CPRC enfoque global: optimización secuencia terapéutica · CPRC enfoque global: optimización...

CPRC enfoque global: optimización secuencia terapéutica

Maria José Méndez-Vidal

Servicio de Oncología Médica

Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba

• Employment: None. • Consultant or Advisory Role: Sanofi, Janssen, Astellas, Pfizer, Bayer, Roche,

Ipsen, Novartis, Eisai, EUSA Pharma, BMS.• Stock Ownership: None. • Research Funding: None. • Speaking: Astellas, Janssen, Sanofi, Bayer, Ipsen, Pfizer, Roche, Novartis.• Grant support: Astellas, Janssen, Sanofi, Bayer, Ipsen, Roche, Novartis,

Pfizer. • Participation in clinical trials: Sanofi, Astellas, Pfizer, Bayer, Ipsen,

Bavarian-Nordic, Roche, Clovis, BMS, MSD, Aveo, Janssen, EISAI.

• Hasta 2010, sólo un fármaco docetaxel había demostrado unaumento de supervivencia.

• Desde 2011: abiraterona, enzalutamida, radio-223,cabazitaxel, sipuleucel-T.

• A pesar de los esfuerzos el CPRCm continúa siendo unaenfermedad incurable. Objetivo aumentar SG, paliación, QoL,evitar complicaciones.

• Reto en la actualidad encontrar la secuencia óptima paramaximizar el beneficio a los pacientes.

Evolución de las opciones terapéuticas en CPRC

Orquiectomía

1940

1976

LHRH

1980

Antiandrógenos

1996

Mitoxantrona

2004

Docetaxel

TAX-327

SWOG 99-16

2010

Denosumab

2011

Abiraterona

COU-301

2012

Enzalutamida

AFFIRMÁcido

Zoledrónico

CabazitaxelTROPIC

SipuleucelIMPACT

Ra-223

ALSYMPCA

2013

Abiraterona

COU-302

2014

Enzalutamida

PREVAIL

OS 42m (= CHAARTED) FFS 11 m GETUG 54 m SWOG S9346 49 m

SG gr exp

SG gr control

△SG HR

TAX-327 18,9m 16,5m 2,4m 0,76

TROPIC 15,1m 12,7m 2,4m 0,70

COU-301 15,8m 11,2m 4,6m 0,74

AFFIRM 18,4m 13,6m 4,8m 0,63

ALSYMPCA 14m 11,2m 2,8m 0,70

SG gr exp

SG gr control

△SG HR

COU-302 35,3m 30,1m 4,8m 0,79

PREVAIL 32,4m 30m 2,4m 0,71Orsola Eur Urol 2014

¿Cuál es el agente indicado para la primera línea?Eficacia

N SG gr exp

SG gr control

△SG HR (IC95%) Respuesta RECIST Respuesta PSA

TAX-327(Docetaxel)

1006 18,9 m 16,5 m 2,4 m0,76 (0,62-0,94)

12% vs 7%(p=0.11)

45% vs 32%(p<0.001)

TROPIC(Cabazitaxel)

755 15,1 m 12,7 m 2,4 m0,70(0,59-0,83)

14.4% vs 4.%(p<0.001)

39% vs 18%(p<0.001)

COU-301(Abiraterona)

1195 15,8 m 11,2 m 3,4 m0,74(0,64-0,86)

14,8% vs 3,3%(p<0.001)

29,5% vs 6%(p<0,001)

AFFIRM(Enzalutamida)

1199 18,4 m 13,6 m 4,8 m0,63(0,53-0,75)

29% vs 4%(p<0,001)

54% vs 2%(p<0,001)

ALSYMPCA(Radio-223)

921 14,9 m 11,3 m 3,6 m0,70 (0,58-0,83)

-16% vs 6%(p<0,001)

COU-302(Abiraterona)

1088 34,7 m 30,3 m 4,4 m0,81 (0,7-0,93)

36% vs 16%(p<0,001)

62% vs 24%(p<0,001)

PREVAIL(Enzalutamida)

1717 32,4 m 30,2 m 2,2 m0,71(0,6-0,84)

59% vs 5%(p<0,001)

78% vs 3%(p<0,001)

Impacto de los nuevos fármacos en CPRCm

N=583

A=317

B=266

ASCOGU 2018

e573

Real life treatment sequences and survival of men with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) receiving cabazitaxel in clinical practice across England. Citation: J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 6S; abstract e573)Author(s): Alison J. Birtle et al.

Retrospective study

OS was greater in those patients receiving ≥3 LPTs,

with a non-significant yet intriguing trend to longer OS with DCA.

115 mCPRC patients included in thefollowing treatment sequences:

DOC CABAABI

CABA

DOC CABA ABI

ENZA

DOC CABA 2

DOC

ENZA CABADOC

DOCE CABAABI

DOCE CABAENZA

3

ABI CABADOCE

CABA ABIDOCE

CABA ENZADOCE

ABI ENZADOCE

ENZA

ENZA

ABI

CABA

4

CONCLUSIONS

Table 1.

Cabazitaxel was 2nd line therapy after docetaxel in 58/115 (50%) patients

Elección de la primera línea

¿Qué tratamiento escoger en 1ª línea de CPRC?

Ryan JC, et al. N Engl J Med 2013

Beer TM, et al. N Engl J Med 2014

Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004

Parker C, et al. N Engl J Med 2013

Docetaxel (TAX-327)

Abiraterona(COU-302)

Enzalutamida (PREVAIL)

Radium-223 (ALSYMPCA)

N 1006 1088 1717 921

SG grupo experimental

18,9m 34,7m 32,4m 14,9m

SG grupo control 16,5m 30,3m 30,2m 11,3m

Δ SG 2,4m 4,4m 2,2m 3,6m

HR (IC 95%) 0,76 (0,62-0,94) 0,81 (0,7-0,93) 0,71 (0,6-0,84) 0,70 (0,58-0,83)

Respuesta PSA 45% vs 32% (p<0,001) 62% vs 24% (p<0,001) 78% vs 3% (p<0,001) 16% vs 6% (p<0,001)

Respuesta RECIST 12% vs 7% (p= 0,11) 36% vs 16% (p<0,001) 59% vs 5% (p<0,001)

No existen estudios comparativos

Diferencias en brazo comparador, uso de corticoides, RG, mets viscerales.

Primera línea de tratamientoToxicidad

Docetaxel

TAX-327

CabazitaxelTROPIC

Neutropenia: 32% vs 22%Neutropenia febril: 3% vs 2%

Diarrea: 32% vs 10%

Neuropatía periférica: 32% vs 10%

Otros: astenia, alopecia (65%), toxicidad ungueal (30%), disgeusia

(18%), mucositis (20%), edemas periféricos (19%)

Neutropenia: 82% vs 58%Neutropenia febril: 8% vs 1%

Diarrea: 47% vs 11% (G3: 6% vs <1%)

Neuropatía periférica: 14% vs 3%

Abiraterona

Enzalutamida

Ra-223

COU-301

AFFIRM

ALSYMPCARetención hídrica: 31% vs 22%

Neutropenia febril: 1% vs 1%Anemia: 31% vs 31%(G3-4: 13% vs 13%)

Trombopenia: 12% vs 6%Diarrea: 25% vs 15%

(G3: 2% vs 2%)

No aumento de neoplasias secundarias

Hipopotasemia: 17% vs 8%Hipertransaminasemia: 10% vs 8 %

Eventos cardíacos: 13% vs 11%

Neutropenia: 1% vs 1%Anemia: 23% vs 26%

Diarrea: 18% vs 14%

Diarrea: 21% vs 18%

Astenia: 34% vs 29%

Crisis comiciales (5 casos)

Eventos cardíacos: 6% vs 8%David Lorente Curso SOGUG

2016

Advanced prostate cancer Consensus 2017

Resistencia hormonal

Docetaxel o cabazitaxel en primera línea

Inicio del tratamiento con docetaxel si no uso previo en hormonosensible

• Opcion 1: de inicio en pacientes con factores derápida progresión.

• Opción 2: Cambio rápido tras fallo aenzalutamida o abiraterona.

K Fizazi APCC 2017

Inicio de bifosfonatos/denosumab

Secuencia Abiraterona-Enzalutamida

Khalaf D et al, Poster Session june 2, abs 5015

PLATO: Novel Trial Design

Presented By Gerhardt Attard at 2017 ASCO Annual Meeting

Best PSA Change From Baseline: Period 2

Presented By Gerhardt Attard at 2017 ASCO Annual Meeting

PR

OP

IED

AD

DE S

AN

OFI. C

ON

TIEN

E IN

FO

RM

AC

IÓN

CO

NFID

EN

CIA

L. PR

OH

IBID

A S

U D

ISTR

IBU

CIÓ

N Y

SU

USO

EN

PR

OM

OC

IÓN

Combinaciones Abiraterona-Enzalutamida

Design

Presented By Michael Morris at 2019 ASCO Annual Meeting

ALLIANCE A0311201 Monoterapia o combinación

Overall survival


Conclusions: Clinical


Combinaciones Radio 223-Agentes hormonales

Decreased fracture rate by mandating bone protecting agents in the EORTC 1333/PEACEIII trial combining Ra223 with enzalutamide versus enzalutamide alone<br />Early results

Presented By Bertrand TOMBAL at 2019 ASCO Annual Meeting

EORTC GUCG 1333 (PEACE III) original design


Impact of BPA on fracture risk


Quimioterapia tras nuevos agentes hormonales

ABI o ENZA seguido de Cabazitaxel

1.De Bono JS et al. Lancet. 2010;376:1147-54; 2. Pezaro CJ et al. Eur Urol. 2014;66:459-65; 3. Al Nakouzi N et al. Eur Urol. 2015;68: 228-35; 4. Sella A et al. Clin GU Cancer. 2014;12:428-32; 5. Wissing MD et al. Int J Cancer. 2015;136:E760-72.

Updated results from a randomized phase II study of cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in poor prognosis metastatic CRPC

Presented By Kim Chi at 2019 ASCO Annual Meeting

Cabazitaxel 20-25 mg/m2

Study Schema• Metastatic CRPC• Poor prognosis• Liver metastases• CRPC within 12

months of ADT for metastatic disease

• Presence of ≥4 of:•LDH > ULN•ECOG PS 2•Visceral metastases•Albumin < 4 g/dl•Alk Phos > ULN•<36 months from time of ADT

Cabazitaxel 20-25 mg/m2

Abiraterone 1000 mg + Prednisone 10 mg

OREnzalutamide 160 mg

ClinicalTrials.gov: NCT02254785

Pro

gression

1

Ran

do

mize 1

:1

Primary Objective• Clinical Benefit Rate

• PSA decline ≥ 50%• Measurable disease

response • Stable disease > 12

weeks

Other Objectives• Time to progression• Progression free

survival• Overall survival• Response and survival

after second-line therapy

• ctDNA correlatives with outcomes

Plasma cfDNA

Plasma cfDNA

Plasma cfDNA

Abiraterone 1000 mg + Prednisone 10 mg

OREnzalutamide 160 mg

Plasma cfDNA

Plasma cfDNA

Pro

gression

2

Stratification:Centre

Prior Docetaxel

• A planned accrual of 120 patients (60 per arm) to detect a an absolute difference of 20% in CBR (80% power, 2-sided significance level of 0.1 based on a two-group continuity-corrected chi-squared test)

• Due to slow accrual and changes in treatment standards, the trial was closed after 95 patients had been accrued

ARM A

ARM B

Clinical Benefit Rate: 2nd Line Therapy


Overall Survival


CARD Study

Ancianos

Conclusiones

• No existe una primera línea definida aunque los NAH son losmás usados por eficacia y perfil de toxicidad.

• Tener en cuenta perfil de paciente y agente usado enenfermedad hormonosensible.

• No beneficio de las secuencias ni combinaciones de NAHs(resistencia cruzada).

• También parece existir resistencia cruzada entre nuevosagentes hormonales y docetaxel, cabazitaxel parece mantenereficacia tras estos agentes

Conclusiones

• No existen biomarcadores validados en la actualidad

• AR-V7 (CTCs), DNA circulante: prometedores

• Necesarios mejores biomarcadores de respuesta y progresión.

• Monitorizar correctamente valorando factores como edad, comorbilidad y medicaciones concomitantes.

CPRC enfoque global: optimización secuencia terapéutica · CPRC enfoque global: optimización...

Documents

Transcript of CPRC enfoque global: optimización secuencia terapéutica · CPRC enfoque global: optimización...