CPRC enfoque global: optimización secuencia terapéutica

Maria José Méndez-Vidal

Servicio de Oncología Médica

Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba

• Employment: None. • Consultant or Advisory Role: Sanofi, Janssen, Astellas, Pfizer, Bayer, Roche,

Ipsen, Novartis, Eisai, EUSA Pharma, BMS.• Stock Ownership: None. • Research Funding: None. • Speaking: Astellas, Janssen, Sanofi, Bayer, Ipsen, Pfizer, Roche, Novartis.• Grant support: Astellas, Janssen, Sanofi, Bayer, Ipsen, Roche, Novartis,

Pfizer. • Participation in clinical trials: Sanofi, Astellas, Pfizer, Bayer, Ipsen,

Bavarian-Nordic, Roche, Clovis, BMS, MSD, Aveo, Janssen, EISAI.

• Hasta 2010, sólo un fármaco docetaxel había demostrado unaumento de supervivencia.

• Desde 2011: abiraterona, enzalutamida, radio-223,cabazitaxel, sipuleucel-T.

• A pesar de los esfuerzos el CPRCm continúa siendo unaenfermedad incurable. Objetivo aumentar SG, paliación, QoL,evitar complicaciones.

• Reto en la actualidad encontrar la secuencia óptima paramaximizar el beneficio a los pacientes.

Evolución de las opciones terapéuticas en CPRC

Orquiectomía

1940

1976

LHRH

1980

Antiandrógenos

1996

Mitoxantrona

2004

Docetaxel

TAX-327

SWOG 99-16

2010

Denosumab

2011

Abiraterona

COU-301

2012

Enzalutamida

AFFIRMÁcido

Zoledrónico

CabazitaxelTROPIC

SipuleucelIMPACT

Ra-223

ALSYMPCA

2013

Abiraterona

COU-302

2014

Enzalutamida

PREVAIL

OS 42m (= CHAARTED) FFS 11 m GETUG 54 m SWOG S9346 49 m

SG gr exp

SG gr control

△SG HR

TAX-327 18,9m 16,5m 2,4m 0,76

TROPIC 15,1m 12,7m 2,4m 0,70

COU-301 15,8m 11,2m 4,6m 0,74

AFFIRM 18,4m 13,6m 4,8m 0,63

ALSYMPCA 14m 11,2m 2,8m 0,70

SG gr exp

SG gr control

△SG HR

COU-302 35,3m 30,1m 4,8m 0,79

PREVAIL 32,4m 30m 2,4m 0,71Orsola Eur Urol 2014

¿Cuál es el agente indicado para la primera línea?Eficacia

N SG gr exp

SG gr control

△SG HR (IC95%) Respuesta RECIST Respuesta PSA

TAX-327(Docetaxel)

1006 18,9 m 16,5 m 2,4 m0,76 (0,62-0,94)

12% vs 7%(p=0.11)

45% vs 32%(p<0.001)

TROPIC(Cabazitaxel)

755 15,1 m 12,7 m 2,4 m0,70(0,59-0,83)

14.4% vs 4.%(p<0.001)

39% vs 18%(p<0.001)

COU-301(Abiraterona)

1195 15,8 m 11,2 m 3,4 m0,74(0,64-0,86)

14,8% vs 3,3%(p<0.001)

29,5% vs 6%(p<0,001)

AFFIRM(Enzalutamida)

1199 18,4 m 13,6 m 4,8 m0,63(0,53-0,75)

29% vs 4%(p<0,001)

54% vs 2%(p<0,001)

ALSYMPCA(Radio-223)

921 14,9 m 11,3 m 3,6 m0,70 (0,58-0,83)

-16% vs 6%(p<0,001)

COU-302(Abiraterona)

1088 34,7 m 30,3 m 4,4 m0,81 (0,7-0,93)

36% vs 16%(p<0,001)

62% vs 24%(p<0,001)

PREVAIL(Enzalutamida)

1717 32,4 m 30,2 m 2,2 m0,71(0,6-0,84)

59% vs 5%(p<0,001)

78% vs 3%(p<0,001)

Impacto de los nuevos fármacos en CPRCm

N=583

A=317

B=266

ASCOGU 2018

e573

Real life treatment sequences and survival of men with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) receiving cabazitaxel in clinical practice across England. Citation: J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 6S; abstract e573)Author(s): Alison J. Birtle et al.

Retrospective study

OS was greater in those patients receiving ≥3 LPTs,

with a non-significant yet intriguing trend to longer OS with DCA.

115 mCPRC patients included in thefollowing treatment sequences:

DOC CABAABI

CABA

DOC CABA ABI

ENZA

DOC CABA 2

DOC

ENZA CABADOC

DOCE CABAABI

DOCE CABAENZA

3

ABI CABADOCE

CABA ABIDOCE

CABA ENZADOCE

ABI ENZADOCE

ENZA

ENZA

ABI

CABA

4

CONCLUSIONS

Table 1.

Cabazitaxel was 2nd line therapy after docetaxel in 58/115 (50%) patients

Elección de la primera línea

¿Qué tratamiento escoger en 1ª línea de CPRC?

Ryan JC, et al. N Engl J Med 2013

Beer TM, et al. N Engl J Med 2014

Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004

Parker C, et al. N Engl J Med 2013

Docetaxel (TAX-327)

Abiraterona(COU-302)

Enzalutamida (PREVAIL)

Radium-223 (ALSYMPCA)

N 1006 1088 1717 921

SG grupo experimental

18,9m 34,7m 32,4m 14,9m

SG grupo control 16,5m 30,3m 30,2m 11,3m

Δ SG 2,4m 4,4m 2,2m 3,6m

HR (IC 95%) 0,76 (0,62-0,94) 0,81 (0,7-0,93) 0,71 (0,6-0,84) 0,70 (0,58-0,83)

Respuesta PSA 45% vs 32% (p<0,001) 62% vs 24% (p<0,001) 78% vs 3% (p<0,001) 16% vs 6% (p<0,001)

Respuesta RECIST 12% vs 7% (p= 0,11) 36% vs 16% (p<0,001) 59% vs 5% (p<0,001)

No existen estudios comparativos

Diferencias en brazo comparador, uso de corticoides, RG, mets viscerales.

Primera línea de tratamientoToxicidad

Docetaxel

TAX-327

CabazitaxelTROPIC

Neutropenia: 32% vs 22%Neutropenia febril: 3% vs 2%

Diarrea: 32% vs 10%

Neuropatía periférica: 32% vs 10%

Otros: astenia, alopecia (65%), toxicidad ungueal (30%), disgeusia

(18%), mucositis (20%), edemas periféricos (19%)

Neutropenia: 82% vs 58%Neutropenia febril: 8% vs 1%

Diarrea: 47% vs 11% (G3: 6% vs <1%)

Neuropatía periférica: 14% vs 3%

Abiraterona

Enzalutamida

Ra-223

COU-301

AFFIRM

ALSYMPCARetención hídrica: 31% vs 22%

Neutropenia febril: 1% vs 1%Anemia: 31% vs 31%(G3-4: 13% vs 13%)

Trombopenia: 12% vs 6%Diarrea: 25% vs 15%

(G3: 2% vs 2%)

No aumento de neoplasias secundarias

Hipopotasemia: 17% vs 8%Hipertransaminasemia: 10% vs 8 %

Eventos cardíacos: 13% vs 11%

Neutropenia: 1% vs 1%Anemia: 23% vs 26%

Diarrea: 18% vs 14%

Diarrea: 21% vs 18%

Astenia: 34% vs 29%

Crisis comiciales (5 casos)

Eventos cardíacos: 6% vs 8%David Lorente Curso SOGUG

2016

Advanced prostate cancer Consensus 2017

Resistencia hormonal

Docetaxel o cabazitaxel en primera línea

Inicio del tratamiento con docetaxel si no uso previo en hormonosensible

• Opcion 1: de inicio en pacientes con factores derápida progresión.

• Opción 2: Cambio rápido tras fallo aenzalutamida o abiraterona.

K Fizazi APCC 2017

Inicio de bifosfonatos/denosumab

Secuencia Abiraterona-Enzalutamida

Khalaf D et al, Poster Session june 2, abs 5015

Khalaf D et al, Poster Session june 2, abs 5015

PLATO: Novel Trial Design

Presented By Gerhardt Attard at 2017 ASCO Annual Meeting

Best PSA Change From Baseline: Period 2

Presented By Gerhardt Attard at 2017 ASCO Annual Meeting

PR

OP

IED

AD

DE S

AN

OFI. C

ON

TIEN

E IN

FO

RM

AC

IÓN

CO

NFID

EN

CIA

L. PR

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IBID

A S

U D

ISTR

IBU

CIÓ

N Y

SU

USO

EN

PR

OM

OC

IÓN

Combinaciones Abiraterona-Enzalutamida

Design

Presented By Michael Morris at 2019 ASCO Annual Meeting

ALLIANCE A0311201 Monoterapia o combinación

Overall survival

Presented By Michael Morris at 2019 ASCO Annual Meeting

Conclusions: Clinical

Presented By Michael Morris at 2019 ASCO Annual Meeting

Combinaciones Radio 223-Agentes hormonales

Decreased fracture rate by mandating bone protecting agents in the EORTC 1333/PEACEIII trial combining Ra223 with enzalutamide versus enzalutamide alone<br />Early results

Presented By Bertrand TOMBAL at 2019 ASCO Annual Meeting

EORTC GUCG 1333 (PEACE III) original design

Presented By Bertrand TOMBAL at 2019 ASCO Annual Meeting

Impact of BPA on fracture risk

Presented By Bertrand TOMBAL at 2019 ASCO Annual Meeting

Quimioterapia tras nuevos agentes hormonales

ABI o ENZA seguido de Cabazitaxel

1.De Bono JS et al. Lancet. 2010;376:1147-54; 2. Pezaro CJ et al. Eur Urol. 2014;66:459-65; 3. Al Nakouzi N et al. Eur Urol. 2015;68: 228-35; 4. Sella A et al. Clin GU Cancer. 2014;12:428-32; 5. Wissing MD et al. Int J Cancer. 2015;136:E760-72.

Updated results from a randomized phase II study of cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in poor prognosis metastatic CRPC

Presented By Kim Chi at 2019 ASCO Annual Meeting

Cabazitaxel 20-25 mg/m2

Study Schema• Metastatic CRPC• Poor prognosis• Liver metastases• CRPC within 12

months of ADT for metastatic disease

• Presence of ≥4 of:•LDH > ULN•ECOG PS 2•Visceral metastases•Albumin < 4 g/dl•Alk Phos > ULN•<36 months from time of ADT

Cabazitaxel 20-25 mg/m2

Abiraterone 1000 mg + Prednisone 10 mg

OREnzalutamide 160 mg

ClinicalTrials.gov: NCT02254785

Pro

gression

1

Ran

do

mize 1

:1

Primary Objective• Clinical Benefit Rate

• PSA decline ≥ 50%• Measurable disease

response • Stable disease > 12

weeks

Other Objectives• Time to progression• Progression free

survival• Overall survival• Response and survival

after second-line therapy

• ctDNA correlatives with outcomes

Plasma cfDNA

Plasma cfDNA

Plasma cfDNA

Abiraterone 1000 mg + Prednisone 10 mg

OREnzalutamide 160 mg

Plasma cfDNA

Plasma cfDNA

Pro

gression

2

Stratification:Centre

Prior Docetaxel

• A planned accrual of 120 patients (60 per arm) to detect a an absolute difference of 20% in CBR (80% power, 2-sided significance level of 0.1 based on a two-group continuity-corrected chi-squared test)

• Due to slow accrual and changes in treatment standards, the trial was closed after 95 patients had been accrued

ARM A

ARM B

Clinical Benefit Rate: 2nd Line Therapy

Presented By Kim Chi at 2019 ASCO Annual Meeting

Overall Survival

Presented By Kim Chi at 2019 ASCO Annual Meeting

CARD Study

Ancianos

Ancianos

Conclusiones

• No existe una primera línea definida aunque los NAH son losmás usados por eficacia y perfil de toxicidad.

• Tener en cuenta perfil de paciente y agente usado enenfermedad hormonosensible.

• No beneficio de las secuencias ni combinaciones de NAHs(resistencia cruzada).

• También parece existir resistencia cruzada entre nuevosagentes hormonales y docetaxel, cabazitaxel parece mantenereficacia tras estos agentes

Conclusiones

• No existen biomarcadores validados en la actualidad

• AR-V7 (CTCs), DNA circulante: prometedores

• Necesarios mejores biomarcadores de respuesta y progresión.

• Monitorizar correctamente valorando factores como edad, comorbilidad y medicaciones concomitantes.