de hiperventilacin. La disnea suspirosase detecta en un 10-20% de la poblacin general, aunque en el asmapuede llegamotivo de een aquellasCuando se su gravedadsi el sntomfuncional, ede afectacipico espiratla funcin pvocales pue

Enfermedadpuede ocascio de una cardiopatabronquial bestos casoslogran dar d

Paso 2: idenevaluar enfe

Comprobar Numero

teraputicoesperado. Hcuadament

La medidtoda enfermse trata de prctica se tionarios vasobrevalorauso de la Fdada la buelados. As mmedicin (

Comprobar Los error

frecuente ddencia D-R212% con mey 44% con Tasoci a uncias, ciclos cuestionari

En esta para mejorarbol bronq

La compes un paso eleccin deaspectos (ptencia del d

Comprobar Aunque

ticar la exque en los pimportante

Tabla 4Evaluacin y tratamiento de comorbilidades

Comorbilidad Pruebas diagnsticas Tratamiento

Enfermedadsinusa

gastr

ad

atolog

funci

cin dles

resins; IMCAC: to

osicisman ae de

obar algun

a la soraque pueden favorecer la persistencia de sintomatologaca18.

r la presencia de comorbilidadesel asma existen condiciones o enfermedades que aparecenas en mayor medida que en la poblacin general (tabla 4).

la relacin entre estas y el asma no se conoce con exactitud,echo que contribuyen a un inadecuado control de la misma,que resulta necesaria su identicacin.esar de que el impacto de los diferentes tratamientos de lasbilidades no se encuentra bien establecido, cuando estas sepresentes se recomienda su tratamiento para mejorarlas enble1.

identicar fenotipos de asma grave

que no existe an una denicin aceptada sobre lo que se ha conocer como fenotipos en asma, s parece haber consensonto a determinados perles clnicos de pacientes con carac-as siopatolgicas diferenciadas que les hacen respondera determinados medicamentos. El realizar una aproximacins fenotipos puede ser de ayuda para optimizar el trata-. Para ello, pueden ayudar algunas caractersticas clnicase comienzo, obesidad, intolerancia a AINE) as como la medi-

eosinlos en esputo inducido y sangre, la determinacineNO y los prick-test (g. 2).ar este artculo: Cisneros Serrano C, et al. Normativa sobre doi.org/10.1016/j.arbres.2014.12.007

r a afectar al 30-40% de los pacientes, sin que se sepa elsta diferencia. Es ms frecuente en mujeres, en especial

que puntan alto en los cuestionarios de ansiedad24.asocia al asma ocasiona una valoracin equivocada de, lo que origina un sobretratamiento. Para diferenciara (disnea) es debido al asma o se trata de un trastornos recomendable recoger informacin objetiva del gradon de la funcin pulmonar y realizar mediciones del ujoorio que ayuden a correlacionar sntomas y cambios enulmonar. La disnea funcional y la disfuncin de cuerdasden darse asociadas en algunos pacientes.

es de otros rganos. La insuciencia cardaca izquierdaionar un aparente empeoramiento de un asma. El ini-brilacin auricular o la ligera descompensacin de una

hipertensiva o coronaria puede trasformar un asmaien controlado en una asma rebelde al tratamiento. En

el control de la arritmia o de la insuciencia cardacae nuevo estabilidad al asma.

ticar factores que contribuyen a un mal control yrmedades asociadas

adherenciasos estudios conrman que las tasas de incumplimiento

o pobre adherencia al tratamiento son mayores de loasta un 46% de los pacientes con asma no cumple ade-e con el tratamiento prescrito25 (evidencia C-R2).a de la adhesin teraputica es una tarea compleja enedad crnica siempre, y quizs todava ms cuando

evaluar la adherencia a la medicacin inhalada. En lautiliza el juicio clnico, la respuesta teraputica o cues-lidados, si bien es conocido que todos estos mtodosn el grado de adhesin teraputica. Se ha propuesto elENO como medida para evaluar la cumplimentacin,na respuesta de este marcador a los corticoides inha-ismo, se han descrito diversos procedimientos para sug. 2).

tcnica inhalatoriaes en la tcnica de inhalacin son un hecho mucho mse lo que se podra pensar. En un reciente estudio26 (evi-) se comprob que se cometan errores crticos en un

tered dose inhaler (MDI), 35% con Diskus y HandiHaler

urbuhaler. La mala utilizacin de los inhaladores se incremento de las hospitalizaciones, visitas a urgen-de CSS y antibiticos y a una peor puntuacin en elo de control de asma (ACT).lnea GEMA recomienda el uso de los MDI con cmarar la distribucin y la cantidad de frmaco que llega aluial27 (evidencia D-R2GPC).robacin de la tcnica inhalatoria y su adiestramientoobligado en la educacin de los pacientes con asma. Lal dispositivo de inhalacin debe tener en cuenta variosreferencias del paciente, pico de ujo inspiratorio, resis-ispositivo y aparicin de efectos adversos locales).

exposicin ambiental y/o laboralno existe un consenso establecido que ayude a iden-posicin a desencadenantes ambientales, es conocidoacientes con asma grave pueden desempenar un papel, sin olvidar la actuacin que pueden tener los agentes

rino

Reujo

Obesid

SAHS

Psicop

Disnea

Disfunvoca

CPAP: pprotonesueno; T

de expen el aevitacidispon

ComprEn

debidaconvertivos) asmti

ValoraEn

asociadSi bienes un hpor lo

A pcomorhallan lo posi

Paso 3:

Aundado aen cuatersticmejor a dichomiento(edad dcin dede la FlRinoendoscopiaTAC de senosparanasales

AntileucotrienosCorticoidesintranasalesLavados nasalescon salinoCiruga endoscpicanasal

oesofgico pH-metra/manometraesofgicaEnsayo teraputico conIBP

Consejoshiginico-dietticosIBPIntervencinquirrgica

IMC Prdida de pesoCiruga baritrica

Polisomnografa CPAPPrdida de peso siprocede

a Evaluacin porpsiclogo/psiquiatra

PsicoterapiaTratamiento especco

onal Cuestionariosespeccos(cuestionario deNijmegen)

PsicoterapiaReeducacinrespiratoria

e cuerdas Laringoscopia en lacrisis o provocacincon:metacolina/ejercicio

Rehabilitacinlogofonitrica

positiva continua en la va area; IBP: inhibidores de la bomba de: ndice de masa corporal; SAHS: sndrome de apnea-hipoapnea delmografa computarizada.

n laboral (se han identicado ms de 200), sobre todo de comienzo en la edad adulta. Se debe aconsejar la

alrgenos desencadenantes probados, aunque no seevidencia suciente21.

medicacin broncoconstrictoraos pacientes la falta de control del asma puede ser

toma de medicamentos (AINE, inhibidores de la enzima de angiotensina [IECA], bloqueadores beta no selec-

Cmo cit asma grave no controlada. Arch Bronconeumol. 2015.http://dx.

ARTICLE IN PRESSG ModelARBRES-1109; No. of Pages 128 C. Cisneros Serrano et al / Arch Bronconeumol. 2015;xxx(xx):xxxxxx

Tratamiento de asma grave no controlada

Hasta la fecha pocos ensayos clnicos han sido disenados espe-ccamente para valorar la ecacia de los diferentes tratamientosen la poblacde nuevas dcon alguna miento, en

Insensibilida

Aunque macin en mismos enttes no respoLa resistenccomn entrcial o insende estos, conos pacientcuando estlos corticoicon AGNC sintramuscugrado de reconsenso Ade resistennormativa.

Desde edene por (FEV1) menmenor del 40 mg/da ddencia D-Rplasmtico por lo que que contribbien conocientre deterles (exposia AINE, nivChlamydia minantes dms impordad a los actuar por rio (incremnmero dereciendo elel estrs oxnas de acetiel nmero D-R2).

Los CS aamatorio gentica detorias (citoqel aumentoRealizan suplasmtico la incapadencia D-Ralteracionese produce(tabla 5).

Tabla 5Mecanismos de resistencia a los glucocorticoides en el asma grave

Reduccin del nmero de receptores de GCAumento de la expresin del receptor GC

inas q

cin doro dein deentador nucminio

ocorti de Re

stero

ste uevide

de q ms

Aun los

perifncia Ctro dales arnevosn seario

stero

est de ientoe CSin itic

los cerbo derada

tas

adicie dobexistonitoompo de aqui

en in-AR.

inrgicos de accin prolongada

dios recientes han demostrado que los anticolinrgicos de prolongada (LAMA) pueden tener utilidad en los pacientescos graves que cursan con LCFA40 (evidencia B-R2);,en casosS, en asma grave con perl inamatorio no eosinoflico41

ncia D-R2) y en asmticos con la variante ArgGly en el codnreceptor 242 (evidencia B-R2). Existe la tendencia de un usoez mayor de LAMA como tratamiento en el asma bronquialar este artculo: Cisneros Serrano C, et al. Normativa sobre doi.org/10.1016/j.arbres.2014.12.007

in con AGNC, si bien en la actualidad la identicacinianas teraputicas ha conducido al diseno de estudiosevidencia cientca de ecacia, aunque de corto segui-este tipo de pacientes.

d a los corticosteroides

los CS son muy efectivos en el control de la ina-el asma, existe todo un espectro de respuesta a losre los asmticos, y un pequeno porcentaje de pacien-nde aunque se empleen dosis elevadas de los mismos.ia total a los CS es un hecho poco frecuente; es mse los asmticos graves que exista una resistencia par-sibilidad, lo que hace necesario emplear dosis elevadasn las que no se consigue un control completo. Algu-es s mejoran notablemente con el uso de CSS, peroos se retiran el asma empeora (asma dependiente dedes o corticodependiente). En un estudio con 102 ninosolo el 11% no respondi a una dosis de triamcinolonalar (IM), lo que signica que el 89% mostraba algnspuesta a los CS28 (evidencia D-R2). Por ello, el recienteTS/ERS1 adopta el trmino de insensibilidad en lugarcia a los CS, nomenclatura a la que se adhiere esta

l punto de vista clnico el asma insensible a los CS seun volumen espiratorio forzado en el primer segundoor del 75% del valor de referencia, y una respuesta15% y 200 ml tras la administracin de un ciclo dee prednisona o prednisolona durante 2 semanas29 (evi-2). Estos pacientes tienen una respuesta de cortisoly de supresin adrenal normal al cortisol exgeno,sufren los efectos secundarios de estos. Los factoresuyen a que el asma sea insensible a los CS no sondos. Algunos estudios establecen asociaciones dbilesminadas alteraciones genticas y factores ambienta-cin continua a alrgenos, tabaquismo, intoleranciaeles bajos de vitamina D e infecciones vricas poro Mycoplasma), sin que se puedan considerar deter-e riesgo claramente establecidos. El factor ambientaltante que contribuye al componente de insensibili-CS es la exposicin al humo del tabaco, que puedediversos mecanismos: alterando el patrn inamato-ento de neutrlos y linfocitos CD8 y descenso en el

eosinlos), deteriorando la funcin mucociliar, favo- depsito excesivo de moco en la va area, o medianteidativo inducido por el tabaco que inactiva las histo-lasa, deteriorando la traslocacin nuclear y reduciendode receptores corticoideos y su anidad30 (evidencia

ctan a distintos niveles, pero su mayor efecto antiin-se produce mediante la inhibicin de la transcripcin

numerosos genes que codican protenas proinama-uinas, quimiocinas, molculas de adhesin) y mediante

de la trascripcin de mediadores antiinamatorios.s acciones a travs de su unin a un receptor intracito-especco con 2 isoformas moleculares ( y ), siendoz de unirse a la hormona y, por tanto, inactiva31 (evi-2). La insensibilidad a los CS no puede explicarse pors farmacocinticas o de malabsorcin, y probablemente

por mecanismos heterogneos32 (evidencia C-R2)

CitoquGC

AlteraDeteriReduc

aumfact

Predo

GC: glucTomada

Cortico

ExiCSI11 (denciaa dosisA-R1).tica deareas(evide

Dentos locen el pLos nuintentasecund

Cortico

No mientotratamciclos dnistracen asmreducelas exarefuerzcompa

Agonis

La caz qupueda ser mnista cnmerson la tciadosdel 2

Anticol

Estuaccinasmtide ACO(evide16 del cada vue inducen la supresin de la actividad de los

e la anidad del receptor GC la traslocacin nuclear del receptor GC

la acetilacin de histonas y activacina de la va activated protein-1 (AP-1) y dellear B (NF-B)de la inamacin neutroflica

coides.ddy y Little32.

ides inhalados

na marcada variabilidad individual en la respuesta a losncia C-R2). Sin embargo, se ha constatado alguna evi-

ue en los pacientes con AGNC puede haber una respuesta altas de las recomendadas habitualmente33 (evidenciaque algunos estudios avalan la mayor ecacia terapu-CSI de partcula na (relacionada con su efecto en vasricas) no hay evidencias de su superioridad en AGNC34

-R2).e los nuevos corticoides la ciclesonida tiene menos efec-y sistmicos debido a que el profrmaco es activadoquima pulmonar a su forma activa35 (evidencia B-R2).

esteroides denominados disociados (mapracorat), queparar los mecanismos antinamatorios de los efectoss estn actualmente en desarrollo36 (evidencia D-R2).

ides sistmicos

bien denido el momento ptimo para iniciar trata-mantenimiento con CSS, ni existe evidencia de que un

continuo con dosis bajas de CSS sea ms ecaz queS para disminuir el nmero de exacerbaciones. La admi-ntramuscular de triamcinolona (Trign depot 40 mg)os con insensibilidad a corticoides mejora el control,eosinlos en el esputo, aumenta el FEV1 y previeneaciones. Las razones para su ecacia pueden incluir el

la adherencia o la mayor potencia de la triamcinolona con otros corticoides de uso clnico37 (evidencia C-R2).

2 adrenrgicos de accin larga

n de un LABA a un CSI ha demostrado ser ms e-lar la dosis de CSI o anadir un antileucotrieno, aunqueir una marcada variabilidad en la respuesta que precisarizada38 (evidencia A-R1). El formoterol como ago-leto posee una mayor ecacia intrnseca y causa mayorefectos adversos39 (evidencia D-R2). Los ms frecuentescardia y la hipopotasemia, que pueden ser ms pronun-dividuos homozigticos para arginina en la posicin 16

Cmo cit asmahttp://dx.

ARTICLE IN PRESSG ModelARBRES-1109; No. of Pages 12C. Cisneros Serrano et al / Arch Bronconeumol. 2015;xxx(xx):xxxxxx 9

y alguna GPC los posiciona en los escalones ms altos de gravedadcuando no se consigue el control.

Vitamina D

Los nivecon la gravenes y una bel mecanismexisten resude esta vita

Macrlidos

El tratamsemanas noaunque s dbronquial y(evidencia uso generalbien algunoasma grave

Antileucotri

Los paciebasal excescandidatos C-R2); algunser til, de mde los hallazradiolgicascomo terap

Omalizumab

La terapdores de lavisitas a sery CVRS. Omasma cuandtes adultos persistentealrgenos pcerbacionesadecuado acado datos del futuro un(evidencia D

Termoplasti

Aunque asmticos cresultados dsos y a la au(evidencia Bden benecde seguimietrol de la egraves y vi(evidencia con experieD-R2)53 (ev

Teolina e inhibidores de fosfodiesterasa-4

Aunque no existen ensayos controlados con teolina en asmagrave, esta de forma aislada posee una accin antiinamatoria

ameniar nnti

otroe fo

y la do a ue n

erapi

ten benelospopacie

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A-REstud

de ILa vaistenmab cia Be es

zumaos pr

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denatradoon Cualm

sobnte d

IL-1e ne

ctori

iento

nticto ycia duestndiemienn cenaso dte u

triamiarseuticab, retes.el cade protro. Fintes bar este artculo: Cisneros Serrano C, et al. Normativa sobre doi.org/10.1016/j.arbres.2014.12.007

les de 25-hidroxivitamina D < 30 ng/ml se relacionandad del asma, un aumento del riesgo de exacerbacio-aja funcin pulmonar, adems de estar implicados eno de insensibilidad a los esteroides. Sin embargo, noltados denitivos para recomendar la administracin

mina43 (evidencia D-R2).

iento con macrlidos en asma grave durante 3 o ms est asociado a una mejora signicativa del FEV1,el PEF matutino, de los sntomas, la hiperrespuesta

la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)44

D-R2). No existe suciente evidencia en referencia alizado para disminuir el nmero de exacerbaciones, sis estudios recomiendan su utilizacin en el fenotipo de

neutroflico45 (evidencia B-R2).

enos

ntes con EREA por lo general presentan una producciniva de leucotrienos, motivo por el cual parecen ser losideales al tratamiento con antileucotrienos46 (evidenciaos estudios recientes registran que montelukast puedeanera general, en pacientes asmticos graves, a la vistagos objetivados en el atrapamiento areo y alteraciones

encontradas en la TAC, por lo que puede ensayarseia adicional en estos pacientes47 (evidencia C-R2).

ia anti-IgE ha demostrado su ecacia clnica en marca- respuesta inamatoria, frecuencia de exacerbaciones,vicios de urgencias, gravedad de sntomas, uso de CSIalizumab est indicado para mejorar el control delo se administra como tratamiento adicional en pacien-y adolescentes (mayores de 6 anos) con asma alrgica

grave no controlada que presentan sensibilizacin aerennes, con funcin pulmonar reducida, as como exa-

graves documentadas, a pesar de utilizar tratamiento su nivel de gravedad48 (evidencia B-R2). Se han publi-e pacientes no atpicos tratados, lo que puede abrir ena nueva va de indicacin en este grupo de pacientes49

-R2).

a

los primeros estudios clnicos realizados en pacienteslasicados como moderados y graves no han mostradoel todo favorables debido a los acontecimientos adver-sencia de efectos sobre la hiperrespuesta bronquial50

-R2), queda por denir qu subgrupo de pacientes pue-iarse de esta tcnica. Un reciente estudio, tras 5 anosnto, demuestra un benecio mantenido sobre el con-nfermedad (reduccin del nmero de exacerbacionessitas a urgencias) y la seguridad del procedimiento51

B-R2). Actualmente se recomienda solo en centrosncia y en el contexto de investigacin1,52 (evidenciaidencia B-R2).

relativpotencsin ge

Pordores dB-R2) cionanACOS q

Otras t

Exisriesgo/y la cic

En mentemejordenciaB-R2). ceptor

Otrque exlokinu(evidenIL-4, qulebrikielevadR2). SefuncioIL-13 aDaclizua la cademoslados c

Actactanpiameque layente dsatisfa

Tratam

Idetamienpresende respindepeel tratacido (een el c

Exisque la potencteraplizumapacien

En se pue

El tiLCFA41

pacien grave no controlada. Arch Bronconeumol. 2015.

te dbil, administrada a dosis bajas, que es capaz deotablemente la accin de los corticoides sobre la expre-ca de la inamacin54 (evidencia D-R2).

lado, existen datos de la utilidad de los nuevos inhibi-sfodiesterasa 4 (roumilast) en asmticos55 (evidenciaactualizacin de la gua Gesepoc de 2014 sigue posi-estos frmacos como terapia anadida en pacientes cono controlan sus sntomas56 (evidencia D-R2GPC).

as

estudios que han constatado el perl desfavorable decio tanto para el etanercept como para el metotrexatorina.ntes con asma eosinoflica se ha ensayado reciente-c monoclonal anti-IL5, el mepolizumab, observndosenicativas en CVRS, exacerbaciones y sntomas57 (evi-

1)58 (evidencia B-R2) y descenso de CSS59 (evidenciaios realizados con reslizumab y benralizumab (antirre--5) abren nuevas perspectivas60 (evidencia B-R2).

de activacin inmunitaria implicada en el asma, en la molculas en fase de desarrollo, es la de la IL-13 (tra-y lebrikizumab con efecto anti-IL-13) y dupilumab61

-R2) que acta contra la subunidad alfa del receptor de una diana compartida por la IL-4 y la IL-13. En el caso deb el efecto positivo fue mayor en pacientes con nivelesetratamiento de periostina circulante62 (evidencia B-nsayado una versin mutena de la IL-4 (pitrakinra), quemo un antagonista al inhibir la unin de la IL-4 y de laplejo compartido IL-4R/IL-13R163 (evidencia B-R2)., un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 frente

IL-2R- de linfocitos T activados (evidencia CD25), ha su utilidad en asmticos moderados-graves no contro-SI64 (evidencia B-R2).ente se encuentran en investigacin molculas quere el receptor de IL-17 (brodalumab) y la IL-17 pro-icha (secukinumab) en asma neutroflica, debido a7 induce la expresin de IL-8, principal factor atra-utrlos, pero los resultados hasta el momento no sonos65 (evidencia B-R2).

segn fenotipo

ar el fenotipo inamatorio predice la respuesta al tra-, en este sentido, existen sucientes datos de que lae inamacin eosinoflica tiene un alto valor predictivoa a los CSI en pacientes con enfermedad de la va area,ntemente del diagnstico. Existe evidencia para ajustarto en los pacientes con AGNC guiado por esputo indu-tros con experiencia), si bien no se ha podido demostrarel FeNO66 (evidencia A-R1).n grupo de pacientes con eosinolia refractaria en loscinolona puede ser una alternativa28, y su efecto podra

con teolina a dosis bajas54. Disponemos de opcioness como el omalizumab, y en un futuro prximo mepo-slizumab, lebrikizumab o dupilumab para este perl de

so del asma neutroflica, y en pacientes seleccionados,obar tratamiento con macrlidos44.pio constituye tambin una alternativa en pacientes conalmente, la termoplastia podra ser una alternativa enien seleccionados y en centros experimentados (g. 3).

Cmo cithttp://dx.

ARTICLE IN PRESSG ModelARBRES-1109; No. of Pages 1210 C. Cisneros Serrano et al / Arch Bronconeumol. 2015;xxx(xx):xxxxxx

Tratamientosfuturos

OmalizumabOmalizumab

Cor

Figura 3. PropACOS: sndrom irina;

Asma grave

La prevaninos asmrecursos dines) e indirpadres, etc.

Dado quha podido een el nino asma en la que logran

La mayopodran corxistir a la ve

1. Asma qumeses, aotros contemente,

2. Exacerbaun ingrede CSS enadecuado

3. LCFA porha sucedhipertenciones vitras la adnas de CS(FEV1 < y dosis d

Al igual qpresenta AG

gnst

onsis com

tamie

ndo uticoEREA:Antileucotrieno

ASMAeosinoflica

LCFA/FEMA:Anticolinrgico

Roflumilast

Criteriosomalizumab

No

Teo fileno abajas dosis+CIpartcula fina

ASMA noeosinoflica

Anticolinrgicos+ /

Roflumilast

Valorarmacrlidos

S

uesta de tratamiento en AGNC segn fenotipo.e de solapamiento asma/EPOC; EREA: enfermedad respiratoria exacerbada por asp

no controlada en la infancia

lencia de ninos con AGNC no supera el 5% de todos losticos. Sin embargo, su atencin consume el doble derectos (medicacin, visitas a urgencias, hospitalizacio-ectos (faltas escolares, das de trabajo perdidos por los) que los empleados en el resto67 (evidencia B-R1).e no existen estudios sucientes de seguimiento, no sestablecer una relacin clara entre los fenotipos de asma

El dia

Se cprueba

El tra

Cuaterapar este artculo: Cisneros Serrano C, et al. Normativa sobre asmadoi.org/10.1016/j.arbres.2014.12.007

y en el adulto, aunque s parece que la severidad delinfancia contina en la edad adulta, siendo pocos loscontrolar la enfermedad5.ra de los ninos remitidos al especialista por AGNCresponder a alguno de estos grupos, que pueden coe-z, o en diferentes edades, en el mismo paciente:

e persiste la mayora de los das, durante al menos 3 pesar del tratamiento con CSI a altas dosis, adems detroladores, como LABA, montelukast y, menos frecuen-

teolina oral a dosis bajas o CSS en pauta larga.ciones graves recurrentes que han requerido al menosso en UCI o 2 ingresos hospitalarios, o ms de 2 cursos

el ltimo ano, pese a recibir un tratamiento de fondo para el asma.

reduccin anatmica del calibre de la va area queido, bien antes del nacimiento (tabaquismo materno,sin o diabetes gestacional) o de forma posnatal (infec-rales, aspiracin por reujo) y que se detectara porque,ministracin de una dosis de triamcinolona IM o 2 sema-S orales, no se observa mejora de la funcin respiratoria1,96 del Z score), aunque existen dudas sobre la eleccinel corticoide a emplear68 (evidencia D-R2).

ue sucede en el adulto, ante un nino que aparentementeNC se deben realizar una serie de consideraciones:

ninos69 (ev

Existen fac

Tanto lanino est sla contaminal aumentaCS. La compiratoria puasmticas g

Coexisten o

La rinosempeoran ede accin soms como udisfuncin de forma emente.

Despusmente se isensible a csible a los eosinoflicao se trate den no atpico s

Mepolizumab

Resli zumab

Benralizumab

Dupilumab

Lebrikizumab

Pitrakinra

Dacli zumab

orticoideal/depo t

Valorartermoplastia

BrodalumabSecukinumab

LCFA: limitacin crnica al ujo areo.

ico de asma es correcto?

derarn otras posibilidades diagnsticas, realizndoseplementarias segn el grado de sospecha (tabla 2).

nto prescrito y su cumplimiento son adecuados?

se revisan las tcnicas de inhalacin y el cumplimiento se descarta el diagnstico de AGNC en el 75% de los grave no controlada. Arch Bronconeumol. 2015.

idencia D-R2).

tores ambientales que lo agraven?

exposicin reiterada a neumoalrgenos, a los que elensibilizado, como la exposicin al humo de tabaco oacin atmosfrica contribuyen al mal control del asma,r la reactividad bronquial y disminuir la respuesta a losbinacin de estos factores con una infeccin viral res-ede desencadenar, con ms facilidad, exacerbacionesraves.

tras enfermedades?

inusitis, la obesidad, el RGE y los factores psicosocialesl asma, aunque su grado de inuencia y sus mecanismosn controvertidos. La alergia alimentaria se comportaran marcador de gravedad, mientras que los sndromes dede la respiracin pueden coexistir y contribuir a tratarxagerada al paciente si no son identicados correcta-

de haber analizado los factores resenados anterior-ntentar determinar si el paciente presenta un AGNCorticoides (el ms frecuente en pediatra), o si es insen-mismos (aunque presente un patrn de inamacin

en la va area), o tenga un patrn neutroflico o mixto,e una LCFA.

Cmo cithttp://dx.

ARTICLE IN PRESSG ModelARBRES-1109; No. of Pages 12C. Cisneros Serrano et al / Arch Bronconeumol. 2015;xxx(xx):xxxxxx 11

Tabla 6Evaluacin del asma grave no controlada en el nino

Visita 1 Visita 2 (a las Visita 3 (a las

CuestionarioEspirometra

broncodilaEsputo induFeNOBroncoscopi

LBA y biopendobronq

Administractriamcinol

ACT: test de comuscular; LBA

Tabla 7Respuesta pos

Respuesta clcuestionar

Pruebas de f

Esputo indu

FeNO

ACT: test de comen espirator

Para ellorentes pruese podra reel paciente cotinina en cia D-R2GPC

Para verno existe acin ptimadosis IM, severica si larespondedodedores a loa los que lohabitual37.

Los que rcon omalizuseguridad yra con el rsntomas.

Los ninotrlica petratamientoSe ha suger(250 mg/dadurante 6 mse podra enel propsito

Conicto d

Carolinaponencias oGSK, Boherde autores d

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strat36.zel SEher. 2erlandz-Vine DieconeuEH, S2 semanas) 2 semanas)

ACT

y test detacin

cido

asiauial

in deona IM

ntrol de asma; FeNO: fraccin exhalada de xido ntrico; IM: intra-: lavado broncoalveolar.

itiva tras la administracin de triamcinolona en ninos

nica: puntuacin en elio ACT

Puntuacin > 20-25 puntoso aumento 5 puntos

uncin respiratoria FEV1 normal o aumento > 15%Test de broncodilatacin negativo

cido Normalizacin del recuentode eosinlos< 24 ppb

ntrol de asma; FeNO: fraccin exhalada de xido ntrico; FEV1: volu-io forzado en el primer segundo.

se programarn una serie de visitas que incluirn dife-bas que se detallan en la tabla 6. En la primera visitaalizar de nuevo pruebas alrgicas para determinar sise ha sensibilizado a otros neumoalrgeos y analizar lasaliva para detectar su exposicin tabquica70 (eviden-).icar la respuesta a corticoides, y dado que en los ninoscuerdo sobre la dosis, duracin y ruta de administra-s, se sugiere emplear triamcinolona, 40-80 mg en una

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gn edad y peso71 (evidencia D-R2). A las 2 semanas se respuesta ha sido favorable (tabla 7). Se consideraranres a los que mejoran en 3 de los apartados, no respon-s que no mejoran en ninguno y respondedores parciales

hacen en uno o 2 puntos, siendo eta la situacin ms

esponden a los CS pueden beneciarse del tratamientomab, aprobado para ninos a partir de los 6 anos, cuya

ecacia han sido contrastadas48. Adems, se continua-esto del tratamiento, incluido CSS, hasta controlar los

s no respondedores, que muestran una inamacin neu-rsistente de la va area, pueden beneciarse de un

con macrlidos, aunque no hay suciente evidencia.ido utilizar azitromicina, como en la brosis qustica

en < 40 kg y 500 mg/da > 40 kg) 3 veces en semanaeses y reevaluar su ecacia72 (evidencia A-R1). Tambinsayar el tratamiento con teolina oral a dosis bajas, con

de alcanzar concentraciones en sangre de 5-10 mg/l.

e intereses

Cisneros Serrano declara haber recibido honorarios por por la articipacin en advisory boards de Astra-Zeneca,inger, Novartis, Takeda, ViforPharma y Chiesi. El restoeclara no tener ningn conicto de intereses.

sis and dstatement9107.

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Normativa sobre asma grave no controladaIntroduccinMetodologaDefinicinEpidemiologaGenticaFenotipos en asma graveAsma alrgica graveAsma eosinoflica grave de comienzo tardoAsma no atpica grave del adulto asociada con obesidadAsma neutroflica de inicio en la edad adulta

Aproximacin diagnstica al paciente con asma grave no controladaPaso 1: determinar si el paciente tiene asmaHistoria clnica y pruebas que confirmen asmaDiagnstico diferencialEnfermedades de las vas areas superioresCausas orgnicasCausas funcionales

Enfermedades de las vas areas inferioresDisnea funcionalEnfermedades de otros rganos

Paso 2: identificar factores que contribuyen a un mal control y evaluar enfermedades asociadasComprobar adherenciaComprobar tcnica inhalatoriaComprobar exposicin ambiental y/o laboralComprobar medicacin broncoconstrictoraValorar la presencia de comorbilidades

Paso 3: identificar fenotipos de asma grave

Tratamiento de asma grave no controladaInsensibilidad a los corticosteroidesCorticosteroides inhaladosCorticosteroides sistmicosAgonistas 2 adrenrgicos de accin largaAnticolinrgicos de accin prolongadaVitamina DMacrlidosAntileucotrienosOmalizumabTermoplastiaTeofilina e inhibidores de fosfodiesterasa-4Otras terapiasTratamiento segn fenotipo

Asma grave no controlada en la infanciaEl diagnstico de asma es correcto?El tratamiento prescrito y su cumplimiento son adecuados?Existen factores ambientales que lo agraven?Coexisten otras enfermedades?

Conflicto de interesesBibliografa