7/27/2019 Alcool Naltrexona Nucelo Acumbens

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Brain Research, 621 (1993) 137-140 137Elsevier Science Publishers B.V.

BRES 25786

N a l t r e x o n e r e v e r s e s e t h a n o l - i n d u c e d d o p a m i n e r e l e a s e i n t h e n u c l e u sac c u m b e n s in awak e , f r e e ly m ov in g r a t sD a n i e l B e n j a m i n a , E l f r i d a R . G r a n t b a n d L a r i s s a A . P o h o r e c k y a

a Center of Alco hol Studies , Rutgers Universi ty , Ne w Brunswick , NJ 08855 (US A) an d b Douglass C ollege , Rutgers Universi ty,Ne w Brunswic k, NJ 08901 (USA )(Accepted 18 May 1993)

Key words: Alcohol; Opiate antagonist; Microdialysis; Serotonin; Dopam ine metabo lite; 5-HIA A

The effect of the op ioid receptor antagonist, naltrexone, on ethanol-induce d changes in extracellular dopam ine and serotonin in the nucleusaccumb ens was investigated using in vivo microdialysis n awake, freely moving rats. Locally applied ethanol (5% infused transprobe) resulted insubstantial increases in dopamine in dialysate. Administration of naltrexone (cumulative dosing with 0.25-1.0 mg /kg i .p.) during ethanoladministration dose-depend ently reversed ethanol-induced increases in extracellular dopam ine and its metabolite homo vanillic aci d but notserotonin. These data demo nstrate an es sential role for the end ogenous opioid system in stimulation of dopam ine release by ethanol in a brainarea associated with reward and support the opioid system as a prime target for pharmacological modulation of the rewarding effects andconsumption of ethanol.

P h a r m a c o l o g i c a l s tu d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d a f u n -d a m e n t a l r o l e o f t h e m e s o l i m b i c d o p a m i n e ( D A ) s ys -t e m , p r o j e c t i n g f r o m t h e v e n t r a l t e g m e n t a l a r e a t o t h en u c l e u s a c c u m b e n s ( N A ) , i n m e d i a t i n g r e w a r d 23. E v i -d e n c e h a s i n d i c a t e d t h a t s e r o t o n i n ( 5 - H T ) m a y a l sof u n c t i o n to m e d i a t e r e w a r d t h r o u g h m o d u l a t i o n o f t h em e s o l i m b i c D A s y s t e m 19'26. E t h a n o l ( E T ) h a s b e e ns h o w n t o a c t i v a t e t h e s e n e u r a l r e w a r d s y s t e m s in t h a te x v iv o a n d i n v i vo m e a s u r e s o f D A , 5 - H T a n d t h e i rm e t a b o l i t e s d e m o n s t r a t e d r e g i o n a ll y sp e c if i c E T - i n -d u c e d e f f e c t s o n t h e s e m o n o a m i n e s i n N A a n d l a t e ra lh y p o t h a l a m u s 2 '1 '2 6'2 7. S u c h s t u d i e s s u g g e s t r e g i o n a l l ys p e c if i c D A e r g i c a n d s e r o t o n e r g i c m e d i a t i o n o f E Tr e w a r d .

N e u r o c h e m i c a l s t u d i e s h a v e p r o v i d e d e v i d e n c e f o r ac e n t r a l r o l e o f t h e e n d o g e n o u s o p i o i d s y s t e m i n t h er e w a r d - m e d i a t i n g m e c h a n i s m s o f E T . M o r p h i n e , an o n s p e c i f ic o p i a t e a g o n i st , h a s b e e n s h o w n t o s t i m u l a t em e s o l i m b i c D A r e l e a s e 25. O p i o i d p e p t i d e s w e r ed e m o n s t r a t e d t o h a v e s p ec i fi c m o d u l a t o r y e f f e c t s o nD A r e l e a s e i n t h e N A 2 a n d o n 5 - H T t u r n o v e r 15.

B e h a v i o r a l d a t a s u g g e s t a k e y r o le o f t h e e n d o g e n o u so p i o i d s y s t e m i n t h e r e w a r d i n g e f f e c ts o f E T . S t u d ie sh a v e c o n s i s t e n t l y s h o w n t h a t n a l o x o n e , a n o p i o i d r e -c e p t o r a n t a g o n i s t , d e c r e a s e s E T p r e f e r e n c e i n r a t s 5'17.T h e o p i a t e a g o n i s t, m o r p h i n e , h a s c o n s is t e n tl y b e e ns h o w n t o i n c r e a s e E T p r e f e r e n c e i n r a t s a t a p p r o p r i a t ed o s e s 9 '2 2. T h e s p e c i f i c g - r e c e p t o r a n t a g o n i s t , I C I1 7 4 ,8 6 4, h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t o b e a s e f f e c t i v e a sn a l o x o n e i n r e d u c i n g E T c o n s u m p t i o n i n ra t s w h i l et h i o r p h a n , a n e n k e p h a l i n a s e i n h i b it o r w h ic h p o t e n t i -a t e s a c t iv a t io n o f th e g - r e c e p t o r , i n c r e a s e d E T c o n -s u m p t i o n 6.

B a s e d o n t h e e v i d e n c e i m p l i c a t i n g t h e e n d o g e n o u so p i a t e s i n E T r e w a r d , t h e p r e s e n t s t u d y i n v e s t i g a t e dt h e e f f e c t s o f a n o p i o i d r e c e p t o r a n t a g o n i s t , n a l t r e x -o n e , o n t h e n e u r o c h e m i c a l e f f e c t s o f E T a p p l i e d l o ca l lyi n t o t h e N A o f a w a k e , f r e e l y m o v i n g r a t s. I t w a sh y p o t h e s i z e d t h a t o p i o i d r e c e p t o r s m e d i a t e t h e i n -c r e a s e s in D A a n d 5 - H T t h a t E T i n d u c e s . T h i s p r o p o -s i t i o n w a s t e s t e d b y i n je c t i n g n a l t r e x o n e i .p . d u r i n gt r a n s p r o b e i n f us i o n o f E T . I t w a s e x p e c t e d t h a t n a l -

Correspondence." L.A . Pohorecky, Center o f Alcoho l Studies, Rutgers University, New B runswick, NJ 08855, USA . Fax: (1) (908) 932-5944.

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138t r e x o n e w o u l d a t t e n u a t e t h e n e u r o c h e m i c a l r e s p o n s et o E T .

M a l e L o n g - E v a n s h o o d e d r a ts ( 4 5 0 - 5 0 0 g; H a r l a nS p r a g u e D a w l e y , I n d ia n a p o l i s , I N ) w e r e a n e s t h e t i z e dw i t h n e m b u t a l ( 5 0 m g / k g ) , t h e n s t e r e o t a c t i c a l l y i m -p l a n t e d w i t h g u i d e c a n n u l a e t h a t t e r m i n a t e d 3 . 5 m ma b o v e t h e N A ( 1 . 7 m m a n t e r i o r t o b r e g m a , 1 . 5 m ml a t e r a l t o t h e s a g i t t a l s u t u r e a n d 4 . 0 m m v e n t r a l t od u r a ) . A f t e r a t l e a s t 1 w k r e c o v e r y f r o m s u r g e r y , c o n -c e n t r i c d i a l y s i s p r o b e s w i t h a 2 - m m e x c h a n g e s u r f a c e ,c o n s t r u c t e d a s d e s c r i b e d b y R o b i n s o n a n d W h i s h a w 2,w e r e l o w e r e d i n t o t h e r i g h t N A ( 7 . 5 m m v e n t r a l t od u r a ) . T h e a n i m a l s w e r e c o n n e c t e d t o f l u i d s w i v e l s a n dp r o b e s w e r e p e r f u s e d w i t h R i n g e r ' s s o l u t i o n ( 1 4 7 m MNaC1, 4 m M KC1, 1 .2 mM M gS O 4 , 1 .8 mM CaC12; p Hw a s a d j u s t e d t o 7 .4 u s i n g N a 2 H P O 4 ) a t a r a t e o f 1/ x l / m i n u s i n g a C a r n e g i e M e d i c i n m i c r o i n j e c t i o n p u m pC M A / 1 0 0 . T h e e x p e r i m e n t w a s i n it ia t e d 1 2 h a f te rp r o b e i m p l a n t a t i o n . D i a l y s a t e s a m p l e s w e r e t a k e n e v -e r y 20 m i n. A t l e a s t t h r e e b a s e l i n e s a m p l e s w e r e t a k e nb e f o r e t r a n s p r o b e E T a d m i n i s tr a t io n .

C o n c e n t r a t i o n s o f D A , 3 , 4 - d ih y d r o x y p h e n y l a c e t i ca c i d ( D O P A C ) , h o m o v a n i l l i c a c i d ( H V A ) , 5 - H T a n d5 - h y d r o x y i n d o l e a c e t i c a c i d ( 5 - H I A A ) i n d i a ly s a t e w e r ed e t e r m i n e d u s i n g a W a t e r s h i g h - p r e s s u r e l i q u i d c h r o -m a t o g r a p h y s y s te m w i t h d u a l - c h a n n e l e l e c t ro c h e m i c a ld e t e c t i o n ( H P L C - E C ) . O p e r a t i n g p r e s s u re o f t h e H P L Cs y s t e m w a s m a i n t a i n e d a t 3 5 0 0 P S I a n d a m o n o c h l o r o -a c e t i c a c i d - b a s e d m o b i l e p h a s e w a s d e l i v e r e d a t 0 . 9m l / m i n . A 3 . 2 1 5 0 - m m c o l u m n w i th 3 - /x m s p h e r i c a ls i l i c a p a c k i n g a n d C - 1 8 s t a t i o n a r y p h a s e ( M F - 6 2 1 3 ;B A S , L a f a y e t t e , IN ) w a s u s e d f o r t h e s e p a r a t i o n . D u a lg l as s y c a r b o n w o r k i n g e l e c t r o d e s w e r e m a i n t a i n e d a tp o t e n t i a l s o f 7 5 0 a n d 5 8 0 m V a t a d e t e c t i o n r a n g e o f0 .1 n A . N e u r o c h e m i c a l s w e r e q u a n t i t a t e d u s i n g a c h r o -m a t o g r a p h y a n a l y s i s p r o g r a m i n w h i c h t h e c h r o m a t o -g r a p h i c p e a k f o r e a c h n e u r o c h e m i c a l w a s c o m p a r e dw i t h p e a k r e t e n t i o n t i m e s a n d p e a k a r e a s o f s ta n d a r ds o l u t io n s o f k n o w n c o n c e n t r a t i o n s . T h e m i n i m u m d e -t e c t a b l e a m o u n t o f a ll n e u r o c h e m i c a l s w a s 2 0 0 f g.P r e l i m i n a r y s t u di e s r e v e a l e d t h a t t h e p r e s e n c e o f E T i nt h e d i a l y s a t e , a t t h e c o n c e n t r a t i o n s u s e d , d i d n o t a f f e c tt h e s e p a r a t i o n o r d e t e c t i o n o f t h e c o m p o u n d s s t ud i e d.P r e l i m i n a r y st u d i e s d e t e r m i n e d t h a t < 4 . 5 % o f t h e E Ti n c l u d e d i n t h e R i n g e r ' s a c t u a l ly d i f f u s e d o u t o f t h ep r o b e , w h i c h w o u l d m a k e t h e m a x i m a l c o n c e n t r a t i o np o s s i b l e i n a n y b r a i n t i s s u e 0 . 2 2 5 % , i f w e d i s c o u n td i f f u s i o n o u t o f t h e s i t e . S i n c e E T d i f f u s e s r a p i d l yt h r o u g h b r a i n t i s s u e, c o n c e n t r a t i o n s a t t h e s i te o f t h ep r o b e a r e c o m p a r a b l e t o t h o s e o b t a i n e d a f t e r t h e p e -r i p h e r a l a d m i n i s t ra t i o n o f p h a r m a c o l o g i c a l l y a c t iv ed o s e s o f E T . W o z n i a k a n d c o l l e a g u e s z6 c o n d u c t e d as t u d y w i t h r a d i o l a b e l l e d E T t h a t a l s o s u p p o r t s

t r a n s p r o b e a d m i n i s t r a t i o n a s a u s e f u l m e a n s t o t e s t t h ee f f e c t s o f E T i n a n e u r o a n a t o m i c a l l y r e s t r ic t e d a r e a .

T h r e e t o f i v e b a s e l i n e s a m p l e s w e r e c o l l e c t e d b e f o r ei n i ti a t in g t h e E T a d m i n i s t r a t i o n . E T w a s a d m i n i s t e r e dt r a n s p r o b e a t 5 % v / v i n R i n g e r ' s s o l u t i o n , a n d t w os a m p l e s o f d i a l y s a t e w e r e c o l l e c t e d . S u b s e q u e n t l y , v e -h i c l e o r n a l t r e x o n e ( R e s e a r c h B i o c h e m i c a l s , N a t i c kM A ) w a s i n j e c t e d a n d t w o s a m p l e s w e r e c o l l e c t e d a f t e re a c h i n je c t io n . A f t e r t h e c o m p l e t i o n o f c u m u l a t i v ed o s i n g ( 0 , 0 . 2 5, 0. 5 a n d 1 m g / k g i .p . ), E T a d m i n i s t r a -t i o n w a s d i s c o n t i n u e d a n d o n e s a m p l e w a s c o l l e c t e da f t e r t h e D A a g o n i s t a p o m o r p h i n e ( 1 m g / k g i . p . ) t oe n s u r e t h a t d e t e c t e d D A w a s o f n e u r o n a l o r i g i n 21. O n es a m p l e a f t e r i n je c t i o n w i t h t h e 5 - H T a g o n i s t 8 -h y d r o x y - d i p ro p y l a m i n o t e tr a l in ( 8 - O H - D P A T ; 1 m g / k gs . c . ) w a s c o l l e c t e d t o e n s u r e t h a t d e t e c t e d 5 - H T w a s o fn e u r o n a l o r i g in 1. F o r e i t h e r a u t o r e c e p t o r a g o n i s t, a tl e a s t a n 8 0 % d e c r e a s e w a s c o n s i d e r e d a s e v i d e n c e t h a tt h e n e u r o t r a n s m i t t e r w a s o f n e u r o n a l o r i g in . I n th i ss t u d y , o n e r a t d i d n o t r e s p o n d t o a p o m o r p h i n e w i t hd e c r e a s e d D A c o n c e n t r a t i o n s i n d i a l y s a t e ; t h e r e f o r e ,d a t a f r o m t h a t s u b j e c t w e r e e x c l u d e d f r o m t h e a n a l y si s.

A d m i n i s tr a t io n o f E T i n to t h e N A v i a th e t r a n s p r o b er o u t e r e s u l t e d i n s i g n if i c a n t i n c r e a s e s i n c o n c e n t r a t i o n so f D A i n t h e d i a l y s a t e ( F i g . 1 ). I. p . i n j e c t i o n o f v e h i c l ed i d n o t a f f e c t t h e n e u r o c h e m i c a l c h a n g e s p r o d u c e d b yE T b u t i n j e c t i o n w i t h n a l t r e x o n e r e s u l t e d i n a s i g n i f i -c a n t d o s e - r e l a t e d d e c r e a s e in t h e c o n c e n t r a t i o n s o f D Aa n d H V A i n d i a ly s a te (F ig . 1). M e a n D O P A C c o n c e n -t r a t i o n s d e c r e a s e d a f t e r n a l t r e x o n e i n j e c t i o n b u t t h ee f f e c t w a s v a r i a b l e a n d , t h e r e f o r e , n o t s t a t is t i c a l ly s ig -n i fi c a n t. A d m i n i s t r a t i o n o f n a l t r e x o n e o n ly , i n a s e p a -r a t e e x p e r i m e n t , u s i n g t h e s a m e c u m u l a t i v e d o s i n gp r o c e d u r e d i d n o t r e s u l t i n s i g n i f i c a n t d e c r e a s e i n D A( n = 4 ; T a b l e I ). N o o v e r t b e h a v i o r a l e f f e c t s w e r e n o -t i c e d i n r e s p o n s e t o t h e E T o r n a l t r e x o n e a d m i n i s t r a -t i on .

O u r p r o p o s a l t h a t t h e e n d o g e n o u s o p i o i d s y s t e mm e d i a t e s i n p a r t t h e i n c r e a s e s i n e x t r a c e l l u l a r D A a f t e rE T i n f u s io n w a s s u p p o r t e d b y th e s e d a t a . N a l t r e x o n e ,a n o p i o i d r e c e p t o r a n t a g o n i s t, d o s e - d e p e n d e n t l y r e -v e r s e d t h e E T - i n d u c e d e f f e c t s o n D A a n d i ts m e t a b o -l i t e H V A . N a l t r e x o n e d i d n o t d e c r e a s e t h e b a s a l l e v e l so f D A ( T a b l e I ) b u t s e l e c ti v e ly re v e r s e d i n c r e m e n t s i ne x t r a c e l l u l a r D A s t i m u l a t e d b y E T . T h e e f f e c t o f n al -t r e x o n e w a s p a r t i c u l a r l y r o b u s t b e c a u s e i t r e v e r s e d t h ee f f e c t s o f E T , e v e n w h e n i t w a s a d m i n i s t e r e d a f t e r t h et r a n s p r o b e a d m i n i s t r a t i o n w a s i n i t i a t e d a n d t h e n e u r o -c h e m i c a l c h a n g e s w e r e m a x i m a l . S u c h f i n d i n g s f u r t h e rs u p p o r t a r o l e o f th e e n d o g e n o u s o p i a t e s i n t h e r e i n -f o r c i n g e f f e c t s o f E T .

R e v e r s a l o f E T - i n d u c e d a c t i v a t i o n o f th e m e s o l i m b i cD A s y s te m b y n a lt r e x o n e m a y b e t h e m e c h a n i s m f o r its

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3/4

13 9

[ ] D O P A C D A2 0 0 [ ] H V A* [ ] 5 - H I A A

O . , Im l 5 - H TO

0 B A S E L IN E 5 % E T 0 . 2 5 0 . 5 1 . 0N A L T R E X O N E ( m g / k g I P )F i g. 1 . C h a n g e s i n c o n c e n t r a t i o n s o f D O P A C , D A , H V A , 5 - H I A Aa n d 5 - H T i n d i a ly s a t e a f t e r E T a d m i n i s t r a t i o n ( 5 % t r a n s p r o b e ) i n t oN A , a n d d e c r e a s e s i n d u c e d b y i n j e c t i o n s o f n a l t r e x o n e c o n c u r r e n t

w i t h 5 % E T i n f u si o n . B a s a l D A r e c o v e r y w a s 3 . 1 5 + 0 . 8 7 p g / 2 0 - / z ls a m p l e . O r d i n a t e r e p r e s e n t s m o n o a m i n e l e v e l s r e l a t i v e t o b a s e l i n ed u r i n g t r e a t m e n t s i n d i c a t e d o n a b s c i s s a . V a l u e s a f t e r v e h i c l e i n j e c -t i o n d u r i n g E T w e r e n o t s i g n i fi c a n tl y d i f f e r e n t f r o m 5 % E T v a l u e sa l o n e a n d , t h e r e f o r e , w e r e c o l l a p s e d w i t h t h o s e v a lu e s . E a c h c o l u m nr e p r e s e n t s m e a n v a l u e o f s i x o r s e v e n r a t s d i v i d e d b y m e a n b a s e l i n ev a l u e a n d m u l t i p l ie d b y 1 0 0 . N a l t r e x o n e w a s a d m i n i s t e r e d i n c u m u l a -t i ve doses , w i th 40 min ( two samples) co l l ec t ed a f t e r each dose .* S i g n i f ic a n t ( P = 0 . 03 8 f o r D A ) i n c r e a s e s f r o m b a s e l i n e i n E Tt r e a t m e n t ; * * s i g n i f i c a n t d i f f e re n c e s a m o n g t r e a t m e n t m e a n s d u r i n gE T a d m i n i s t r a t i o n ( P = 0 . 03 4 f o r D A a n d P = 0 . 02 4 f o r H V A )

d e t e r m i n e d b y A N O V A w i t h r a n d o m i z e d b lo c ks .

b lo c k a d e o f t h e r e in f o r c in g e f f e c t s o f E T . S u c h af u n c t i o n w o u ld c o n f o r m w i th a g r o w in g b o d y o f e v i -d e n c e r e c o g n i z in g t h a t t h e a n t i d ip s o g e n i c p r o p e r t i e s o fo p i a t e a n t a g o n i s t s a r e c o n t i n g e n t u p o n a p r o c e s s o fe x t i n c t io n o f t h e a l c o h o l - d r in k in g r e s p o n s e 17. A l th o u g hE T w a s a d m i n i s t e r e d t r a n s p r o b e t o t h e N A , t h e n a l -t r e x o n e w a s i n j e c t e d s y s t e mic a l l y a n d , t h e r e f o r e , h a da c c e s s t o o p io id r e c e p to r s t h r o u g h o u t t h e b r a in . A t t h ed o s e s g iv e n ( 0 . 2 5 - 1 mg /k g ) , i t i s p o s s ib l e t h a t n a l t r e x -o n e b lo c k e d n o t o n ly / z - r e c e p to r s b u t a l s o c S - r e c e p to r s .W h i l e a n e x p l a n a t i o n f o r n a l t r e x o n e ' s r e v e r s al o f E T ' se f f e c t mig h t b e a n t a g o n i s m o f ~ - o p io id r e c e p to r s i n

T A B L E IEffec ts of naltrexone on DA recovery from NA of awake, free ly-movingratsTreatment DA +_S .E .(% of c ont ro l )Ba sal 100 -I- 58S a l i n e ( 1 m l / k g ) 6 6 + 7 1Nal t r e xon e ( 0.25 m g/k g) 121 + 57N a l t r e x o n e ( 0 .5 0 m g / k g ) 1 1 6 _+56N a l t r e x o n e ( 1 .0 0 m g / k g ) 1 5 2 + 8 2

t h e N A , n a l t r ex o n e m a y h a v e a c te d a t / z - o p i o i d r e c e p -to r s l o c a t e d i n t h e v e n t r a l t e g me n tu m o r a t g - r e c e p to r slo c a t e d i n t h e N A . A d d i t i o n a l p h a r ma c o lo g i c a l a n dn e u r o a n a to mic a l s t u d i e s w i l l r e f i n e o u r u n d e r s t a n d in go f n a lt r e x o n e' s m e c h a n is m . A n u m b e r o f n e u ro p h y s i o -l o g i c a l me c h a n i s ms c a n me d ia t e t h e E T p o t e n t i a t i o n o ft h e o p i o i d e r g ic m o d u l a t i o n o f n e u ra l r e w a r d m e c h a -n i sms . O n e s u c h p o s s ib i li t y ma y e n t a i l a n i n c r e a s e i nth e a f f i n i ty o f t h e o p io id r e c e p to r i n d u c e d b y E T TM o rv e r y s p e c i f i c c h a n g e s i n c e r t a in o p io id r e c e p to r s u b -ty p e s i n d u c e d b y E T 4 '7 '8 . A n o th e r p o s s ib i li t y ma y i n-v o lv e s p e c i f i c E T - in d u c e d c h a n g e s i n t h e r e l e a s e o fce r ta in end og eno us opio id p ept i des 13'23. A th i rd poss i -b i l it y ma y i n v o lv e t h e f o r ma t io n o f o p io id - li k e c o n d e n -s a t i o n p r o d u c t s f r o m a r e a c t i o n b e t w e e n a c e t a l d e h y d ea n d b r a i n D O P A w h i c h m a y c o n t r ib u t e t o E T ' s r e i n-forc ing p rop e r t ie s 3 '12. Thu s , addi t io na l s tud ies examin-in g E T ' s i n t e r a c t i o n w i th t h e e n d o g e n o u s o p i a t e s a r ew a r r a n t e d . S u c h i n v e s t i g a t i o n s w o u ld a d v a n c e t h e d e -v e lo p me n t o f p h a r ma c o lo g i c a l s t r a t e g i e s t h a t s e l e c -t i v ely a t t e n u a t e E T ' s r e w a r d in g e f f e c t s a n d t h e r e b ye x t i n g u is h a l c o h o l a b u s e .T h i s r e s e a r c h w a s s u p p o r t e d b y g r a n t s f r o m N I A A A ( A A 0 5 3 0 6 - 0 2 ;t o D . B e n j a m i n ) , th e S m i t h e r s F o u n d a t i o n ( t o D . B e n j a m i n a n d L . A .P o h o r e c k y ) a n d t h e D o u g l a s s C o l l e g e a n d t h e D o u g l a s s C o l l e g eA l u m n a e A s s o c i a t i o n ( t o E . R . G r a n t ) .

1 Aue r bach , S .B. , Minzen ber g , M,J . and Wi lk inson , L .O . , E x t r ace l -l u l a r s e r o t o n i n a n d 5 - h y d r o x y in d o l e a c e ti c a c id i n h y p o t h a l a m u so f t h e u n a n e s t h e t i z e d r a t m e a s u r e d b y i n vi v o d i a ly s i s c o u p l e d t oh i g h - p e r f o r m a n c e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y w i t h e l e c t r o c h e m i c a ld e t e c t i o n : d i a l y s a t e s e r o t o n i n r e f l e c t s n e u r o n a l r e l e a s e , BrainRes., 499 ( 1989) 281- 290 .2 B e n j a m i n , D . , K n a p p , D . J . , G r a n t , E . R . a n d P o h o r e c k y , L . A . ,I n c r e a s e d 5 - H T a n d d o p a m i n e r e l e a s e i n r a t l a t e r a l h y p o t h a l a -m u s a n d n u c l e u s a c c u m b e n s f o l l ow i n g sy s t e m ic e t h a n o l i n j e ct i o n ,Soc. Neurosci. Abstr. , 17 (1991) 1179, 268.21.3 Cashaw , J.C . , Ger agh ty , C .A. , McL au gh l in , B .R. and Dav i s , V .E . ,E f f e c t o f a c u t e e t h a n o l a d m i n i s t r a t i o n o n b r a i n l e v el s o f t e t r a h y -d r o p a p a v e r o l i n e i n L - d o p a t r e a t e d r a t s , J . Neurosci. Res., 18( 1987) 497- 503 .4 C h a r n e s s , M . E . , E t h a n o l a n d o p i o i d r e c e p t o r s i g n a ll i ng , Experien-tia, 45 ( 1989) 418- 428 .5 DeWi t t e , P . , Na loxone r educes a l coho l i n t ake i n a f r ee - cho icep r o c e d u r e e v e n w h e n b o t h d r i n k i n g b o t t l e s c o n t a i n s a c c h a r i ns o d i u m o r q u i n i n e s u b s t a n c e s , Neuropsychobiology, 12 (1984)7 3 - 7 7 .6 F r oeh l i ch , J .C . , Z wei f e l , M. , Har t s , J . , L um eng , L . and L i , T .- K .,I m p o r t a n c e o f d e l t a o p i o i d r e c e p t o r s i n m a i n t a i n i n g h i g h a l c o h o ld r ink ing , Psychopharmacology , 103 ( 1991) 467- 472 .7 G i a n o u l a k i s, C . , L o n g - t e r m e t h a n o l a l t e r s t h e b i n d i n g o f 3 H -o p i a t e s t o b r a i n m e m b r a n e s , Li fe Sc i . , 33 ( 1983) 725- 733 .8 Hi l l e r , J .M. , Ange l , J .M. and S imon , E .J . , Mul t i p l e op i a t e r ecep -to r s : a l coho l se l ec t i ve ly i nh ib i t s b ind ing to de l t a r ecep to r s , Sci-ence, 214 ( 1981) 468- 469 .9 Hubbe l l , C .L . , Abe l son , M.L . , Bur khar d t , C .A. , Her l ands , S .E .a n d R e i d , L . D . , C o n s t a n t i n f u s i o n s o f m o r p h i n e a n d i n t a k e o fs w e e t e n e d e t h a n o l s o l u t i o n a m o n g r a t s , Alcohol, 5 ( 1988) 409-415.10 Kha t ib , S .A . , Mur phy , J .M. and M cBr ide , W.J . , B iochem ica le v i d e n c e f o r a c t i v a t i o n o f s p e c i f i c m o n o a m i n e p a t h w a y s b ye t h a n o l , Alcohol, 5 ( 1988) 295- 299 .

7/27/2019 Alcool Naltrexona Nucelo Acumbens

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1 4 0

11 L ev ine , A .S . , Hess , S .H . and Mor l ey , J .E . , A lcoho l and the op i a t er e c e p t o r , Alcohol. Clin. Exp. Res., 7 ( 1983) 83 - 84 .12 Myer s R .D. and Cr i t cheF , E .C. , Na loxone a l t e r s a l coho l d r ink ingi n d u c e d i n t h e r a t b y t e t r a h y d r o p a p a v e r o l i n e ( T H P ) i n f u s e d I C V ,Pharmacol. Biochem. Behav., 1 6 ( 1 9 8 2 ) 8 2 7 - 8 3 6 .1 3 P a t e l, V . A . a n d P o h o r e c k y , L . A ., A c u t e a n d c h r o n i c e t h a n o lt r e a t m e n t o n b e t a - e n d o r p h i n a n d c a t e c h o l a m i n e l e v e l s , Alcohol ,6 ( 1989) 59 - 63 .14 Pax inos , G . and Wat son , C . , The R a t B ra in i n S t ereo tax i c Coord i -nates, Academic P r ess , Sydney , 1982 .15 Rober t , J . J . , Or osco , M. , Rouch , C . , Cohen , Y . and Jacquo t , C . ,E f f e c t s o f d e x f e n f l u r a m i n e a n d o p i o i d p e p t i d e s , a l o n e o r i nc o m b i n a t i o n , o n f o o d i n t a k e a n d b r a i n s e r o t o n i n t u r n o v e r i n r a ts ,Pharmacol. Biochem. Behav., 3 8 ( 1 9 9 1 ) 7 7 5 - 7 8 0 .1 6 R o b i n s o n , T . E . a n d W h i s h a w , Q . , N o r m a l i z a t i o n o f e x t r a c e ll u l a rd o p a m i n e i n s t r ia t u m f o l lo w i n g re c o v e r y f ro m a p a r t i a l u n i l a t e r a l6 - OHDA les ion o f t he subs t an t i a n ig r a : a mic r od ia lys i s s t udy inf r ee ly mov ing r a t s , Brain Res. , 450 ( 1988) 209- 224 .

17 Sand i , C . , Bor r e l l , J . and G uaza , C . , Na loxon e dec r eas es e thano lc o n s u m p t i o n w i t h i n a f r e e c h o i c e p a r a d i g m i n r a t s , P harmaco l .Biochem. Behat,., 29 ( 1988) 39 - 43 .18 S inc l a i r , J .D . , Dr ugs t o dec r ease a l coho l d r ink ing , A nn . M ed . , 22( 1990) 357- 362 .19 Smi th , J .E . , Schu l t z , K ., Co , C . , Goede r s , N .E . and D wor k in , S . I .,E f f ec t s o f 5 ,7 - d ihydr oxy t r yp tamine l e s ion o f t he nuc l eus accum-b e n s o n r a t i n t r a v e n o u s m o r p h i n e s e l f - a d m i n i s t r a t i o n , P h a r m a -col. Biochem. Behat,., 26 ( 1987) 607- 612 .

20 Spanag e l , R . , Her z , A . and Sh ipp enber g , T .S . , T he e f f ec t s o fo p i o i d p e p t i d e s o n d o p a m i n e r e l e a s e i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s :an i n v ivo mic r od ia lys i s s t udy , J . Neurochem. , 55 ( 1990) 1734- 1740 .21 S t r ecker , R .E . , Sh ar p , T ., Br und in , P ., Z e l l e r s t r om , T ., Ung er s t -e d t , U . a n d B j o r k l u n d , A . , A u t o r e g u l a t i o n o f d o p a m i n e r e l e a s eand metabo l i sm by in t r as t r i a t a l n ig r a l g r a f t s a s r evea l ed by in t r a -ce r eb r a l mic r od ia lys i s , Neuroscience, 22 ( 1987) 169- 178 .22 Vo lp i ce l l i , J .R . , U lm, R .R . an d Hopson , N . , A lcoho l d r ink ing inr a t s d u r i n g a n d f o l lo w i n g m o r p h i n e i n j e ct i o n s , Alcohol , 8 (1991)2 8 9 - 2 9 2 .2 3 W i d d o w s o n , P . S . a n d H o l m a n , B , E t h a n o l - i n d u c e d i n c r e a s e i ne n d o g e n o u s d o p a m i n e r e l e a s e m a y i n v o l v e e n d o g e n o u s o p i a t e s ,J. Neurochem., 59 ( 1992) 157- 163 .2 4 W i s e , R . A . a n d R o m p r e , P . P . , B r a i n d o p a m i n e a n d r e w a r d ,Annu. Rev. Psychol . , 40 ( 1989) 191- 225 .2 5 W o o d , P . L . a n d R a o , T .S ., M o r p h i n e s t i m u l a t i o n o f m e s o l i m b i ca n d m e s o c o r t ic a l b u t n o t n i g r o s t r ia t a l d o p a m i n e r e l e a s e i n t h e r a ta s r e f e c t e d b y c h a n g e s i n 3 - m e t h o x y t y r am i n e l e ve l s, N e u r o p h a r -rnacology, 30 ( 1991) 399- 401 .26 Woz n iak , K .M. , Pe r t , A . , Mele , A . an d L inno i l a , M. , Foca la p p l i c a t i o n o f a l c o h o l s e l e v a t e s e x t r a c e l l u l a r d o p a m i n e i n r a tb r a in : a mic r od ia lys i s s t udy , Brain Res. , 540 ( 1991) 31 - 40 .27 Yosh imoto , K . McBr ide , W.J . , L umeng , L . and L i , T . - K . , A lcoho l

s t i m u l a t e s t h e r e l e a s e o f d o p a m i n e a n d s e r o t o n i n i n t h e n u c l e u sa c c u m b e n s , A lcoho l , 9 ( 1992) 17 - 22 .