Asma inmunnologia

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7/23/2019 Asma inmunnologia http://slidepdf.com/reader/full/asma-inmunnologia 1/31 Hipersensibilidad crónica crónica Siham Salmen Halabi Instituto de Inmunología Clínica 2007 Siham Salmen Halabi Instituto de Inmunología Clínica 2007 inmediata: Inmunopatogenia del asma inmediata: Inmunopatogenia del asma Hipersensibilidad

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Hipersensibilidad

crónicacrónica

Siham Salmen HalabiInstituto de Inmunología Clínica 2007

Siham Salmen HalabiInstituto de Inmunología Clínica 2007

inmediata:Inmunopatogenia del asmainmediata:Inmunopatogenia del asma

Hipersensibilidad

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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:Inmunopatogenia del asma

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:Inmunopatogenia del asma

• Asma: enfermedad

inflamatoria crónica ,caracterizada por inflamacióneosinofilica, que conduce aobstrucción intermitente y

reversible de las vías aéreas ehiperreactividad bronquial• Asociación con otras

enfermedades alergica: rinitis

 y dermatitis atópica• Elementos que participan:

– Factores genéticos– Factores ambientales– Respuesta inflamatoria

• Asma: enfermedad

inflamatoria crónica ,caracterizada por inflamacióneosinofilica, que conduce aobstrucción intermitente y

reversible de las vías aéreas ehiperreactividad bronquial• Asociación con otras

enfermedades alergica: rinitis

 y dermatitis atópica• Elementos que participan:

– Factores genéticos– Factores ambientales– Respuesta inflamatoria

Poulter Immunol Today 1994; 15:258; Busse et al N Engl J Med 2001; 344:350; WARDLAW et al Cli Scien 2002; 103:201Poulter Immunol Today 1994; 15:258; Busse et al N Engl J Med 2001; 344:350; WARDLAW et al Cli Scien 2002; 103:201

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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:

Inmunopatogenia del asma

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:

Inmunopatogenia del asma

• Individuo alérgico: productor de IgE enrespuesta a bajos niveles de antígenosambientales inocuos (polen, ácaros, etc.)

• Atopía: predisposición genética pararesponder a los alergenos con T H2/IL-4 queconduce a la generación de IgE

• Alergeno• Sensibilización de mastocitos• Reacción de hipersensibilidad inmediata

• Individuo alérgico: productor de IgE enrespuesta a bajos niveles de antígenosambientales inocuos (polen, ácaros, etc.)

• Atopía: predisposición genética pararesponder a los alergenos con T H2/IL-4 queconduce a la generación de IgE

• Alergeno• Sensibilización de mastocitos• Reacción de hipersensibilidad inmediata

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Región Genes candidatos Función

5q31.1-q33

6p21.311q13

12q14.3-q24.1

14q11.2-139q34y 19.13.3

IL3, IL4, IL5,IL9, IL13, CSF2

ADRB2

GRL

HLAD

TNFAFCERIB

FGF3

IFNγ

SCF, NFYBSTAT6

TCRA, TCRD

NFKB-IC5 y C5R

FenotipoIgE, incremento de laexpresión de Il en loseosinófilos, basófilos,mastocitos y funciones de laIgE (respuesta TH2)

Receptor acoplado a proteína G

Modulación de RI

Presentación antigénicaMediadores de la RITraducción de señal enbasófilos, mastocitos y célulasdendríticasPromueve la proliferacióncelularInhibe la actividad de la IL-4Produce IL4Aumenta la transcripción de

IL4 y genes HLADFactor transcripcional reguladopor ILInteracción con complejosMHC-péptidosActiva genes moduladores de laRI

Incrementa Il-12

Niveles de IgE, asma,BHRB

Niveles de IgE, HRB,asma

Desconocido

IgE e IgG específicaAsmaAtopia, asma,

Atopia

Asma, atopia, Niveles de

IgE“““

IgE específica

DesconocidoAusencia favorece Th2

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:

Inmunopatogenia del asma Genes involucrados en la atopía

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:Inmunopatogenia del asma Genes involucrados en la atopía

Polimorfismo enCTLA-4 se asociacon incrementoen IgE y rinitisalergicaPolimorfismos enIL-4 e IL-4R

asociado conasma

Polimorfismo enCTLA-4 se asociacon incrementoen IgE y rinitisalergicaPolimorfismos enIL-4 e IL-4Rasociado conasma

Blumenthal Curr Opin Allergy Immunol 2005, 5:151

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Polarización de la respuestaT H1/T H2

Polarización de la respuestaT H1/T H2

IL-4

IL-12

 APC APC

CD4+CD4+

NK

CD8+CD8+

INF- 

CM-CSF

Macrófagos

TGF- IL-10

  TGF- TGF- 

INF- INF- 

CD4+activada/

memoriaNK1.1+

Mastocitos

TH2

TH1TH1   TH2TH2

IL-2IL-2

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• Hipótesis de la higiene de

atopía– La perdida de la educación

del SI a microorganismosdurante los primeros años

de vida incrementa el riesgode atopía

– Infecciones quepromueven polarización

de respuesta T H1reducen riesgo aalergias, reducida cargade microorganismos

incrementa el desarrollode células T de memoriaTh2

• Hipótesis de la higiene de

atopía– La perdida de la educación

del SI a microorganismosdurante los primeros años

de vida incrementa el riesgode atopía

– Infecciones quepromueven polarización

de respuesta T H1reducen riesgo aalergias, reducida cargade microorganismos

incrementa el desarrollode células T de memoriaTh2

HIPERSENSIBILIDAD

INMEDIATA:

HIPERSENSIBILIDAD

INMEDIATA:

C Z ldin Envir nment l He lth Perspectives 114; 2006

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C. Zeldin, Environmental Health Perspectives 114; 2006

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:

Inmunopatogenia del asmaAlergenos

• Acaros (Derp1 y 2)

• Cucarachas (Bla g 2)

• Infeccionesrespiratorias

• Hongos saprófitos

• Acaros (Derp1 y 2)

• Cucarachas (Bla g 2)

• Infeccionesrespiratorias

• Hongos saprófitos

C Zeldin Environmental Health Perspectives 114; 2006

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Inmunopatogenia del asma:

Dermatophagoides sp 

Inmunopatogenia del asma:

Dermatophagoides sp 

C. Zeldin, Environmental Health Perspectives 114; 2006

Der p1 inhaladoDer p1 inhalado

Ruptura de α1-antitripsinaincremento de la permeabilidad de la mucosa,

Favorece acceso intraepitelial de DC

Ruptura de α1-antitripsina

incremento de la permeabilidad de la mucosa,Favorece acceso intraepitelial de DC

Degradación de CD23en el linfocito B

Degradación de CD23en el linfocito B Activación directa de

los mastocitos ydegranulación

Activación directa delos mastocitos ydegranulación

Degradación de CD25en el linfocito T 

Degradación de CD25en el linfocito T 

Pérdida de la señalreguladora negativa

de la IgE

Pérdida de la señalreguladora negativa

de la IgE

Secreción de IL-4 eIL-13

Secreción de IL-4 eIL-13

Cambio de isotipohacia T H2Cambio de isotipohacia T H2

Incremento de lasíntesis de IgE

Incremento de lasíntesis de IgE

Reclutamiento yactivación de los

eosinófilos

Reclutamiento yactivación de los

eosinófilos

Células dendríticas (DC)IL-10, CCL22 y CCL17

(reclutan Th2)

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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:

Inmunopatogenia del asma• Individuo

genéticamentesusceptible:Predisposición a

responder T H2• Alergenos

Primer encuentro con elalergeno, captado por lascélulas dendríticas, drena

hacia los nódulos linfáticos,

procesa y presenta losantígenos al linfocito T 

Primer encuentro con elalergeno, captado por lascélulas dendríticas, drena

hacia los nódulos linfáticos,

procesa y presenta losantígenos al linfocito T 

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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:

Inmunopatogenia del asma

• Células dendríticas

distribuidas a nivel delpulmón control la RI

• Fundamentalmentetolerogénicas (IL-10 y

favorecen la maduraciónde células T reguladoras)

• Bajo condiciones de no

inflamación los Aginhalados son tolerados,por eliminación o pordesarrollo de células T

reguladoras

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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:

Inmunopatogenia del asma

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:

Inmunopatogenia del asma

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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:

Inmunopatogenia del asma

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Mecanismos de Inflamación eosinofílicainducida por interleukinas T H2

• IL-4/ IL-13:– Median la síntesis de IgE por los linfocitos B (cambio de

isotipo)– Factor de crecimiento para los mastocitos en conjunto con IL-3– Incrementan la expresión de VCAM-1, conduciendo a la

migración de eosinófilos en los tejidos.• Responsables del incremento en la producción de moco (IL-13)

– Estimulan la producción de quemokinas (eotaxina y MCP-5)

• IL-5:

– Diferenciación, activación y sobrevivencia de los eosinófilos.– Estimulación de eosinofilopoiesis– Incrementa la adhesión de los eosinófilos a la pared del

endotelio vascular y aumenta la actividad citotóxica de los

eosinófilos.

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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:

Inmunopatogenia del asma

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Inmunopatogenia del asma:Inmunoglobulina E

Inmunopatogenia del asma:Inmunoglobulina E

• Sensibiliza a mastocitos y basófilos• IgE en la superficie de estas células tiene

una vida media mas larga (meses)

• FcεRI mayor afinidad y protege a la IgEde las proteasas séricas

• IgE incrementa la expresión de FcεRI en

los basófilos• IgE puede sensibilizar: eosinófilos,plaquetas, macrófagos, células deLangerhans, que expresan receptor dealta afinidad FcεRI

• Sensibiliza a mastocitos y basófilos• IgE en la superficie de estas células tiene

una vida media mas larga (meses)

• FcεRI mayor afinidad y protege a la IgEde las proteasas séricas• IgE incrementa la expresión de FcεRI en

los basófilos• IgE puede sensibilizar: eosinófilos,plaquetas, macrófagos, células deLangerhans, que expresan receptor de

alta afinidad FcεRI

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HIPERSENSIBILIDAD

INMEDIATA:Inmunopatogenia del asma

• Segundo

encuentrocon elalergeno

• Segundo

encuentrocon elalergeno

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HIPERSENSIBILIDAD

INMEDIATA:Inmunopatogenia

del asma

HIPERSENSIBILIDAD

INMEDIATA:Inmunopatogeniadel asma

Reclutamientode T H2 dememoria

Segundoencuentro

con el

alergeno

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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:Inmunopatogenia del asma

Participación de las quemokinas y

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BasófilosBasófilos EosinófilosEosinófilos

NeutrófilosNeutrófilos Linfocitos(TH2/CCR3)Linfocitos(TH2/CCR3)

Eotaxina

RANTES

Eotaxina

RANTES

GM-CSFGM-CSF IL-8IL-8 IL-6IL-6RANTESRANTES

CélulasepitelialesCélulas

epiteliales

Participación de las quemokinas ylas células del epiteliales

infiltrado de linfocitos T CD4/CD45RO,cel. dendriticas, Cel. epitelial HLA-DR+,disminución de macrófagos

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Inmunopatogenia del asma:

participación de las quemokinasPrincipales Fuentes: Células epiteliales y los

macrófagos alveolaresReclutan eosinófilos y linfocitos de patrón Th2

Roitt I Immunology 2000; Abbas A Immunology 2002Roitt I Immunology 2000; Abbas A Immunology 2002

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Efectos farmacológicos:sobre los vasossanguíneos y vías

aéreas, infiltración yacumulación celular

Efectos clínicos:asma, eczema,anafilaxias, rinitis,dermatitis atópica

Presentaciónantigénica

Producción deIgE

Activación demastocitos

Liberación demediadores Efectos clínicos

Procesamiento ypresentación

IL4,IL13

INFγ

 y

   y

      y

citokinas

IL4, IL5, IL6 IL4, IL3

IL4, IL3GM-CSF,TNFα, IL8/9

mediadorespreformadosneoformados

Mastocitosensibilizado

Eosinófilos

IL5

IL5,5-lipoxigenasa

Alergeno

Th2

IL4,

IL13

B

Inmunopatogenia del asma:

RESPUESTA INFLAMATORIA

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Inmunopatogenia del asma:

Participación de los Mastocitos

Inmunopatogenia del asma:

Participación de los Mastocitos

• Degranulación de mastocitos– Entrecruzamiento de receptores FcεRI

– C3a

– ACTH, codeina, morfina, substancia P

• Mediadores preformados

• Mediadores neoformados

• Degranulación de mastocitos– Entrecruzamiento de receptores FcεRI

– C3a

– ACTH, codeina, morfina, substancia P

• Mediadores preformados

• Mediadores neoformados

I t i d l s :

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Inmunopatogenia del asma:

Participación de los MastocitosQuimiotácticos

Activadores

Espasmogenicos

Mastocitosensibilizado

Mediadorespreformados ymediadores

lipídicosneoformados

IL-5, TNFa,IL-8

LTB4, PAFIL4

neutrófilos,eosinófilos,

basófilobasófilosVCAM-1

HistaminaPAFTriptasaKininogenasa

Vasodilatación ypermeabilidadMicrotrombosactiva C3edema

HistaminaPGD2

LTC4, LTD4

Contracción dela musculatura

bronquial,edema ysecreción de lamucosa

Inmunopatogenia del asma:Inmunopatogenia del asma:

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Fosfolipasa A2citosólica

Acido

araquidónico

Prot. activadora de

5-lipoxigenasa

5-lipoxigenasa

Leukotrieno A4

LeukotrienoC4 sintetasa

Epoxidehidrolasa

Leukotrieno B4

Leukotrieno C4

Citosol Espacioextracelular

ReceptorBLT 

Transportador demembrana

Leukotrieno D4

Leukotrieno C4 Leukotrieno E4

Cys LT1receptor

Quimiotaxis 

Membrananuclear

Membranacelular

Inmunopatogenia del asma:Participación de los leukotrienos

Inmunopatogenia del asma:Participación de los leukotrienos

Vías aéreas:

contracción delmúsculo liso,migración deeosinófilos y edema 

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Inmunopatogenia del asma:Respuesta inflamatoria

Inmunopatogenia del asma:Respuesta inflamatoria

• 2 a 4 horas y máxima a las 24 horas:– Acúmulo de Neutrófilos, eosinófilos,basófilos y células T CD4+

(fundamentalmente Th2)– TNF liberado por los mastocitos

incrementa la expresión de moléculas deadhesion en células endoteliales:• E-selectin e ICAM

• 2 a 4 horas y máxima a las 24 horas:– Acúmulo de Neutrófilos, eosinófilos,basófilos y células T CD4+

(fundamentalmente Th2)– TNF liberado por los mastocitos

incrementa la expresión de moléculas deadhesion en células endoteliales:• E-selectin e ICAM

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Inmunopatogenia del asma:

EOSINOFILOS• Eosinofilos:

– Responsables de la fase tardía– Atraídos por IL-5.– IL-5 favorece liberación de mediadores y

citokinas– Proteína básica: daño al epitelio y facilita

entrada de alergenos y acceso de mediadores a

terminaciones nerviosas y broncoconstricción– VIP, SP: incrementan su hipereactividad

• Hipereactividad bronquial

• Oxido nítrico

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• CC: atracción

de linfocitos,eosinofilos ymonocitos

– RANTES:inducida porVRS, LPS,otros

• CXC:atracción deneutrofilos ylinfocitos T 

I t i d l

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Inmunopatogenia del asma:

Resumen• Individuo genéticamente predispuesto• Alergenos

• Producción de IgE por el linfocito Bdurante el primer contacto

• Unión de la IgE a los receptores Fcε

enmastocitos y basofilos• Reintroducción del Ag y entrecruzamiento

de los receptores sobre los mastocitos• Liberación de mediadores inflamatorios yreclutamiento de células (eosinofilos)

• Manifestaciones clínicas

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Inmunopatogenia del Asma:RESUMEN

APC

T Th2 B

B

P

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Inmunopatogenia del Asma:RESUMEN