Leitliniengerechter Einsatz oraler Antibiotika

Leitliniengerechter Einsatz oraler Antibiotika Matthias Fellhauer, Villingen-Schwenningen

...the use of antibiotics may no longer be readily available in the near future.

antibiotic resistant bacteria

World Economic Forum 2013

Warum Antibiotika leitliniengerecht einsetzen?

Wie findet und erkennt man gute

Leitlinien?

Worauf ist bei der oralen Applikation von Antibiotika

zu achten?

Wie therapiert man leitliniengerecht: Harnwegsinfektionen und weitere Indikationen?

Tipps für die Praxis?

Leitliniengerechter Einsatz oraler Antibiotika


Ambulante Antibiotikaverbrauchsdichte in Deutschland:

GERMAP2010

Resistenzentwicklung

Anteil der Ceph3G resistenten Isolate von Klebsiella pneumoniae (ECDC 2011)

ARS 2011/ambulante Versorgung: 6,7%




ARS/GERMAP2010

Anteil resistenter Stämme von E. coli verschiedener Fachrichtungen der ambulanten Versorgung


Die Eindammung von Antibiotikaresistenzen

bleibt weiterhin eine Angelegenheit mit hoher

Prioritat und Aktivitaten in vielen Bereichen ...

Die Forderungen nach einem sachgerechten

Einsatz von Antibiotika ... bleiben auf der

Agenda.


GERMAP2010


WHO 2011


0

2

4

6

8

10

12

14

16

83-87 88-92 93-97 98-02 03-07 08-11

Von der FDA neu zugelassene Antibiotika

Mangelnde Innovation


Morel C et al.: BMJ 2010;340:1115

Mangelnde Innovation


Welte T et al.: Infection 2004;32:234

Suboptimaler Einsatz von Antibiotika

• 38% der Patienten mit CAP wurden

unnötigerweise stationär behandelt

• Breitspektrumantibiotika wurden im ambulanten

Bereich übermäßig häufig eingesetzt

• Im stationären Bereich gab es z.T. eine

Untertherapie

Leitlinienadhärenz bei ambulant erworbener Pneumonie


Suboptimaler Einsatz von Antibiotika

ResistenzGEN + SelektionsDRUCK = ResistenzPROBLEM



Zum Mitnehmen

Close the book on infectious diseases?? (William Stewart 1967)

Aktuelle Probleme:

• Resistenzentwicklung • Mangelnde Innovation • Suboptimaler Einsatz von

Antibiotika in vielen Bereichen

PEW/IDSA 2011



Leitlinien?


zu achten?




Wie findet und erkennt man gute Leitlinien?

Leitlinien sind:

systematisch entwickelte

wissenschaftlich begründete

praxisorientierte

Entscheidungshilfen.

Ärztl. Zentralstelle Qualitätssicherung (ÄZQ) 2001

Handlungskorridore, von denen in begründeten Fällen abgewichen werden kann und sogar muss. Gute Leitlinien sind

evidenzbasiert

Ia Evidenz aus Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien (RCT)

Ib Evidenz aufgrund mindestens einer randomisierten, kontrollierten Studie

IIa Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, kontrollierten Studie ohne Randomisierung

IIb Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, quasi experimentellen Studie

III Evidenz aufgrund gut angelegter, nicht experimenteller deskriptiver Studien

IV Evidenz aufgrund von Berichten/Meinungen von Expertenkreisen, Konsensus-Konferenzen und/oder klinischer Erfahrungen anerkannter Autoritäten

Evidenzstärke (nach ÄZQ)


Kein einheitliches System

(Häufig) Korrelation mit der Evidenzstärke

Meist nach dem Prinzip

Evtl. mit Symbolen

Empfehlungsgrad


A-Empfehlung: Soll ... B-Empfehlung: Sollte ... C-Empfehlung: Kann ...

Empfehlungsgrad

Stand 2008 ©omikron publishing/DEGAM, www.degam-leitlinien.de

DEGAM Leitlinien

Hilfen für eine gute Medizin opAutoren: Klaus Schulten, Dr. Detmar Jobst, Dr. Uwe Popert, Prof. Dr. Joachim Szecsenyi

T h er ap ie A k u t e RS Rez id iv ie r en d e RS Ch r o n isc h e RS

Damp fin

h

al at ion (42- ‐47

°

C) Linderung

Cineol bzw. Gentianaextrakte Linderung, Heilung

Corticoid-Nasenspray Linderung bei V.a. Allergie Linderung Linderung/Heilung bei

Polyposis oder bei Allergie

Lokale Antikongestiva Linderung Nicht sinnvoll

‐ möglichst niedrige und seltene Dosierung und ohne Benzalkoniumchlorid.

Hypertone Sprays/‐Spülungen Kein Effekt Linderung

Schmerzmittel Linderung

Akupunktur Linderung (B) Nicht sinnvoll

Bakterienlysate (Nicht sinnvoll) Prophylaxe

Antimykotika Kein Effekt Kein Effekt

Operation +/- Endoskop Bei Verdacht auf Komplika-

tionen

Nach erfolgloser medikamentöser Therapie auch bei Polypen

langfr. Besserung

Antibiotika Linderung, Heilung Linderung

A k u t t h e r ap ie

Antibiotika für 5 (-10) Tage nur bei

drohenden Komplikationen (starke Kopfschmerzen, Schwellungen, Lethargie)

starken bzw. sehr starken Schmerzen plus erhöhten Entzündungswerten

(CRP über 10 mg/l oder BSG über 10mm/h bei Männern bzw. über 20mm/h bei Frauen)

Moraxella catarrhalis, Pneumokokken oder Hämophilus in fl. im Nasenabstrich

Sekretnachweis im CT (B) (bei HNO- Patienten auch im Röntgen ausreichend)

ggf. bei Postnasal-Drip, direkt / rhinoskopisch sichtbarem Nasensekret, starken Schmerzen

Bei sorgfältiger Auswahl der Patienten ggf. Verkürzung der Krankheitsdauer im Mittel um 2‐3 Tage. Außerhalb dieser Risikogruppen

haben Antibiotika vermutlich mehr Nebenwirkungen als W irkungen!

1. Wahl: Amoxicillin 3 x 500mg/d oder Azithromycin 500mg/d bzw. Cephalosporin (Cefuroxim 2 x 250mg/d)

2. Wahl: Makrolide oder Amoxycillin + Clavulansäure oder Doxycyclin oder Co‐T rim

(ggf. andere Antibiotika entsprechend regionalen Resistenzmustern)

ggf. Versuch bei chronischer Sinusitis:

mehrere Wochen Roxithromycin 150mg/d oder Cefuroxim / Amoxicillin plus Clavulansäure

•

•

•

•

•

•

Em p f eh lu n g en zu r r a t io n a len V o r g eh en sw e ise

Klinischer Verdacht auf akute oder akut rezidivierende Rhinosinusitis:

Cineol/ Myrtol / Gentianaextrakte/ DampfInhalation/ Schmerzlinderung

Bei a) drohenden Komplikationen oder b) starken Schmerzen plus erhöhten Entzündungsfaktoren oder c) Abstrich/CT/Röntgen

zusätzlich Amoxicillin 3x 500mg/d für 5 (‐10) Tage

Keine Besserung:

ggf. Wechsel des Antibiotikums 5 (-10) Tage

Allergie oder Hinweis auf chronische oder (> 4x/Jahr) rezidivierende Sinusitis:

zusätzlich Cortison‐Nasenspray 2x/d

Bei Komplikationen / > 4 Rezidiven pro Jahr / chronischer Rhinosinusitis / Therapieresistenz:

erweiterte (fachärztliche) Diagnostik (Endoskopie, CT , Allergietestung) + ggf. OP / Einweisung

•

•

•

•

•

Bewertung der Empfehlungen

basiert auf randomisierten kontrollierten Studien oder Metaanalysen

basiert auf sonstigen methodischen Studien

basiert auf Empfehlungen einer oder mehrerer internationalen Leitlinien

basiert auf formalisierten Konsensusaussagen oder Expertenurteilen

A

B

C

C+

A

B

B

B

B

B

B

B

A

B

A

C+

C+

C+

A

B

B

B

B

B

C

C

B

B

B

B

B

CB

A A

Leitlinie Rhinosinusitis (Kurzform), DEGAM 2008


IIA: Starke Empfehlung, gute Evidenz IIIB: „Sollte“, trotz fehlender randomisierter, kontrollierter Studien

Klassifizierung nach der Entwicklungsmethodik (AWMF)

S1 Von einer Expertengruppe im informellen Konsens

erarbeitet

S2k Eine formale Konsensfindung hat stattgefunden

S2e Eine formale Evidenzrecherche hat stattgefunden

S3 Leitlinie mit allen Elementen einer systematischen

Entwicklung


0

100

200

300

400

500

S3 S2e S2k S2 S1Anzahl 115 12 61 46 437

Aktuelle Leitlinien AWMF (Jan 2013)


Quellen für evidenzbasierte infektiologische Leitlinien:

Infectious Diseases Society of America (IDSA) www.idsa.org

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)

www.awmf.org

Leitlinienseite der BÄK/KBV www.leitlinien.de

Paul-Ehrlich-Gesellschaft (PEG) www.p-e-g.de

Ärztl. Fachgesellschaften, z.B. DEGAM www.degam.de


Zum Mitnehmen

Leitlinien sind Handlungskorridore, von denen in begründeten Fällen auch abgewichen werden kann

Gute Leitlinien wurden nach einem definierten Prozedere erstellt und sind evidenzbasiert

S3-Leitlinien sind die „Königsklasse“ der Leitlinien



Leitlinien?


zu achten?




Häufig bei leichten bis mittelschweren Infektionen im ambulanten Bereich

Einsatz im ambulanten Bereich häufig kalkuliert (ohne vorherigen Erregernachweis)

Sequenztherapie iv > po möglich, z.B. bei der Entlassung aus dem Krankenhaus

Einsatz verlangt gute Compliance vom Patienten

Worauf ist bei der oralen Antibiotikatherapie zu achten?

Besonderheiten der oralen Antibiotikatherapie

Stellenwert der Antibiotikaklassen

0

20

40

60

80

100

Verordnungen 2011 in Mio DDD (iv und po)

Kern WV. In: Schwabe/Paffrath: Arzneiverordnungsreport 2012

Verordnungsstärkste

Arzneimittelgruppen 2011:

1. Angiotensinhemmstoffe

2. Antiphlogistika/Antirheumatika

3. Betarezeptorenblocker

4. Antibiotika


Pharmakokinetik

Klasse Wirkstoff Resorption Einnahmehinweis

Penicilline Phenoxymethylpenicillin 60-73% 1 Std. vor der Mahlzeit

Ampicillin 40% nüchtern, Cave: BV

Amoxicillin 80% unabhängig von den Mz

Cephalosporine Cefuroximaxetil 52% nach einer Mahlzeit

Cefaclor 93% nüchtern

Tetracycline Doxycyclin >90% mit einer Mahlzeit

Makrolide Roxithromycin 60-80% 15 min vor der Mz

Lincosamide Clindamycin 90% unabhängig von den Mz

Fluorchinolone Moxifloxacin 90% unabhängig von den Mz

Sonstige Nitrofurantoin >90% mit/nach einer Mahlzeit

Fosfomycin-Trometamol 32-54% 2h vor oder nach der Mz


Pharmakokinetik

Cave: Serumspiegel nach iv und po Applikation empfohlener Dosen

Applikation Cmax

Cefuroxim 1500 mg iv 123 mg/l

Cefuroximaxetil 500 mg po 7,7 mg/l

Clindamycin 300 mg iv 5 mg/l

Clindamycin 300 mg po 3 mg/l

Linezolid 600 mg iv 15,1 mg/l

Linezolid 600 mg po 21,2 mg/l


Pharmakokinetik

Simulation der Serumspiegel: Cefuroxim 3x1500 mg iv über 3 Tage, dann 2x500 mg po

PHARKIN 3.0 / Probst W. pers. Mitt.


Pharmakokinetik

Simulation der Serumspiegel: Cefuroxim 3x1500 mg iv über 3 Tage, dann 2x500 mg po

PHARKIN 3.0 / Probst W. pers. Mitt.


Der oralen Applikation von Antibiotika sind Grenzen gesetzt:

CAVE:

• Wenig empfindliche Keime • Schwere Infektion • Schlecht zugänglicher Infektionsort • Schlechter klinischer Zustand des Patienten • Mäßige orale Bioverfügbarkeit des Antibiotikums

Penicillinallergie

Trcka J. Dtsch Arztebl 2004;101:2888

• 10% Patienten berichten in der ärztlichen Anamnese über eine Penicillinallergie

• Dann: Verordnung anderer Antibiotika-Klassen • Folge: Evtl. schlechtere Wirksamkeit, geringere

Evidenz, mehr UAW, höhere Kosten...

Aber: • > 75% der „Allergiker“ tolerieren alle Betalaktame!


Deshalb:

• Allergologische Stufendiagnostik empfehlen!

• Keine „lebenslange Penicillinallergie“ nur aufgrund

(vager?) anamnestischer Angaben!

• Eine Penicillinallergie ist viel seltener als vermutet

• Bei „echter“ Penicillinallergie sind Ceph 3G eine sichere

Alternative

Penicillinallergie

Trcka J. Dtsch Arztebl 2004;101:2888


Zum Mitnehmen

Der Einsatz oraler Antibiotika erfolgt im ambulanten Bereich meist kalkuliert

Möglichkeit der Sequenztherapie iv > oral, z.B. bei Entlassung aus dem Krankenhaus

Einnahmehinweise sind essentiell, besonders bei Wirkstoffen mit mäßiger Bioverfügbarkeit

Patient trägt hohe Mitverantwortung für den Therapieerfolg



Leitlinien?


zu achten?




Wie therapiert man leitliniengerecht: Harnwegsinfektionen

Kernfragen vor der Erstellung einer infektiologischen Leitlinienempfehlung:

Welche Keime kommen als Verursacher in Frage?

Welche Antibiotika sind für die Zielgruppe geeignet?

Wie ist die Resistenzlage in dem jeweiligen Setting?

Wie ist die Studienlage (d.h. wissenschaftliche Evidenz)?


Ausgangssituation akute unkomplizierte Zystitis:

Resistenzraten >20% bei E. coli und Cotrimoxazol

Gute Studienlage bei Nitrofurantoin, schwere UAW selten, in internationalen Leitlinien bereits empfohlen

Geringe Resistenzraten bei Fosfomycin-Trometamol, Evidenz für Einmalgabe bei der akuten unkomplizierten Zystitis der Frau

Fluorchinolone sind noch gut wirksam, aber Gefahr von Kollateralschäden durch Selektion resistenter Erreger

Wenig Evidenz für Amoxicillin/Clavulansäure und Oralcephalosporine bei der Kurzzeittherapie von HWI

Leitlinie der IDSA von 1999

S3-Leitlinie unkomplizierte Harnwegsinfektionen

Ausgangssituation akute unkomplizierte Zystitis:

Resistenzraten >20% bei E. coli und Cotrimoxazol

Gute Studienlage bei Nitrofurantoin, schwere UAW selten, in internationalen Leitlinien bereits empfohlen

Geringe Resistenzraten bei Fosfomycintrometamol, Evidenz für Einmalgabe bei der akuten unkomplizierten Zystitis der Frau

Fluorchinolone sind noch gut wirksam, aber Gefahr von Kollateralschäden durch Selektion resistenter Erreger

Wenig Evidenz für Amoxicillin/Clavulansäure und Oralcephalosporine bei der Kurzzeittherapie von HWI


Resistenz- und Studienlage erfordern eine differenzierte Betrachtung nach • Diagnose (unkomplizierte Zystitis, Pyelonephritis,

komplizierte HWI) • Geschlecht • Sicherheitsprofil des Antibiotikums • Regionale Besonderheiten der Resistenzlage


Methodik:

Konsensgruppe aus 11 Vertretern von 7 Fachgesellschaften plus Patientenvertreter plus 6 internationale Gutachter

Systematische Literatursuche und Bewertung

Fünf Evidenzgrade (nach Oxford Centre for Evidence based medicine)

Kurz- und Langfassung öffentlich zugänglich

Überarbeitung in 2015 geplant


S3-Leitlinie AWMF Register 043/044


nicht in D auf dem Markt

Nitrofurantoin darf nur verabreicht werden, wenn

effektivere und risikoärmere Antibiotika oder

Chemotherapeutika nicht

einsetzbar sind. (Fachinfo 2012)

Von der DEGAM weiterhin als Therapie der 1. Wahl

empfohlen

Wagenlehner FME et al.: Dtsch Arztebl Int 2011; 108(24): 415


S3-Leitlinie AWMF Register 043/044

Cave Nitrofurantoin:

Seltene aber schwere UAW: hämolytische Anämie, Lungenfibrose. Braunfärbung des Urins, Kontraindikation bei Niereninsuffizienz

Cave Fosfomycin-Trometamol:

Interaktion MCP, zeitversetzte Einnahme empfohlen


Wagenlehner FME et al.: Dtsch Arztebl Int 2011; 108(24): 415

Zum Mitnehmen

Orale Antibiotika sind Mittel der Wahl bei der Therapie unkomplizierter Harnwegsinfektionen

Unkomplizierte HWI bei Frauen werden leitliniengerecht statt mit Cotrimoxazol besser mit Nitrofurantoin oder Fosfomycin-Trometamol behandelt

Fluorchinolone sind Mittel der Wahl bei der unkomplizierten Pyelonephritis der ansonsten gesunden Frau in der Prämenopause

Leitliniengerechter Einsatz oraler Antibiotika: Weitere Indikationen

Epidemiologie, Diagnostik, Therapie und Management unkomplizierter bakterieller ambulant erworbener HWI bei erwachsenen Patienten

S3 DGU 2010/2015

Epidemiologie, Diagnostik, antimikrobielle Therapie und Management von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbenen tiefen Atemwegsinfektionen sowie ambulant erworbener Pneumonie

S3 PEG 2009/2013

Staphylococcus aureus bedingte Infektionen der Haut und Schleimhäute, Diagnostik und Therapie

S2k DDG 2011/2014

Brennen beim Wasserlassen S3 DEGAM 2009/2013

Halsschmerzen S3 DEGAM 2009/2013

Rhinosinusitis S3 DEGAM 2008/2013

Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit S3 DGVS 2009/2013

Rationaler Einsatz oraler Antibiotika bei Erwachsenen und Schulkindern ab 6 Jahren

PEG 2006

Leitliniengerechter Einsatz oraler Antibiotika: Rhinosinusitis (DEGAM-Leitlinie)

Akute Rhinosinusitis Therapie der 1. Wahl Amoxicillin 3x500 mg 5-(10) Tage

Azithromycin 1x500 mg

Cefuroxim 2x250 mg

Therapie der 2. Wahl Makrolide

Amoxi/Clav

Doxycyclin

Cotrimoxazol

Chronische Sinusitis Therapie der 1. Wahl Roxithromycin 1x150 mg Mehrere Wochen Therapie der 2. Wahl Cefuroximaxetil

Amoxi/Clav

Falls eine Indikation für Antibiotika besteht (z.B. bei Nachweis von Pneumokokken, H. Influenzae oder M. catharralis):


... was halten Sie von diesem Antibiotikum?

1. Fragen stellen:

• Welche Infektion? • Gibt es Besonderheiten beim Patienten? (Allergie,

Schwangerschaft, Nierenfunktion ...) • Medikamenten-Anamnese? (Vorbehandlung,

iv/po-Sequenztherapie...)

Tipps für die Praxis

... was halten Sie von diesem Antibiotikum?

2. Leitlinie suchen

3. Vergleich Verordnung/Leitlinien-Empfehlung

4. Gibt es Gründe, von der Leitlinie abzuweichen?

4. Beratung

Einnahmehinweise

Therapiedauer

Mögliche UAW (Diarrhoe...)

Compliance

...


... VIELEN DANK

Leitliniengerechter Einsatz oraler Antibiotika Matthias Fellhauer, Villingen-Schwenningen

...the use of antibiotics may no longer be readily available in the near future.

Leitliniengerechter Einsatz oraler Antibiotika

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