Post on 20-Jan-2016
description
Dosering av antibiotika ochbehandlingtidens längd
Dosering av antibiotika ochbehandlingtidens längd
Inga Odenholt
Professor
Infektionskliniken
Malmö
Optimal antibiotikadosering
Kostnader
EffektToxicitet
Resistens
Time>MICPeak/MICAUC/MIC
PharmacodynamicsPharmacokineticsfree serum levels
Clinical outcome
Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare?
Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare?
• Helt farmakokinetiskt inriktat
• Oftast har man inte tagit hänsyn till protein bindningen
• Betraktat alla antibiotika som en klass
• T>MIC så länge som möjligt!
• Men- patienten vill väl bara ta antibiotika en el två ggr per dag!
FarmakokinetikFarmakokinetik
• Absorption
• Biotillgänglighet
• Distribution
• Serum koncentration
• Vävnadskoncentration
• Proteinbindning
• Elimination
Log konc
Tim
Cmax
AUC= Ytanunder konc.kurvan
Distribution
Elimination
Absorption
Biotillgänglighet
Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbananI oförändrad aktiv form
AUC p.o x100 AUC i.v.
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 6 12 18 24
tid (h)
ko
nc
AUC
I.V
P.O
Misförstånd 1
Höga vävnads-koncentrationer är lika med bättre antibakteriell effekt
Vad är en vävnad?
Var finns bakterierna?
20%
Extracellular fluid
Cells
Huvudskaliga faktorer som bestämmer koncentrationen i hela vävnaden
• Antibiotikas penetration in i cellerna
• Volymen av interstitial vätskan vs totalavävnads volymen
1
10
100
0 15 30 60 90 120 150
Serum
Muscle
Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.M
g/L
Time (h)
1
10
100
0 15 30 60 90 120 150
Serum
Interstitialfluid
Muscle
Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.M
g/L
Time (h)
Totala vävnadskoncentrationer
Har en tveksam klinisk relevans eftersom de representerar en blandning av olika koncentrationer (extra/intracellulärt)
VävnadskoncentrationerVävnadskoncentrationer
• Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam antibiotika) penetrerar enbart in i extracellulär rummet och kommer att ha en “låg” vävnadspenetration även om penetrationen till extracellulär rummet är 100%
Tissue concentrationsTissue concentrations
• Makrolider och kinoloner som accumulerar in i cellerna kommer att ha en “hög” vävnadspenetration men är bakterien belägen I extracellulär rummet kommer den koncentrationen vara missledande
VävnadskoncentrationerVävnadskoncentrationer
Missförstånd 2
Den totala koncentrationen jämförs med bakteriens MIC värde
Protein binding
Bounddrug Bound
drug
SerumTissue fluid
Free (non protein bound) drug
KonklusionKonklusion
• Den fria (ej proteinbundna) serum koncentrationen korrelerar väl till den koncentration som uppnås i vävnadsvätskan
• Det är denna koncentration som ska jämföras med bakteriens MIC värde
EliminationElimination
• Clearance T= ClearanceR+ ClearanceNR
• Halveringstid= när 50% av antibiotikat har lämnat kroppen. Oftast räknas denna ut i beta-fasen men vissa antibiotika ex. penicillin G har även en lång gamma fas.
Huvudsakligen renal eliminationHuvudsakligen renal elimination
• De flesta beta-laktam antibiotika (undantag ceftriaxone)
• Aminoglykosider
• Glykopeptid antibiotika
Huvudsakligen metabolismHuvudsakligen metabolism
• Kloramfenikol• Makrolider/azalider• Klindamycin• Fusidinsyra• Rifampicin• Nitroimidazoler
Många går via P450 cytokromsystemer och har ofta interaktioer med andra läkemedel
Blandad eliminationBlandad elimination
• Ciprofloxacin
• Doxycyklin
• Trimetoprim
• Sulfonamider
FarmakodynamikFarmakodynamik
Svårigheter att fastställa doseringsregimer
• Olika bakterier innehåller olika receptorer för antibiotika
• Farmakokinetiken i små djur är vilseledande
• Svårt att skilja mellan de olika PK/PD parametrarna
• Olika mått på ”endpoint”
• Interaktion med immunförsvaret
• Andra patientfaktorer
• Exklusion av resistenta bakterier i studierna
• Etiska begränsningar för dos findning studier
Farmakodynamiska indexFarmakodynamiska index
• MIC/MBC
• Avdödningskurvor
• Koncentrationsberoende vs.
tidsberoende avdödning
Pharmacodynamic parametersPharmacodynamic parameters
• Postantibiotisk effekt (PAE)– In vitro– In vivo
Farmakodynamiska indexFarmakodynamiska index
Minimal inhibitory concentration; MICMinimal inhibitory concentration; MIC
The amount of antibiotic which has to be added to a variety of different microorganisms in order to produce a publication in a scientific journal
S = Känslig Infektionen kan förväntas svara på behandling med detta antibiotikum vid dosering rekommenderad för denna typ av infektion. Bakterien har inga påvisade resistensmekanismer mot medlet.
SIR systemet
I = Indeterminant (tidigare Intermediär)Behandlingseffekten med detta medel är osäker. Bakterien har förvärvat låggradig resistens mot medlet eller har naturligt lägre känslighet För medlet
R = Resistent Klinisk effekt av behandling med detta medel är osannolik. Bakterien har förvärvat betydelsefulla resistensmekanismer eller är naturligt resistent mot medlet.
The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
(EUCAST)
1. Penicillins (ready for wider consultation 2007; updated 2007-02-02)
2. Cephalosporins (finalised) 3. Carbapenems (finalised) 4. Monobactams (finalised) 5. Fluoroquinolones (finalised) 6. Aminoglycosides (finalised) 7. Glycopeptides (finalised) 8. Oxazolidones (finalised
Koncentrationsberoende vs.tidsberoende avdödning
Koncentrationsberoende vs.tidsberoende avdödning
Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 3 6 9 12 15 18 21 24h
log
10 c
fu/m
l
2xMIC
4xMIC
8xMIC
16xMIX
32xMIC
Control
Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 3 6 9 12 15 18 21 24 h
log
10 c
fu/m
l
2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC64xMICControl
Rundcrantz, Läkartidningen 1974
Koncentrationsberoende vs.tidsberoende avdödning
Koncentrationsberoende vs.tidsberoende avdödning
Generellt• ß-laktam antibiotika och glykopeptider har
en tidsbereonde avdödning
• Kinoloner och aminoglycosider har en koncentrationberoende avdödning
Postantibiotisk effekt in vitro och in vivo
Postantibiotisk effekt in vitro och in vivo
Postantibiotic effect för bensylpenicillin och S. pyogenes
3
4
5
6
7
8
9
0 2 4 6 8 10 12 h
log
10
cfu
/mL
Control
PAE
2.3 h
Odenholt et al. SJID, 1988
Rundcrantz, Läkartidningen 1974
Antibiotics hours
• Penicillins 1-2
• Cephalosporins 1-2
• Carbapenems 1-2
• Quinolones 1-3
• Proteinsythesis inhibitors 3-5
PAE against Gram-positive bacteria
PAE against Gram-negative bacteriaPAE against Gram-negative bacteria
Antibiotics hours• Penicillins 0• Cephalosporins 0• Carbapenems (1)• Quinolones 1-3• Proteinsythesis inhibitors 3-8• Aminoglycosides 2-4
Intergration between pharmacokinetics/
pharmacodynamics (PK/PD)
Intergration between pharmacokinetics/
pharmacodynamics (PK/PD)
Log konc
Tim
MIC
Cmax
T>MIC
AUC= Ytanunder konc.kurvan
PK/PD parametrar
Cmax/MICAUC/MICT>MIC
ß-laktam antibiotikaß-laktam antibiotika
• Effekten beroende på T>MIC
In vitro kinetik modellIn vitro kinetik modell
02468
101214161820
0 2 4 6 8 10 12 h
mg/
LThe concentrations of amoxicillin enhanced formulation, 875 mg t.i.d, 875 mg b.i.d. and 500 mg t.i.d.
The concentrations of amoxicillin enhanced formulation, 875 mg t.i.d, 875 mg b.i.d. and 500 mg t.i.d.
Odenholt et al. JAC, 2004
1
2
3
4
5
6
7
8
0 3 6 9 12 15 18 21 24 h
875 mg t.i .d.
875 mg b.i .d.
500 mg t.i .d.
E nhanced f or mulation b.i .d.
S. pneumoniae with a MIC of 1 mg/LS. pneumoniae with a MIC of 1 mg/L
T>MIC 65%
T>MIC 43%
T>MIC 47%
T>MIC 73%
1
2
3
4
5
6
7
8
0 3 6 9 12 15 18 21 24h
875 mg t.i .d.
875 mg b.i .d.
500 mg t.i .d.
E nhanced
f or mulation b.i .d.
S. pneumoniae with a MIC of 4 mg/LS. pneumoniae with a MIC of 4 mg/L
T>MIC 39%
T>MIC 26%
T>MIC 23%
T>MIC 47%
DjurmodellerDjurmodeller
Craig 1999
Humana studierHumana studier
Tympanocentesis
Culture
Days of treatment
1 4–5 10 17
‘Double Tap’ study: methodology
Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic
Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)
Bacteremic Staphylococcus aureus Spondylitis:Therapeutic effect vs. Dicloxacillin dosage
Jensen AG et al. Arch Intern Med 1998; 158: 509-17
50
55
60
65
70
75
80
85
90
<2 2.0-3.0 4.0-5.0 6.0-7.0 Daily dosage, g
Therapeutic effect, %
T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar 1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt. MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae
MIC=0.03 mg/L MIC=0.5 mg/LT>MIC25% vid dosering 1g x 2 8 % 29% vid dosering 2g x 2 12.5 % 38% vid dosering 1gx3 12.5% 44% vid dosering 2gx3 18.7 % 50% vid dosering 1gx4 16.6%
T>MIC för amoxicillin vid olika doseringar
Cmax på 8 mg/l efter 500 mg och 14 mg/l efter 750 mg.Proteinbindning=20%, halveringstid=60 min.MIC för H. influenzae=0.25 mg/l
750 mg x 2; T>MIC=38%
500 mg x 3; T>MIC= 63%
T>MIC för Heracillin vid olika doseringar. MIC=0.125 mg/l för S. aureus T1/2= 1.5 tim500 mg ger Cmax på 10-25 mg/l. Proteinbindning=95% dvs 0.5-1.25 mg/l fritt T>MIC=29% vid dosering 0.75g x 2
T>MIC=38% vid dosering 500 mg x 3 T>MIC=56% vid dosering 1g x 3
Bensylpenicillin
T>MIC på 75% för S. pneumoniae med MIC=0.03 mg/L vid 1g x 3 iv
T>MIC på 40%för H. influenzae med MIC=1 mg/L vid 1g x 3 iv
T>MIC=50% vid 1g x 4
T>MIC=56% vid 3g x 3.
Antibiotika beroende av T>MICAntibiotika beroende av T>MIC
• Penicilliner
• Cefalosporiner
• Karbapenemer
• Monobaktamer
• Makrolider
• Klindamycin
• Oxazolidinoner
Kinoloner och aminoglykosiderKinoloner och aminoglykosider
• Effekten är beroende på peak/MIC och AUC/MIC
DjurmodellerDjurmodeller
Craig 1999
Humana studierHumana studier
Relationship between max. Peak/MIC ratio and the rate of clinical response for aminoglycosides
Moore et.al. J Infect Dis, 1987, 155: 93
010
20
30
4050
60
70
8090
100
2 4 6 8 10 12
Response rate, %
Maximum Peak/MIC ratio
Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivoGram-negative bacteraemia
Moore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984
Initial serum peak level
Died
Survived
< 5 mcg/ml
9 (21%)
34 (79%)
> 5 mcg/ml
1 (2%)
40 (98%)
P < 0.01
Antibiotika beroende på AUC/MIC eller peak/MICAntibiotika beroende på
AUC/MIC eller peak/MIC
• Kinoloner• Aminoglykosider• Azitromycin time-dependent killing+
• Tetracykliner• Vancomycin lång PAE (PA SME)
• Ketolider• Streptograminer• Glykocylcykliner
Behandlingstidens längdBehandlingstidens längd
Nedre UVI hos kvinnorNedre UVI hos kvinnor
• Ragnar Norrby (Rev Infect Dis 1990;12:458-67).
• I denna analys framkom det att vid behandling med trimetoprim fick man ingen bättre bakteriologisk utläkning vid längre behandlingstider utan mer biverkningar om man behandlade > 3 dagar. För övriga medel fick man sämre utläkning vid behandling < 5 dagar men inte mer biverkningar vid längre behandlingstider.
• Nicole. J Antimicrob Chemother 2000;46 (Suppl S1):35-39.
• I denna studie hade man fyra behandlingsalternativ: 200 mg x 3 i 7 dagar, 200 mg x 2 i 7 dagar, 400 mg x 2 i 3 dagar samt placebo.
• Den bakteriologiska utläkningen var 85%, 90%, 76% samt 28%respektive.
Nedre UVI hos kvinnorNedre UVI hos kvinnor
Okomplicerad pyelonefrit hos kvinnor
Okomplicerad pyelonefrit hos kvinnor
• Behandling med ciprofloxacin 7 vs. 14 dagar.
• Ingen skillnad i behandlingstid
Pneumoni mild to moderate-severe
Pneumoni mild to moderate-severe
• El Moussaoui BMJ, 2006:332;1355
• Efter 3 dagars iv amoxicillin randomiserades pat till antingen till placebo eller 5 dagars behandling med oralt amoxillin
• Clinical success at day 10 =93% i bägge grupperna. At day 28 90 resp 88%
Akut exacerbation av KOLAkut exacerbation av KOL
• Roede et al. CMI 2006;13:284
• Efter 3 dagars iv amoicillin/clavulansyra randomiserades pat till amoxicillin/clavulansyra 500 mg x 4 i 7 dagar eller placebo
• Efter 3 veckor ”clinical success” 80 vs 76%