Asma inmunnologia
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Hipersensibilidad
crónicacrónica
Siham Salmen HalabiInstituto de Inmunología Clínica 2007
Siham Salmen HalabiInstituto de Inmunología Clínica 2007
inmediata:Inmunopatogenia del asmainmediata:Inmunopatogenia del asma
Hipersensibilidad
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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:Inmunopatogenia del asma
HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:Inmunopatogenia del asma
• Asma: enfermedad
inflamatoria crónica ,caracterizada por inflamacióneosinofilica, que conduce aobstrucción intermitente y
reversible de las vías aéreas ehiperreactividad bronquial• Asociación con otras
enfermedades alergica: rinitis
y dermatitis atópica• Elementos que participan:
– Factores genéticos– Factores ambientales– Respuesta inflamatoria
• Asma: enfermedad
inflamatoria crónica ,caracterizada por inflamacióneosinofilica, que conduce aobstrucción intermitente y
reversible de las vías aéreas ehiperreactividad bronquial• Asociación con otras
enfermedades alergica: rinitis
y dermatitis atópica• Elementos que participan:
– Factores genéticos– Factores ambientales– Respuesta inflamatoria
Poulter Immunol Today 1994; 15:258; Busse et al N Engl J Med 2001; 344:350; WARDLAW et al Cli Scien 2002; 103:201Poulter Immunol Today 1994; 15:258; Busse et al N Engl J Med 2001; 344:350; WARDLAW et al Cli Scien 2002; 103:201
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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
• Individuo alérgico: productor de IgE enrespuesta a bajos niveles de antígenosambientales inocuos (polen, ácaros, etc.)
• Atopía: predisposición genética pararesponder a los alergenos con T H2/IL-4 queconduce a la generación de IgE
• Alergeno• Sensibilización de mastocitos• Reacción de hipersensibilidad inmediata
• Individuo alérgico: productor de IgE enrespuesta a bajos niveles de antígenosambientales inocuos (polen, ácaros, etc.)
• Atopía: predisposición genética pararesponder a los alergenos con T H2/IL-4 queconduce a la generación de IgE
• Alergeno• Sensibilización de mastocitos• Reacción de hipersensibilidad inmediata
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Región Genes candidatos Función
5q31.1-q33
6p21.311q13
12q14.3-q24.1
14q11.2-139q34y 19.13.3
IL3, IL4, IL5,IL9, IL13, CSF2
ADRB2
GRL
HLAD
TNFAFCERIB
FGF3
IFNγ
SCF, NFYBSTAT6
TCRA, TCRD
NFKB-IC5 y C5R
FenotipoIgE, incremento de laexpresión de Il en loseosinófilos, basófilos,mastocitos y funciones de laIgE (respuesta TH2)
Receptor acoplado a proteína G
Modulación de RI
Presentación antigénicaMediadores de la RITraducción de señal enbasófilos, mastocitos y célulasdendríticasPromueve la proliferacióncelularInhibe la actividad de la IL-4Produce IL4Aumenta la transcripción de
IL4 y genes HLADFactor transcripcional reguladopor ILInteracción con complejosMHC-péptidosActiva genes moduladores de laRI
Incrementa Il-12
Niveles de IgE, asma,BHRB
Niveles de IgE, HRB,asma
Desconocido
IgE e IgG específicaAsmaAtopia, asma,
Atopia
Asma, atopia, Niveles de
IgE“““
IgE específica
DesconocidoAusencia favorece Th2
HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma Genes involucrados en la atopía
HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:Inmunopatogenia del asma Genes involucrados en la atopía
Polimorfismo enCTLA-4 se asociacon incrementoen IgE y rinitisalergicaPolimorfismos enIL-4 e IL-4R
asociado conasma
Polimorfismo enCTLA-4 se asociacon incrementoen IgE y rinitisalergicaPolimorfismos enIL-4 e IL-4Rasociado conasma
Blumenthal Curr Opin Allergy Immunol 2005, 5:151
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Polarización de la respuestaT H1/T H2
Polarización de la respuestaT H1/T H2
IL-4
IL-12
APC APC
CD4+CD4+
NK
CD8+CD8+
INF-
CM-CSF
Macrófagos
TGF- IL-10
TGF- TGF-
INF- INF-
CD4+activada/
memoriaNK1.1+
Mastocitos
TH2
TH1TH1 TH2TH2
IL-2IL-2
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• Hipótesis de la higiene de
atopía– La perdida de la educación
del SI a microorganismosdurante los primeros años
de vida incrementa el riesgode atopía
– Infecciones quepromueven polarización
de respuesta T H1reducen riesgo aalergias, reducida cargade microorganismos
incrementa el desarrollode células T de memoriaTh2
• Hipótesis de la higiene de
atopía– La perdida de la educación
del SI a microorganismosdurante los primeros años
de vida incrementa el riesgode atopía
– Infecciones quepromueven polarización
de respuesta T H1reducen riesgo aalergias, reducida cargade microorganismos
incrementa el desarrollode células T de memoriaTh2
HIPERSENSIBILIDAD
INMEDIATA:
HIPERSENSIBILIDAD
INMEDIATA:
C Z ldin Envir nment l He lth Perspectives 114; 2006
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C. Zeldin, Environmental Health Perspectives 114; 2006
HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asmaAlergenos
• Acaros (Derp1 y 2)
• Cucarachas (Bla g 2)
• Infeccionesrespiratorias
• Hongos saprófitos
• Acaros (Derp1 y 2)
• Cucarachas (Bla g 2)
• Infeccionesrespiratorias
• Hongos saprófitos
C Zeldin Environmental Health Perspectives 114; 2006
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Inmunopatogenia del asma:
Dermatophagoides sp
Inmunopatogenia del asma:
Dermatophagoides sp
C. Zeldin, Environmental Health Perspectives 114; 2006
Der p1 inhaladoDer p1 inhalado
Ruptura de α1-antitripsinaincremento de la permeabilidad de la mucosa,
Favorece acceso intraepitelial de DC
Ruptura de α1-antitripsina
incremento de la permeabilidad de la mucosa,Favorece acceso intraepitelial de DC
Degradación de CD23en el linfocito B
Degradación de CD23en el linfocito B Activación directa de
los mastocitos ydegranulación
Activación directa delos mastocitos ydegranulación
Degradación de CD25en el linfocito T
Degradación de CD25en el linfocito T
Pérdida de la señalreguladora negativa
de la IgE
Pérdida de la señalreguladora negativa
de la IgE
Secreción de IL-4 eIL-13
Secreción de IL-4 eIL-13
Cambio de isotipohacia T H2Cambio de isotipohacia T H2
Incremento de lasíntesis de IgE
Incremento de lasíntesis de IgE
Reclutamiento yactivación de los
eosinófilos
Reclutamiento yactivación de los
eosinófilos
Células dendríticas (DC)IL-10, CCL22 y CCL17
(reclutan Th2)
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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma• Individuo
genéticamentesusceptible:Predisposición a
responder T H2• Alergenos
Primer encuentro con elalergeno, captado por lascélulas dendríticas, drena
hacia los nódulos linfáticos,
procesa y presenta losantígenos al linfocito T
Primer encuentro con elalergeno, captado por lascélulas dendríticas, drena
hacia los nódulos linfáticos,
procesa y presenta losantígenos al linfocito T
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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
• Células dendríticas
distribuidas a nivel delpulmón control la RI
• Fundamentalmentetolerogénicas (IL-10 y
favorecen la maduraciónde células T reguladoras)
• Bajo condiciones de no
inflamación los Aginhalados son tolerados,por eliminación o pordesarrollo de células T
reguladoras
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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
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HIPERSENSIBILIDAD
INMEDIATA:Inmunopatogenia del asma
Polarización de larespuesta de tipo T H2
Activación de linfocitos B
Cambio de isotipo deInmunoglobulinas
hacia IgE
Polarización de larespuesta de tipo T H2
Activación de linfocitos B
Cambio de isotipo deInmunoglobulinas
hacia IgE
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Mecanismos de Inflamación eosinofílicainducida por interleukinas T H2
• IL-4/ IL-13:– Median la síntesis de IgE por los linfocitos B (cambio de
isotipo)– Factor de crecimiento para los mastocitos en conjunto con IL-3– Incrementan la expresión de VCAM-1, conduciendo a la
migración de eosinófilos en los tejidos.• Responsables del incremento en la producción de moco (IL-13)
– Estimulan la producción de quemokinas (eotaxina y MCP-5)
• IL-5:
– Diferenciación, activación y sobrevivencia de los eosinófilos.– Estimulación de eosinofilopoiesis– Incrementa la adhesión de los eosinófilos a la pared del
endotelio vascular y aumenta la actividad citotóxica de los
eosinófilos.
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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:
Inmunopatogenia del asma
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Inmunopatogenia del asma:Inmunoglobulina E
Inmunopatogenia del asma:Inmunoglobulina E
• Sensibiliza a mastocitos y basófilos• IgE en la superficie de estas células tiene
una vida media mas larga (meses)
• FcεRI mayor afinidad y protege a la IgEde las proteasas séricas
• IgE incrementa la expresión de FcεRI en
los basófilos• IgE puede sensibilizar: eosinófilos,plaquetas, macrófagos, células deLangerhans, que expresan receptor dealta afinidad FcεRI
• Sensibiliza a mastocitos y basófilos• IgE en la superficie de estas células tiene
una vida media mas larga (meses)
• FcεRI mayor afinidad y protege a la IgEde las proteasas séricas• IgE incrementa la expresión de FcεRI en
los basófilos• IgE puede sensibilizar: eosinófilos,plaquetas, macrófagos, células deLangerhans, que expresan receptor de
alta afinidad FcεRI
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HIPERSENSIBILIDAD
INMEDIATA:Inmunopatogenia del asma
• Segundo
encuentrocon elalergeno
• Segundo
encuentrocon elalergeno
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HIPERSENSIBILIDAD
INMEDIATA:Inmunopatogenia
del asma
HIPERSENSIBILIDAD
INMEDIATA:Inmunopatogeniadel asma
Reclutamientode T H2 dememoria
Segundoencuentro
con el
alergeno
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HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA:Inmunopatogenia del asma
Participación de las quemokinas y
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BasófilosBasófilos EosinófilosEosinófilos
NeutrófilosNeutrófilos Linfocitos(TH2/CCR3)Linfocitos(TH2/CCR3)
Eotaxina
RANTES
Eotaxina
RANTES
GM-CSFGM-CSF IL-8IL-8 IL-6IL-6RANTESRANTES
CélulasepitelialesCélulas
epiteliales
Participación de las quemokinas ylas células del epiteliales
infiltrado de linfocitos T CD4/CD45RO,cel. dendriticas, Cel. epitelial HLA-DR+,disminución de macrófagos
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Inmunopatogenia del asma:
participación de las quemokinasPrincipales Fuentes: Células epiteliales y los
macrófagos alveolaresReclutan eosinófilos y linfocitos de patrón Th2
Roitt I Immunology 2000; Abbas A Immunology 2002Roitt I Immunology 2000; Abbas A Immunology 2002
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Efectos farmacológicos:sobre los vasossanguíneos y vías
aéreas, infiltración yacumulación celular
Efectos clínicos:asma, eczema,anafilaxias, rinitis,dermatitis atópica
Presentaciónantigénica
Producción deIgE
Activación demastocitos
Liberación demediadores Efectos clínicos
Procesamiento ypresentación
IL4,IL13
INFγ
y
y
y
citokinas
IL4, IL5, IL6 IL4, IL3
IL4, IL3GM-CSF,TNFα, IL8/9
mediadorespreformadosneoformados
Mastocitosensibilizado
Eosinófilos
IL5
IL5,5-lipoxigenasa
Alergeno
Th2
IL4,
IL13
B
Inmunopatogenia del asma:
RESPUESTA INFLAMATORIA
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Inmunopatogenia del asma:
Participación de los Mastocitos
Inmunopatogenia del asma:
Participación de los Mastocitos
• Degranulación de mastocitos– Entrecruzamiento de receptores FcεRI
– C3a
– ACTH, codeina, morfina, substancia P
• Mediadores preformados
• Mediadores neoformados
• Degranulación de mastocitos– Entrecruzamiento de receptores FcεRI
– C3a
– ACTH, codeina, morfina, substancia P
• Mediadores preformados
• Mediadores neoformados
I t i d l s :
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Inmunopatogenia del asma:
Participación de los MastocitosQuimiotácticos
Activadores
Espasmogenicos
Mastocitosensibilizado
Mediadorespreformados ymediadores
lipídicosneoformados
IL-5, TNFa,IL-8
LTB4, PAFIL4
neutrófilos,eosinófilos,
basófilobasófilosVCAM-1
HistaminaPAFTriptasaKininogenasa
Vasodilatación ypermeabilidadMicrotrombosactiva C3edema
HistaminaPGD2
LTC4, LTD4
Contracción dela musculatura
bronquial,edema ysecreción de lamucosa
Inmunopatogenia del asma:Inmunopatogenia del asma:
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Fosfolipasa A2citosólica
Acido
araquidónico
Prot. activadora de
5-lipoxigenasa
5-lipoxigenasa
Leukotrieno A4
LeukotrienoC4 sintetasa
Epoxidehidrolasa
Leukotrieno B4
Leukotrieno C4
Citosol Espacioextracelular
ReceptorBLT
Transportador demembrana
Leukotrieno D4
Leukotrieno C4 Leukotrieno E4
Cys LT1receptor
Quimiotaxis
Membrananuclear
Membranacelular
Inmunopatogenia del asma:Participación de los leukotrienos
Inmunopatogenia del asma:Participación de los leukotrienos
Vías aéreas:
contracción delmúsculo liso,migración deeosinófilos y edema
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Inmunopatogenia del asma:Respuesta inflamatoria
Inmunopatogenia del asma:Respuesta inflamatoria
• 2 a 4 horas y máxima a las 24 horas:– Acúmulo de Neutrófilos, eosinófilos,basófilos y células T CD4+
(fundamentalmente Th2)– TNF liberado por los mastocitos
incrementa la expresión de moléculas deadhesion en células endoteliales:• E-selectin e ICAM
• 2 a 4 horas y máxima a las 24 horas:– Acúmulo de Neutrófilos, eosinófilos,basófilos y células T CD4+
(fundamentalmente Th2)– TNF liberado por los mastocitos
incrementa la expresión de moléculas deadhesion en células endoteliales:• E-selectin e ICAM
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Inmunopatogenia del asma:
EOSINOFILOS• Eosinofilos:
– Responsables de la fase tardía– Atraídos por IL-5.– IL-5 favorece liberación de mediadores y
citokinas– Proteína básica: daño al epitelio y facilita
entrada de alergenos y acceso de mediadores a
terminaciones nerviosas y broncoconstricción– VIP, SP: incrementan su hipereactividad
• Hipereactividad bronquial
• Oxido nítrico
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• CC: atracción
de linfocitos,eosinofilos ymonocitos
– RANTES:inducida porVRS, LPS,otros
• CXC:atracción deneutrofilos ylinfocitos T
I t i d l
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Inmunopatogenia del asma:
Resumen• Individuo genéticamente predispuesto• Alergenos
• Producción de IgE por el linfocito Bdurante el primer contacto
• Unión de la IgE a los receptores Fcε
enmastocitos y basofilos• Reintroducción del Ag y entrecruzamiento
de los receptores sobre los mastocitos• Liberación de mediadores inflamatorios yreclutamiento de células (eosinofilos)
• Manifestaciones clínicas
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Inmunopatogenia del Asma:RESUMEN
APC
T Th2 B
B
P
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Inmunopatogenia del Asma:RESUMEN