IPERURICEMIA, IPERTENSIONE E RISCHIO CARDIOVASCOLARE Alessio Montereggi Cardiologia S. Luca AOU...

IPERURICEMIA, IPERTENSIONE E RISCHIO CARDIOVASCOLARE

Alessio MontereggiCardiologia S. Luca

AOU Careggi

INQUADRAMENTO MODERNO dell’iperuricemia cronica con deposito di

urato

Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952

Terminal HF Dementia

Endothelialdysfunction

andactivation

Micro-albuminuri

a

CHFSecondary stroke

Nefrotic proteinuria

Macro-proteinu

ria

MI and Stroke

ATS, IVS

LV dilationCognitive

impairment

LV remodelli

ng

CVRFs High Cardiovascular Risk

Events

Continuum cardio-renalcardio-cerebrale

Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie

cardiovascolari

Le evidenze scientifiche attualmente disponibili collocano l’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato in una posizione di assoluto rilievo nel contesto della patologie cardiovascolari conferendogli una responsabilità fisiopatologica certamente non trascurabilein tutte le fasi del continuum cardio-cerebro-renale che va dell’esposizione ai vari fattori di rischio, allo sviluppo di danno d’organo e alla comparsa di eventi cardiaci, cerebrali e renali.L’iperuricemia cronica, infatti, si comporta in modo non dissimile da fattori di rischio cardiovascolari tradizionali con i quali spesso si associa in una relazione talmente stretta da lasciare supporre l’esistenza di un nesso patogenetico


cardiovascolari

Indipendentemente dalla tendenza dell’iperuricemia a combinarsi con gli altri fattori di rischio cardiovascolare è di non poca rilevanza fisiopatologica la dimostrazione, derivante da diversi studi epidemiologici, che l’iperuricemia cronica con e senza deposito di urati è un predittore indipendente di eventi cardiovascolari, a conferma dell’ipotesi di una diretta lesività vascolare dell’iperuricemia suggeritadei modelli fisiopatologici

1. Più alta è l’uricemia, più alta è la pressione arteriosa

2. Tra i giovanissimi, l’uricemia è maggiore negli ipertesi che nei normotesi

3. Nei soggetti normotesi, più alta è l’uricemia, maggiore è il rischio di sviluppare ipertensione

4. Il miglior controllo dell’uricemia migliora il controllo dell’ipertensione arteriosa

5. L’iperuricemia promuove sia l’aterosclerosi sia l’arteriolosclerosi

6. 85% dei gottosi è iperteso, il 60% ha sindrome metabolica

Uricemia e ipertensione arteriosa

Meccanismi fisiopatologici coinvolti nell’aumento della pressione arteriosa e del rischio CV nel pazienti iperuricemico

Serum UricAcid

Pro-oxidantcompounds

Rischio relativo di sviluppo di ipertensione per una differenza di 1 mg/dL di uricemia nello

studio PAMELA.RR RR RR

Not

adjusted

Adjusted for

age and gender

Adjusted of age,

gender and P

AS

office

**

***

**

** **

**

** **

Office HOME 24 hours

Not

adjusted

Adjusted for a

ge

and gender

Adjusted of age,

gender and P

AS

home

Not

adjusted

Adjusted for

age and gender

Adjusted of age,

gender and P

AS

PAD 24h

(* P<0.05, **P<0.01) (* P<0.05, **P<0.01) (* P<0.05, **P<0.01)

Bombelli M, et al. J Hypertens 2009;27:2458-2464

Forman JP et al. Circulation. published online June 18, 2012

Associazione tra introito salino, livelli circolanti di acido urico e rischio di

insorgenza di ipertensione arteriosa

Viazzi F, et al. Hypertension 2005;45(5):991-6

mol/L

p<0.05p<0.05

p<0.05

Livelli circolanti di acido urico e danno d’organo nell’ipertensione arteriosa

Cu

mu

lativ

e E

ven

t Fre

e S

urv

ival

Months

lower LVMI and lower UA

lower LVMI and higher UA

higher LVMI and lower UA

higher LVMI and higher UA

Sopravvivenza cumulativa libera da eventi in pazienti ipertesi con e senza danno d’organo in

relazione ai livelli circolanti di acido urico

Niskanen LK, et al. Arch Intern Med 2004; 164: 1546-1551Feig DI, et al. N Engl J Med 2008; 359: 1811-1821

Iperuricemia, ipertensione e rischio cardiovascolare

L’iperuricemia è direttamente correlata all’ipertrofia ventricolare sn, alla fibrillazione atriale parossistica, allo scompenso cardiaco ed agli eventi coronarici. Pz. con scompenso cardiaco risultano iperuricemici nel 60% dei casi. In questi casi il livello di iperuricemia correla con la classe NYHAIl rischio tra iperuricemia e patologie cardiovascolari inizia con valori > 5 mg/dlLa gotta ha una strettissima correlazione con la mortalità per tutte le cause e con la mortalità cardiovascolare in particolare

Abbott RD et al. J Clin Epidemiol. 1988;41(3):237-42

The relationship between gout, not associated with the use of diuretics, and the development of coronary heart disease was examined in 5209 subjects originally enrolled in the Framingham Study. Based on 32 years of follow-up, the two year incidence of gout was six times greater in men (3.2/1000) as compared to women (0.5/1000). For both sexes, the incidence of gout showed no clear relationship with age. Among men who never received diuretics, those afflicted by gout, as compared to those without gout, experienced a 60% excess of coronary heart disease (95% confidence limits, 1.1–2.2), primarily attributed to a two fold excess of angina pectoris (95% confidence limits, 1.2–3.1). Although gout was usually associated with other atherogenic risk factors, control of systolic blood pressure, total cholesterol, alcohol intake, body mass index, and diabetes failed to alter the effect of gout on the preceding coronary events in men. For women, there were no significant associations between gout and coronary heart disease. We conclude that gout, unrelated to the intake of diuretics, imparts an additional risk of coronary heart disease in men, unexplained by clinically measured risk factors.

Malattia da depositi di urato e malattia coronarica: Studio

Framingham


cardiovascolari

A questo riguardo lo studio di Framingham ha fornito una delle prime dimostrazione di un aumento del rischio di malattia coronarica e di angina pectoris (rischio relativo pari a 1.6 e 1.8, rispettivamente) nei pazienti di sesso maschile con iperuricemia cronica con deposito di urati. Questo eccesso di rischio persisteva anche dopo aggiustamento per età, pressione sistolica, colesterolemia, body mass index, diabete ed assunzione di alcol.

Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari

In linea con queste evidenze, l’analisi dei dati derivanti da 5.926 cittadini statunitensi partecipanti al National Health and Nutrition Survey (NHANES I) seguiti nel corso di un follow-up medio di 16.4 anni ha dimostrato una relazione positiva tra aumento dei livelli di uricemia e mortalità cardiovascolare;

per ogni mg/dL di aumento dell’uricemia la mortalità cardiovascolare aumentava del 9% negli uomini e del 26% nelle donne.


Analizzando i dati del programma di screening condotto nel Chang Gung Memorial Hospital in Taiwan dal 2000 al 2006 risulta evidente un rischio di eventi cardiovascolari fatali decisamente superiore nei pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato rispetto a quello osservato in quelli senza malattia da deposito di urato.

Modello 1, non aggiustato

Modello 2, aggiustato per età e genere

Modello 3, aggiustato per età, genere e componenti della sindrome metabolica

Modello 4, aggiustato per età, genere, componenti della sindrome metabolica e proteinuria

Normouricemia Iperuricemia Iperuricemia + Gotta

HR (IC al 95%) p HR (IC al 95%) p

Modello 1 riferimento 1.25 (1.10,1.41) < 0.001 2.33 (1.80,3.01) < 0.001

Modello 2 riferimento 1.14 (1.01,1.29) = 0.036 1.64 (1.26,2.13) < 0.001

Modello 3 riferimento 1.11 (0.98,1.26) = 0.114 1.55 (1.18,2.02) = 0.001

Modello 4 riferimento 1.07 (0.94,1.22) = 0.283 1.46 (1.12,1.91) = 0.005

Hazard ratio (HR) per mortalità per tutte le cause - normouricemia, iperuricemia, ed iperuricemia + gotta

IC = intervallo di confidenza Kuo C, et al. Rheumatology 2010, 49:141-146

Taiwanese National Death RegistryFollow-up 6 anni, 61.527 soggetti (34126 uomini, 27401 donne)


Analogamente, nel Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) è stato osservato un più elevato rischio di eventi coronarici, mortalità per infarto miocardico, mortalità cardiovascolare e mortalità per tutte le cause nei pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato rispetto a quello osservato in quelli senza malattia da deposito di urato

Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) Follow up 17 anni, 9105 uomini (41-63 anni) con rischio per CHD

superiore alla media, ma senza CHD durante il trial

Krishnan et al. Arch Intern Med 2008, 168:1104-1110

Solo l’ iperuricemia con deposito di urato rimaneva un fattore di rischio indipendente per mortalità da CHD dopo aggiustamento per i fatttori di rischio cardiovascolare comuni (+ uso di diuretici ed aspirina, e

creatininemia)

MI, Infarto miocardico

CHD, Cardiopatia ischemica

CVD, Tutte le malattie cardiovascolari

Hazard ratio = Presenza versus Assenza di iperuricemia

Hazard ratio = Presenza versus Assenza di gotta in pazienti iperuricemici

1 2 1 2

Morte per MI 1.06, p = 0.43

1.12 p = 0.13

1.13 p = 0.06

1.35, p = 0.09

1.35 (1.06-1.72)p = 0.01

1.21, p = 0.02

Morte per CHD

Morte per CVD

Morte per MI

Morte per CHD

Morte per CVD

Cicero AFG, Borghi C, Clin Lipidol 2011

Prevalenza dei principali fattori di rischio CV nella popolazione dello studio di Brisighella

(anni 2008)

Choi HK et al. Arthritis Rheum 2007; 57:109-15

Aumentata prevalenza della sindrome metabolica nei pazienti con iperuricemia

cronica con deposito di urato

Feig DI et al. JAMA 2008; 300(8):924-932

Effetto della terapia ipouricemizzante sulla pressione arteriosa in adolescenti

con ipertensione di recente diagnosi

0.8 mm Hg (95% CI, 3.4 to −

2.9)

-6.3 mm Hg (95% CI, -3.8 to

− 8.9)

-0.3 mm Hg (95% CI, 2.3 to −

2.1)

-4.6 mm Hg (95% CI, -2.4 to

− 6.8)

mean 24-hour ambulatory blood pressure

P=0.001 P=0.001

Viazzi F et al. Diabetes Care. 2011; 34:126-8

I livelli circolanti di acido urico predicono l’insorgenza di diabete di tipo 2 in pazienti

ospedalizzati con ipertensione arteriosa: Studio MAGIC

Sur

viva

l With

out D

iabe

tes

(%)

Years

Curve Kaplan-Meier per la mortalità cardiovascolare in 2,726 pazienti con diabete di tipo 2 stratificata

per terzili sesso-specifici di acido urico

Zoppini et al., Diabetes Care 32:1716–1720, 2009

• I più elevati livelli circolanti di acido urico sono risultati associati con un aumentato rischio di mortalità cardiovascolare, con un aumento del 20% del rischio CVD per ogni deviazione standard (95 μmol/l ≈1.6 mg/dL) di incremento dell’uricemia, independentemente da età, sesso, fattori di rischio tradizionali, uso di farmaci ed altri potenziali fattori di confondimento.

Sulla base di questi dati è stato proposto che il target di uricemia <6 mg/dL indicato dalle linee guida per i pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato possa essere considerato anche ai fini della prevenzione cardiovascolare.


Hypertension, Prehypertension

Increased uric acid(high normal [>5.2 mg/dl])

or frankly elevated [>6.0 mg/dl])

Demographic (movement from rural to urban communities, westernization, immigration to Western cultures)

Renal disease (reduced GRF, Microalbuminuri

a)

Metabolic syndrome

Obstructive sleep apnea

Vascular disease (carotid,

peripheral, coronary artery)

Stroke

Vascular dementi

a

Pre-eclampsia

Inflammation markers (CRP, PAI-1, soluble intercellular adhesion molecule

type 1)

Endothelial

dysfunction

Sex and race (postmenopausal women, blacks)

Heartfailure

Mercuro G, et al. Am J Cardiol 2004;94:932–935

Effetto dell’iperuricemia sulla funzione endoteliale

in pazienti iperuricemici ad aumentato rischio cardiovascolare: il trattamento con allopurinolo

(3 mesi) migliora la vasodilatazione flusso mediata

Smink PA et al. Journal of Hypertension 2012, 30:1022–1028

La riduzione dei livelli circolanti di acido urico in corso di trattamento con losartan è associata ad una riduzione degli outcome cardiovascolari:

Analisi Post Hoc dello studio RENAAL

Miao Y et al. Hypertension 2011;58:2-7

Studio RENAAL: livelli medi di acido urico durante il follow-up fra i pazienti nel gruppo losartan e nel

gruppo placebo

Studio RENAAL: HR, incidenza dell’outcome renale (raddoppio delle creatinina o ESRD) in funzione delle

variazioni dei livelli circolanti di acido urico a sei mesi

mean group difference of −0.16 mg/dL (95% CI

−0.30 to −0.01; P=0.031)

8.0 –

7.8 –

7.6 –

7.4 –

7.2 –

7.0 –

6.8 –

6.6 –

6.4 –

6.2 –

6.0 –

n. of pts Losartan 751 678 606 564 504 461 335 93 Placebo 762 664 590 523 482 425 302 72

0 6 12 18 24 30 36 48Time (months)

Uric

Aci

d (m

g/dL

)

Risk reduction per 0.5 mg/dL serum Uric Acid decrement: = 6% (95% CI = 10-3)

2.0 -

1.5 -

1.0 -

0.5 -

0.0 -+2.0 +0.6 0.0 -0.6 -

1.7Month 6 change Uric Acid (mg/dL)

P<0.001

Placebo

Losartan

Effetti del trattamento con allopurinolo sulla progressione della malattia renale cronica e sul rischio

cardiovascolare

UA

changes

(mg/d

l)allopurinol control

P=0.0001

eG

FR c

hange (

mL/

min

/1.7

3m

2)

P=0.018

0 10 20 30

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

control

allopurinolC

ard

iovasc

ula

r even

t fr

ee

Goicoechea M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388–1393

L’obiettivo della terapia ipouricemimizzanteè favorire la dissoluzione dei cristalli di uratoe prevenirne la formazione

Zhang W et al., Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324

Linee Guida EULAR 2011

Il target da raggiungere è <6 mg/dL La terapia di prima linea sono gli inibitori della xantina ossidasi:

Allopurinolo o Febuxostat

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