Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

85
Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd Inga Odenholt Professor Infektionskliniken Malmö

description

Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd. Inga Odenholt Professor Infektionskliniken Malmö. Clinical outcome. Pharmacokinetics free serum levels. Pharmacodynamics. Time>MIC Peak/MIC AUC/MIC. Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare?. Helt farmakokinetiskt inriktat - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Page 1: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Dosering av antibiotika ochbehandlingtidens längd

Dosering av antibiotika ochbehandlingtidens längd

Inga Odenholt

Professor

Infektionskliniken

Malmö

Page 2: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Optimal antibiotikadosering

Kostnader

EffektToxicitet

Resistens

Page 3: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd
Page 4: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Time>MICPeak/MICAUC/MIC

PharmacodynamicsPharmacokineticsfree serum levels

Clinical outcome

Page 5: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd
Page 6: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd
Page 7: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare?

Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare?

• Helt farmakokinetiskt inriktat

• Oftast har man inte tagit hänsyn till protein bindningen

• Betraktat alla antibiotika som en klass

• T>MIC så länge som möjligt!

• Men- patienten vill väl bara ta antibiotika en el två ggr per dag!

Page 8: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

FarmakokinetikFarmakokinetik

• Absorption

• Biotillgänglighet

• Distribution

• Serum koncentration

• Vävnadskoncentration

• Proteinbindning

• Elimination

Page 9: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Log konc

Tim

Cmax

AUC= Ytanunder konc.kurvan

Distribution

Elimination

Absorption

Page 10: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Biotillgänglighet

Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbananI oförändrad aktiv form

AUC p.o x100 AUC i.v.

Page 11: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 6 12 18 24

tid (h)

ko

nc

AUC

I.V

P.O

Page 12: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Misförstånd 1

Höga vävnads-koncentrationer är lika med bättre antibakteriell effekt

Page 13: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Vad är en vävnad?

Var finns bakterierna?

Page 14: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd
Page 15: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

20%

Extracellular fluid

Cells

Page 16: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Huvudskaliga faktorer som bestämmer koncentrationen i hela vävnaden

• Antibiotikas penetration in i cellerna

• Volymen av interstitial vätskan vs totalavävnads volymen

Page 17: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd
Page 18: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

1

10

100

0 15 30 60 90 120 150

Serum

Muscle

Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.M

g/L

Time (h)

Page 19: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

1

10

100

0 15 30 60 90 120 150

Serum

Interstitialfluid

Muscle

Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.M

g/L

Time (h)

Page 20: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd
Page 21: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Totala vävnadskoncentrationer

Har en tveksam klinisk relevans eftersom de representerar en blandning av olika koncentrationer (extra/intracellulärt)

Page 22: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

VävnadskoncentrationerVävnadskoncentrationer

• Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam antibiotika) penetrerar enbart in i extracellulär rummet och kommer att ha en “låg” vävnadspenetration även om penetrationen till extracellulär rummet är 100%

Page 23: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Tissue concentrationsTissue concentrations

• Makrolider och kinoloner som accumulerar in i cellerna kommer att ha en “hög” vävnadspenetration men är bakterien belägen I extracellulär rummet kommer den koncentrationen vara missledande

VävnadskoncentrationerVävnadskoncentrationer

Page 24: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Missförstånd 2

Den totala koncentrationen jämförs med bakteriens MIC värde

Page 25: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Protein binding

Bounddrug Bound

drug

SerumTissue fluid

Free (non protein bound) drug

Page 26: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd
Page 27: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

KonklusionKonklusion

• Den fria (ej proteinbundna) serum koncentrationen korrelerar väl till den koncentration som uppnås i vävnadsvätskan

• Det är denna koncentration som ska jämföras med bakteriens MIC värde

Page 28: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

EliminationElimination

• Clearance T= ClearanceR+ ClearanceNR

• Halveringstid= när 50% av antibiotikat har lämnat kroppen. Oftast räknas denna ut i beta-fasen men vissa antibiotika ex. penicillin G har även en lång gamma fas.

Page 29: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Huvudsakligen renal eliminationHuvudsakligen renal elimination

• De flesta beta-laktam antibiotika (undantag ceftriaxone)

• Aminoglykosider

• Glykopeptid antibiotika

Page 30: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Huvudsakligen metabolismHuvudsakligen metabolism

• Kloramfenikol• Makrolider/azalider• Klindamycin• Fusidinsyra• Rifampicin• Nitroimidazoler

Många går via P450 cytokromsystemer och har ofta interaktioer med andra läkemedel

Page 31: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Blandad eliminationBlandad elimination

• Ciprofloxacin

• Doxycyklin

• Trimetoprim

• Sulfonamider

Page 32: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

FarmakodynamikFarmakodynamik

Page 33: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Svårigheter att fastställa doseringsregimer

• Olika bakterier innehåller olika receptorer för antibiotika

• Farmakokinetiken i små djur är vilseledande

• Svårt att skilja mellan de olika PK/PD parametrarna

• Olika mått på ”endpoint”

• Interaktion med immunförsvaret

• Andra patientfaktorer

• Exklusion av resistenta bakterier i studierna

• Etiska begränsningar för dos findning studier

Page 34: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Farmakodynamiska indexFarmakodynamiska index

• MIC/MBC

• Avdödningskurvor

• Koncentrationsberoende vs.

tidsberoende avdödning

Page 35: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Pharmacodynamic parametersPharmacodynamic parameters

• Postantibiotisk effekt (PAE)– In vitro– In vivo

Farmakodynamiska indexFarmakodynamiska index

Page 36: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Minimal inhibitory concentration; MICMinimal inhibitory concentration; MIC

The amount of antibiotic which has to be added to a variety of different microorganisms in order to produce a publication in a scientific journal

Page 38: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

S = Känslig Infektionen kan förväntas svara på behandling med detta antibiotikum vid dosering rekommenderad för denna typ av infektion. Bakterien har inga påvisade resistensmekanismer mot medlet.

SIR systemet

I = Indeterminant (tidigare Intermediär)Behandlingseffekten med detta medel är osäker. Bakterien har förvärvat låggradig resistens mot medlet eller har naturligt lägre känslighet För medlet

R = Resistent Klinisk effekt av behandling med detta medel är osannolik. Bakterien har förvärvat betydelsefulla resistensmekanismer eller är naturligt resistent mot medlet.

Page 42: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

(EUCAST)

1. Penicillins (ready for wider consultation 2007; updated 2007-02-02)

2. Cephalosporins (finalised) 3. Carbapenems (finalised) 4. Monobactams (finalised) 5. Fluoroquinolones (finalised) 6. Aminoglycosides (finalised) 7. Glycopeptides (finalised) 8. Oxazolidones (finalised

Page 43: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Koncentrationsberoende vs.tidsberoende avdödning

Koncentrationsberoende vs.tidsberoende avdödning

Page 44: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 15 18 21 24h

log

10 c

fu/m

l

2xMIC

4xMIC

8xMIC

16xMIX

32xMIC

Control

Page 45: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 15 18 21 24 h

log

10 c

fu/m

l

2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC64xMICControl

Page 46: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Rundcrantz, Läkartidningen 1974

Page 47: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Koncentrationsberoende vs.tidsberoende avdödning

Koncentrationsberoende vs.tidsberoende avdödning

Generellt• ß-laktam antibiotika och glykopeptider har

en tidsbereonde avdödning

• Kinoloner och aminoglycosider har en koncentrationberoende avdödning

Page 48: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Postantibiotisk effekt in vitro och in vivo

Postantibiotisk effekt in vitro och in vivo

Page 49: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Postantibiotic effect för bensylpenicillin och S. pyogenes

3

4

5

6

7

8

9

0 2 4 6 8 10 12 h

log

10

cfu

/mL

Control

PAE

2.3 h

Odenholt et al. SJID, 1988

Page 50: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Rundcrantz, Läkartidningen 1974

Page 51: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Antibiotics hours

• Penicillins 1-2

• Cephalosporins 1-2

• Carbapenems 1-2

• Quinolones 1-3

• Proteinsythesis inhibitors 3-5

PAE against Gram-positive bacteria

Page 52: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

PAE against Gram-negative bacteriaPAE against Gram-negative bacteria

Antibiotics hours• Penicillins 0• Cephalosporins 0• Carbapenems (1)• Quinolones 1-3• Proteinsythesis inhibitors 3-8• Aminoglycosides 2-4

Page 53: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Intergration between pharmacokinetics/

pharmacodynamics (PK/PD)

Intergration between pharmacokinetics/

pharmacodynamics (PK/PD)

Page 54: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Log konc

Tim

MIC

Cmax

T>MIC

AUC= Ytanunder konc.kurvan

PK/PD parametrar

Cmax/MICAUC/MICT>MIC

Page 55: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

ß-laktam antibiotikaß-laktam antibiotika

• Effekten beroende på T>MIC

Page 56: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

In vitro kinetik modellIn vitro kinetik modell

Page 57: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd
Page 58: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

02468

101214161820

0 2 4 6 8 10 12 h

mg/

LThe concentrations of amoxicillin enhanced formulation, 875 mg t.i.d, 875 mg b.i.d. and 500 mg t.i.d.

The concentrations of amoxicillin enhanced formulation, 875 mg t.i.d, 875 mg b.i.d. and 500 mg t.i.d.

Odenholt et al. JAC, 2004

Page 59: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

1

2

3

4

5

6

7

8

0 3 6 9 12 15 18 21 24 h

875 mg t.i .d.

875 mg b.i .d.

500 mg t.i .d.

E nhanced f or mulation b.i .d.

S. pneumoniae with a MIC of 1 mg/LS. pneumoniae with a MIC of 1 mg/L

T>MIC 65%

T>MIC 43%

T>MIC 47%

T>MIC 73%

Page 60: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

1

2

3

4

5

6

7

8

0 3 6 9 12 15 18 21 24h

875 mg t.i .d.

875 mg b.i .d.

500 mg t.i .d.

E nhanced

f or mulation b.i .d.

S. pneumoniae with a MIC of 4 mg/LS. pneumoniae with a MIC of 4 mg/L

T>MIC 39%

T>MIC 26%

T>MIC 23%

T>MIC 47%

Page 61: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

DjurmodellerDjurmodeller

Page 62: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Craig 1999

Page 63: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Humana studierHumana studier

Page 64: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Tympanocentesis

Culture

Days of treatment

1 4–5 10 17

‘Double Tap’ study: methodology

Page 65: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic

Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)

Page 66: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Bacteremic Staphylococcus aureus Spondylitis:Therapeutic effect vs. Dicloxacillin dosage

Jensen AG et al. Arch Intern Med 1998; 158: 509-17

50

55

60

65

70

75

80

85

90

<2 2.0-3.0 4.0-5.0 6.0-7.0 Daily dosage, g

Therapeutic effect, %

Page 67: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar 1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt. MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae

 MIC=0.03 mg/L MIC=0.5 mg/LT>MIC25% vid dosering 1g x 2 8 % 29% vid dosering 2g x 2 12.5 % 38% vid dosering 1gx3 12.5% 44% vid dosering 2gx3 18.7 % 50% vid dosering 1gx4 16.6% 

Page 68: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

T>MIC för amoxicillin vid olika doseringar

Cmax på 8 mg/l efter 500 mg och 14 mg/l efter 750 mg.Proteinbindning=20%, halveringstid=60 min.MIC för H. influenzae=0.25 mg/l  

750 mg x 2; T>MIC=38%  

500 mg x 3; T>MIC= 63%

Page 69: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

T>MIC för Heracillin vid olika doseringar.  MIC=0.125 mg/l för S. aureus T1/2= 1.5 tim500 mg ger Cmax på 10-25 mg/l. Proteinbindning=95% dvs 0.5-1.25 mg/l fritt  T>MIC=29% vid dosering 0.75g x 2

T>MIC=38% vid dosering 500 mg x 3 T>MIC=56% vid dosering 1g x 3

Page 70: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Bensylpenicillin

T>MIC på 75% för S. pneumoniae med MIC=0.03 mg/L vid 1g x 3 iv

T>MIC på 40%för H. influenzae med MIC=1 mg/L vid 1g x 3 iv

T>MIC=50% vid 1g x 4

T>MIC=56% vid 3g x 3.

Page 71: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Antibiotika beroende av T>MICAntibiotika beroende av T>MIC

• Penicilliner

• Cefalosporiner

• Karbapenemer

• Monobaktamer

• Makrolider

• Klindamycin

• Oxazolidinoner

Page 72: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Kinoloner och aminoglykosiderKinoloner och aminoglykosider

• Effekten är beroende på peak/MIC och AUC/MIC

Page 73: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

DjurmodellerDjurmodeller

Page 74: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Craig 1999

Page 75: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Humana studierHumana studier

Page 76: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Relationship between max. Peak/MIC ratio and the rate of clinical response for aminoglycosides

Moore et.al. J Infect Dis, 1987, 155: 93

010

20

30

4050

60

70

8090

100

2 4 6 8 10 12

Response rate, %

Maximum Peak/MIC ratio

Page 77: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivoGram-negative bacteraemia

Moore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984

Initial serum peak level

Died

Survived

< 5 mcg/ml

9 (21%)

34 (79%)

> 5 mcg/ml

1 (2%)

40 (98%)

P < 0.01

Page 78: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd
Page 79: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Antibiotika beroende på AUC/MIC eller peak/MICAntibiotika beroende på

AUC/MIC eller peak/MIC

• Kinoloner• Aminoglykosider• Azitromycin time-dependent killing+

• Tetracykliner• Vancomycin lång PAE (PA SME)

• Ketolider• Streptograminer• Glykocylcykliner

Page 80: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Behandlingstidens längdBehandlingstidens längd

Page 81: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Nedre UVI hos kvinnorNedre UVI hos kvinnor

• Ragnar Norrby (Rev Infect Dis 1990;12:458-67).

• I denna analys framkom det att vid behandling med trimetoprim fick man ingen bättre bakteriologisk utläkning vid längre behandlingstider utan mer biverkningar om man behandlade > 3 dagar. För övriga medel fick man sämre utläkning vid behandling < 5 dagar men inte mer biverkningar vid längre behandlingstider.

Page 82: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

• Nicole. J Antimicrob Chemother 2000;46 (Suppl S1):35-39.

• I denna studie hade man fyra behandlingsalternativ: 200 mg x 3 i 7 dagar, 200 mg x 2 i 7 dagar, 400 mg x 2 i 3 dagar samt placebo.

• Den bakteriologiska utläkningen var 85%, 90%, 76% samt 28%respektive.

Nedre UVI hos kvinnorNedre UVI hos kvinnor

Page 83: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Okomplicerad pyelonefrit hos kvinnor

Okomplicerad pyelonefrit hos kvinnor

• Behandling med ciprofloxacin 7 vs. 14 dagar.

• Ingen skillnad i behandlingstid

Page 84: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Pneumoni mild to moderate-severe

Pneumoni mild to moderate-severe

• El Moussaoui BMJ, 2006:332;1355

• Efter 3 dagars iv amoxicillin randomiserades pat till antingen till placebo eller 5 dagars behandling med oralt amoxillin

• Clinical success at day 10 =93% i bägge grupperna. At day 28 90 resp 88%

Page 85: Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

Akut exacerbation av KOLAkut exacerbation av KOL

• Roede et al. CMI 2006;13:284

• Efter 3 dagars iv amoicillin/clavulansyra randomiserades pat till amoxicillin/clavulansyra 500 mg x 4 i 7 dagar eller placebo

• Efter 3 veckor ”clinical success” 80 vs 76%