IPERURICEMIA, IPERTENSIONE E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
Alessio MontereggiCardiologia S. Luca
AOU Careggi
INQUADRAMENTO MODERNO dell’iperuricemia cronica con deposito di
urato
Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952
Terminal HF Dementia
Endothelialdysfunction
andactivation
Micro-albuminuri
a
CHFSecondary stroke
Nefrotic proteinuria
Macro-proteinu
ria
MI and Stroke
ATS, IVS
LV dilationCognitive
impairment
LV remodelli
ng
CVRFs High Cardiovascular Risk
Events
Continuum cardio-renalcardio-cerebrale
Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie
cardiovascolari
Le evidenze scientifiche attualmente disponibili collocano l’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato in una posizione di assoluto rilievo nel contesto della patologie cardiovascolari conferendogli una responsabilità fisiopatologica certamente non trascurabilein tutte le fasi del continuum cardio-cerebro-renale che va dell’esposizione ai vari fattori di rischio, allo sviluppo di danno d’organo e alla comparsa di eventi cardiaci, cerebrali e renali.L’iperuricemia cronica, infatti, si comporta in modo non dissimile da fattori di rischio cardiovascolari tradizionali con i quali spesso si associa in una relazione talmente stretta da lasciare supporre l’esistenza di un nesso patogenetico
Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie
cardiovascolari
Indipendentemente dalla tendenza dell’iperuricemia a combinarsi con gli altri fattori di rischio cardiovascolare è di non poca rilevanza fisiopatologica la dimostrazione, derivante da diversi studi epidemiologici, che l’iperuricemia cronica con e senza deposito di urati è un predittore indipendente di eventi cardiovascolari, a conferma dell’ipotesi di una diretta lesività vascolare dell’iperuricemia suggeritadei modelli fisiopatologici
1. Più alta è l’uricemia, più alta è la pressione arteriosa
2. Tra i giovanissimi, l’uricemia è maggiore negli ipertesi che nei normotesi
3. Nei soggetti normotesi, più alta è l’uricemia, maggiore è il rischio di sviluppare ipertensione
4. Il miglior controllo dell’uricemia migliora il controllo dell’ipertensione arteriosa
5. L’iperuricemia promuove sia l’aterosclerosi sia l’arteriolosclerosi
6. 85% dei gottosi è iperteso, il 60% ha sindrome metabolica
Uricemia e ipertensione arteriosa
Meccanismi fisiopatologici coinvolti nell’aumento della pressione arteriosa e del rischio CV nel pazienti iperuricemico
Serum UricAcid
Pro-oxidantcompounds
Rischio relativo di sviluppo di ipertensione per una differenza di 1 mg/dL di uricemia nello
studio PAMELA.RR RR RR
Not
adjusted
Adjusted for
age and gender
Adjusted of age,
gender and P
AS
office
**
***
**
** **
**
** **
Office HOME 24 hours
Not
adjusted
Adjusted for a
ge
and gender
Adjusted of age,
gender and P
AS
home
Not
adjusted
Adjusted for
age and gender
Adjusted of age,
gender and P
AS
PAD 24h
(* P<0.05, **P<0.01) (* P<0.05, **P<0.01) (* P<0.05, **P<0.01)
Bombelli M, et al. J Hypertens 2009;27:2458-2464
Forman JP et al. Circulation. published online June 18, 2012
Associazione tra introito salino, livelli circolanti di acido urico e rischio di
insorgenza di ipertensione arteriosa
Viazzi F, et al. Hypertension 2005;45(5):991-6
mol/L
p<0.05p<0.05
p<0.05
Livelli circolanti di acido urico e danno d’organo nell’ipertensione arteriosa
Cu
mu
lativ
e E
ven
t Fre
e S
urv
ival
Months
lower LVMI and lower UA
lower LVMI and higher UA
higher LVMI and lower UA
higher LVMI and higher UA
Sopravvivenza cumulativa libera da eventi in pazienti ipertesi con e senza danno d’organo in
relazione ai livelli circolanti di acido urico
Niskanen LK, et al. Arch Intern Med 2004; 164: 1546-1551Feig DI, et al. N Engl J Med 2008; 359: 1811-1821
Iperuricemia, ipertensione e rischio cardiovascolare
L’iperuricemia è direttamente correlata all’ipertrofia ventricolare sn, alla fibrillazione atriale parossistica, allo scompenso cardiaco ed agli eventi coronarici. Pz. con scompenso cardiaco risultano iperuricemici nel 60% dei casi. In questi casi il livello di iperuricemia correla con la classe NYHAIl rischio tra iperuricemia e patologie cardiovascolari inizia con valori > 5 mg/dlLa gotta ha una strettissima correlazione con la mortalità per tutte le cause e con la mortalità cardiovascolare in particolare
Abbott RD et al. J Clin Epidemiol. 1988;41(3):237-42
The relationship between gout, not associated with the use of diuretics, and the development of coronary heart disease was examined in 5209 subjects originally enrolled in the Framingham Study. Based on 32 years of follow-up, the two year incidence of gout was six times greater in men (3.2/1000) as compared to women (0.5/1000). For both sexes, the incidence of gout showed no clear relationship with age. Among men who never received diuretics, those afflicted by gout, as compared to those without gout, experienced a 60% excess of coronary heart disease (95% confidence limits, 1.1–2.2), primarily attributed to a two fold excess of angina pectoris (95% confidence limits, 1.2–3.1). Although gout was usually associated with other atherogenic risk factors, control of systolic blood pressure, total cholesterol, alcohol intake, body mass index, and diabetes failed to alter the effect of gout on the preceding coronary events in men. For women, there were no significant associations between gout and coronary heart disease. We conclude that gout, unrelated to the intake of diuretics, imparts an additional risk of coronary heart disease in men, unexplained by clinically measured risk factors.
Malattia da depositi di urato e malattia coronarica: Studio
Framingham
Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie
cardiovascolari
A questo riguardo lo studio di Framingham ha fornito una delle prime dimostrazione di un aumento del rischio di malattia coronarica e di angina pectoris (rischio relativo pari a 1.6 e 1.8, rispettivamente) nei pazienti di sesso maschile con iperuricemia cronica con deposito di urati. Questo eccesso di rischio persisteva anche dopo aggiustamento per età, pressione sistolica, colesterolemia, body mass index, diabete ed assunzione di alcol.
Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari
In linea con queste evidenze, l’analisi dei dati derivanti da 5.926 cittadini statunitensi partecipanti al National Health and Nutrition Survey (NHANES I) seguiti nel corso di un follow-up medio di 16.4 anni ha dimostrato una relazione positiva tra aumento dei livelli di uricemia e mortalità cardiovascolare;
per ogni mg/dL di aumento dell’uricemia la mortalità cardiovascolare aumentava del 9% negli uomini e del 26% nelle donne.
Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari
Analizzando i dati del programma di screening condotto nel Chang Gung Memorial Hospital in Taiwan dal 2000 al 2006 risulta evidente un rischio di eventi cardiovascolari fatali decisamente superiore nei pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato rispetto a quello osservato in quelli senza malattia da deposito di urato.
Modello 1, non aggiustato
Modello 2, aggiustato per età e genere
Modello 3, aggiustato per età, genere e componenti della sindrome metabolica
Modello 4, aggiustato per età, genere, componenti della sindrome metabolica e proteinuria
Normouricemia Iperuricemia Iperuricemia + Gotta
HR (IC al 95%) p HR (IC al 95%) p
Modello 1 riferimento 1.25 (1.10,1.41) < 0.001 2.33 (1.80,3.01) < 0.001
Modello 2 riferimento 1.14 (1.01,1.29) = 0.036 1.64 (1.26,2.13) < 0.001
Modello 3 riferimento 1.11 (0.98,1.26) = 0.114 1.55 (1.18,2.02) = 0.001
Modello 4 riferimento 1.07 (0.94,1.22) = 0.283 1.46 (1.12,1.91) = 0.005
Hazard ratio (HR) per mortalità per tutte le cause - normouricemia, iperuricemia, ed iperuricemia + gotta
IC = intervallo di confidenza Kuo C, et al. Rheumatology 2010, 49:141-146
Taiwanese National Death RegistryFollow-up 6 anni, 61.527 soggetti (34126 uomini, 27401 donne)
Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari
Analogamente, nel Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) è stato osservato un più elevato rischio di eventi coronarici, mortalità per infarto miocardico, mortalità cardiovascolare e mortalità per tutte le cause nei pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato rispetto a quello osservato in quelli senza malattia da deposito di urato
Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) Follow up 17 anni, 9105 uomini (41-63 anni) con rischio per CHD
superiore alla media, ma senza CHD durante il trial
Krishnan et al. Arch Intern Med 2008, 168:1104-1110
Solo l’ iperuricemia con deposito di urato rimaneva un fattore di rischio indipendente per mortalità da CHD dopo aggiustamento per i fatttori di rischio cardiovascolare comuni (+ uso di diuretici ed aspirina, e
creatininemia)
MI, Infarto miocardico
CHD, Cardiopatia ischemica
CVD, Tutte le malattie cardiovascolari
Hazard ratio = Presenza versus Assenza di iperuricemia
Hazard ratio = Presenza versus Assenza di gotta in pazienti iperuricemici
1 2 1 2
Morte per MI 1.06, p = 0.43
1.12 p = 0.13
1.13 p = 0.06
1.35, p = 0.09
1.35 (1.06-1.72)p = 0.01
1.21, p = 0.02
Morte per CHD
Morte per CVD
Morte per MI
Morte per CHD
Morte per CVD
Cicero AFG, Borghi C, Clin Lipidol 2011
Prevalenza dei principali fattori di rischio CV nella popolazione dello studio di Brisighella
(anni 2008)
Choi HK et al. Arthritis Rheum 2007; 57:109-15
Aumentata prevalenza della sindrome metabolica nei pazienti con iperuricemia
cronica con deposito di urato
Feig DI et al. JAMA 2008; 300(8):924-932
Effetto della terapia ipouricemizzante sulla pressione arteriosa in adolescenti
con ipertensione di recente diagnosi
0.8 mm Hg (95% CI, 3.4 to −
2.9)
-6.3 mm Hg (95% CI, -3.8 to
− 8.9)
-0.3 mm Hg (95% CI, 2.3 to −
2.1)
-4.6 mm Hg (95% CI, -2.4 to
− 6.8)
mean 24-hour ambulatory blood pressure
P=0.001 P=0.001
Viazzi F et al. Diabetes Care. 2011; 34:126-8
I livelli circolanti di acido urico predicono l’insorgenza di diabete di tipo 2 in pazienti
ospedalizzati con ipertensione arteriosa: Studio MAGIC
Sur
viva
l With
out D
iabe
tes
(%)
Years
Curve Kaplan-Meier per la mortalità cardiovascolare in 2,726 pazienti con diabete di tipo 2 stratificata
per terzili sesso-specifici di acido urico
Zoppini et al., Diabetes Care 32:1716–1720, 2009
• I più elevati livelli circolanti di acido urico sono risultati associati con un aumentato rischio di mortalità cardiovascolare, con un aumento del 20% del rischio CVD per ogni deviazione standard (95 μmol/l ≈1.6 mg/dL) di incremento dell’uricemia, independentemente da età, sesso, fattori di rischio tradizionali, uso di farmaci ed altri potenziali fattori di confondimento.
Sulla base di questi dati è stato proposto che il target di uricemia <6 mg/dL indicato dalle linee guida per i pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato possa essere considerato anche ai fini della prevenzione cardiovascolare.
Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari
Hypertension, Prehypertension
Increased uric acid(high normal [>5.2 mg/dl])
or frankly elevated [>6.0 mg/dl])
Demographic (movement from rural to urban communities, westernization, immigration to Western cultures)
Renal disease (reduced GRF, Microalbuminuri
a)
Metabolic syndrome
Obstructive sleep apnea
Vascular disease (carotid,
peripheral, coronary artery)
Stroke
Vascular dementi
a
Pre-eclampsia
Inflammation markers (CRP, PAI-1, soluble intercellular adhesion molecule
type 1)
Endothelial
dysfunction
Sex and race (postmenopausal women, blacks)
Heartfailure
Mercuro G, et al. Am J Cardiol 2004;94:932–935
Effetto dell’iperuricemia sulla funzione endoteliale
in pazienti iperuricemici ad aumentato rischio cardiovascolare: il trattamento con allopurinolo
(3 mesi) migliora la vasodilatazione flusso mediata
Smink PA et al. Journal of Hypertension 2012, 30:1022–1028
La riduzione dei livelli circolanti di acido urico in corso di trattamento con losartan è associata ad una riduzione degli outcome cardiovascolari:
Analisi Post Hoc dello studio RENAAL
Miao Y et al. Hypertension 2011;58:2-7
Studio RENAAL: livelli medi di acido urico durante il follow-up fra i pazienti nel gruppo losartan e nel
gruppo placebo
Studio RENAAL: HR, incidenza dell’outcome renale (raddoppio delle creatinina o ESRD) in funzione delle
variazioni dei livelli circolanti di acido urico a sei mesi
mean group difference of −0.16 mg/dL (95% CI
−0.30 to −0.01; P=0.031)
8.0 –
7.8 –
7.6 –
7.4 –
7.2 –
7.0 –
6.8 –
6.6 –
6.4 –
6.2 –
6.0 –
n. of pts Losartan 751 678 606 564 504 461 335 93 Placebo 762 664 590 523 482 425 302 72
0 6 12 18 24 30 36 48Time (months)
Uric
Aci
d (m
g/dL
)
Risk reduction per 0.5 mg/dL serum Uric Acid decrement: = 6% (95% CI = 10-3)
2.0 -
1.5 -
1.0 -
0.5 -
0.0 -+2.0 +0.6 0.0 -0.6 -
1.7Month 6 change Uric Acid (mg/dL)
P<0.001
Placebo
Losartan
Effetti del trattamento con allopurinolo sulla progressione della malattia renale cronica e sul rischio
cardiovascolare
UA
changes
(mg/d
l)allopurinol control
P=0.0001
eG
FR c
hange (
mL/
min
/1.7
3m
2)
P=0.018
0 10 20 30
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
control
allopurinolC
ard
iovasc
ula
r even
t fr
ee
Goicoechea M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388–1393
L’obiettivo della terapia ipouricemimizzanteè favorire la dissoluzione dei cristalli di uratoe prevenirne la formazione
Zhang W et al., Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324
Linee Guida EULAR 2011
Il target da raggiungere è <6 mg/dL La terapia di prima linea sono gli inibitori della xantina ossidasi:
Allopurinolo o Febuxostat
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