Jurnal Reading

Impact of Pneumococcal Conjugate Vaccination on Otitis Media: A Systematic Review

Peranan Vaksinasi Konjugat Pneumokokal Pada Otitis Media: Suatu Review Sistematis

Oleh :

Aizawanda Rizqi Eiffellia G0007181

Esti Rahmawati Suryaningrum G0007064

Christiana Yayi Tiar L G0007052

Umam Fazlurrahman G0007168

Pembimbing :dr. Sudarman, Sp. THT-KL (K)

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN THT-KLFAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD DR. MOEWARDI

SURAKARTA2012

Peranan Vaksinasi Konjugat Pneumokokal Pada Otitis Media: Suatu Review

Sistematis

Sylvia Taylor,1 Paola Marchisio,2 Anne Vergison,3 Julie Harriague,4 William P. Hausdorff,1

dan Mark Haggard5

Otitis media akut (OMA) merupakan penyakit terbanyak yang menyebabkan

kunjungan ke dokter dan merupakan penyakit yang memiliki jumlah peresepan

antibiotik terbanyak pada anak-anak. Kami secara sistematis melakukan review

terhadap seluruh penelitian yang menelaah episode OMA dan kunjungan dokter

terhadap kasus-kasus yang muncul yang berkaitan dengan peranan pemberian

vaksinasi konjugat pneumokokal, meliputi tingkat kemanjuran (efikasi) dan

efektivitas penggunaan vaksin ini. Dari 18 publikasi penelitian yang telah ditemukan,

umumnya digunakan vaksin konjugat pneumokokal 7 valen (7-valent pneumococcal

conjugate vaccine; 7vCRM) di dalam penelitian-penelitian tersebut. Tingkat efikasi

(kemanjuran) 7vCRM terhadap kasus-kasus episode OMA dan kunjungan dokter

besarnya adalah 0%-9% pada penelitian terandomisasi, dan 17%-23% pada penelitian

nonrandomized. Dalam penelitian observasional database, kunjungan dokter terkait

OMA mengalami penurunan dalam 3-5 tahun sebelum vaksin 7vCRM diperkenalkan

(perubahan nilai mean, -15%; range, +14% sampai dengan -24%) dan terus menurun

setelahnya (mean, -19%; range, +7% sampai dengan -48%). Vaksin ini mampu

memberikan proteksi terhadap otitis media, namun terdapat pula faktor lain yang

turut berkotribusi terhadap penurunan insidensi otitis media. Penelitian lebih lanjut

yang menelaah keefektifan vaksin ini perlu dilakukan dengan metode kontrol yang

lebih baik sehingga dapat terungkap seberapa besar perananan vaksinasi ini terhadap

OMA.

Semenjak usia 3 tahun, lebih dari dua pertiga anak-anak mengalami ≥ 1 episode

otitis media akut (OMA), dan sekitar separuhnya mengalami ≥ 3 episode penyakit ini

[1]. OMA merupakan suatu penyakit terbanyak yang menyebabkan kunjungan ke

dokter dan suatu penyakit yang paling banyak menyebabkan peresepan antibiotik.

Pada lebih dari 70% kasus, bakteri patogen didapat dari cairan di dalam telinga

tengah [2], dengan bakteri Streptokokus pneumonia dan Haemophylus influenza

nontipe, keduanya bertanggung jawab atas 60%-80% kasus OMA bacterial [3-5].

Vaksin dapat melawan bakteri patogen ini, sehingga potensi perlindungan yang

ditimbulkan diharapkan dapat meningkatkan taraf kesehatan komunitas.

Penggunaan vaksin konjugat pneumokokal (pneumococcal conjugate vaccine:

PCV) 7 valen (7vCRM; Pfizer) pada bayi baru lahir telah tersebar luas dalam

beberapa dekade terakhir [6]. Dua macam tipe vaksin konjugat pneumokokal dengan

valensi yang lebih tinggi telah dipatenkan, dan secara bertahap menggantikan posisi

7vCRM. Vaksin konjugat pneumokokal valen 10 (PHiD-CV; GalaxoS-mith, Kline

Biological) mencakup 3 serotipe tambahan dan menggunakan suatu karier protein D

H. influenza [7]. Vaksin konjugat pneumokokal valen 13 (13vCRM; Pfizer)

mencakup serotype yang sama dengan PHiD-CV, dengan 3 tambahan serotype

lainnya [8].

7vCRM telah mereduksi penyakit invasi pneumokokus (invasive pneumococcal

disease; IPD) secara dramatis, dengan tingkat kemanjuran >90% pada beberapa

penelitian [9] dan eliminasi virtual dari tipe vaksin invasi penyakit pneumokokus

dalam suatu studi kohort imunisasi [10]. Bagaimanapun juga, peranannya dalam hal

penyakit OMA, suatu penyakit mukosa polimikroba, masih belum jelas diketahui.

Suatu meta-analisis pada penelitian observasi efikasi (kemanjuran) yang telah

dilakukan sebelumnya belum mencakup data penelitian observasional, dan 2 macam

tipe hasilnya masih harus diselidiki lebih lanjut. Akumulasi keefektifan yang

dihasilkan dari vaksin membutuhkan beberapa tahun sebelum nampak hasilnya, oleh

karenanya penentuan protap tatalaksana penanganan otitis media masih harus

didasarkan atas data-data keefektifannya, terutama pada penggunaan 7vCRM.

Metode

Strategi Penelitian

PubMed telah melakukan penelusuran terkait publikasi tulisan ilmiah dalam

beberapa bahasa: Inggris, Perancis, Jerman, dan italia, yang terpublikasi sedari bulan

Januari 1998 sampai dengan September 2010, dengan kata kunci “S. pneumoniae”,

“pneumococcal conjugate vaccin”, “vaccine”, “acute otitis media”, “otitis media”,

“efficacy”, “efectiveness”, “effect(s)”, “impact”, “visit(s)”, “episode(s)”, “claims”,

“trends”, “retrospective”, dan “observational” dikombinasikan dengan “All child: 0-

18 years”. Dilakukan skrining potesi relevansi publikasi dalam hal (1) keaslian

penelitian, (2) penilaian efektifitas/ kemanjuran dari vaksin konjugat pneumokokal

terhadap episode terjadinya OMA atau banyaknya kunjungan ke dokter, dan (3) studi

populasi pada anak-anak dengan usia 12 tahun. Publikasi bibliografi dan review

terakhir ditelaah dalam penelusuran artikel lanjutan. Publikasi dicatat, namun data

tidak dimasukkan dalam tabel kumpulan bukti bilamana mereka terfokus hanya pada

perawatan inap/ komplikasi berat penyakit, rekurensi OMA, dan Otitis media dengan

effusi; penggunaan jadwal di luar rumusan 3+1 atau 2+1; penelitian yang hanya

menyajikan data setelah pemberian vaksin konjugat pneumokokal dan vaksin

polisakarida pneumokokal 23 valen; atau penelitian yang hanya mengkalkulasi

keefektifan biaya perawatan tanpa menyajikan data efektifitas terkini.

Kalkulasi

Bilamana dibutuhkan, dilakukan penilaian ulang sebagai banyaknya kasus per

1000 orang penduduk pertahun. Untuk kepentingan database penelitian, nilai

perubahan pravaksin PCV dikalkulasikan sebagai perbedaan antara tahun perkiraan

waktu penelitian dipublikasikan pertama kali dan tahun terakhir sebelum vaksin PCV

diperkenalkan, dan nilai perubahan postvaksin PCV dikalkulasikan sebagai perbedaan

antara perkiraan tahun terakhir sebelum vaksinasi PCV diperkenalkan dengan tahun

terakhir penelitian. Nilai rata-rata dari pengkalkulasian baik sebelum maupun setelah

vaksinasi 7vCRM diperkenalkan tidak diperhitungkan, oleh karena terjadi tren

penurunan yang konsisten pada keseluruhan penelitian. Bagaimanapun juga,

bilamana penilaian tersebut hanya dilaporkan pada tahun tertentu yang terkombinasi

[12-15], maka data penelitian tersebut dapat dimasukkan dalam penelitian. Besaran

estimasi yang tidak terpublikasi, didapatkan secara langsung dari penelitinya [13, 16]

atau dari perhitungan tertentu [17]. Bagi Pohling dkk, satu-satunya estimasi yang ada

untuk perubahan postvaksin PVC didasarkan pada rasio besarnya insidensi pada

subjek < 2 tahun, diperbandingkan dengan 3-5 tahun [18]. Untuk De Wal dkk, kami

menggunakan perubahan postvaksin yang telah terpublikasi yang telah disesuaikan

dengan regresi time-series [19].

Gambar 1. Bagan dari publikasi ilmiah yang masuk dalam kriteria inklusi

Hasil

Dari 306 kandidat publikasi ilmiah yang diikutsertakan (Gambar 1), 18 masuk

dalam kriteria inklusi; 7 diantaranya merupakan suatu penelitian klinis (Tabel 1),

dengan beberapa diantaranya dipublikasikan berulang; dan 8 diantaranya merupakan

penelitian observasional database (Tabel 2). Lima penelitian merupakan suatu studi

terandomisasi yang double blinded: 3 diantaranya menelaah 7vCRM [3, 9, 10], satu

penelitian menelaah vaksin 7 valen yang berkonjugasi dengan membran terluar dari

kompleks protein-membran dari Neiseria meningitides serogrup B (7vOMPC; Merc),

306 sitasi teridentifikasi selama masa pencarian online PubMed

dan pencarian manual

139 sitasi potensial yang akan dilakukan skrining kelayakan

18 sitasi diikutsertakan di dalam analisis:

- Studi randomisasi/ Follow-up

- Studi nonrandomisasi- Studi observasional

database

121 sitasi dikeluarkan: - IPD/ pneumonia (16)- OME (5)- Komplikasi / bedah (3)- Cariage (4)- Rawat Inap (2)- Mikrobiologi (24)- Imunogenositas (14)- Schedule/PPV23 (9)- Peresepan antibiotik (10)- Sebelum pengenalan PCV

(5)- Studi efektifitas sumber

daya (27)- Model studi (1)- Studi re-analisis (1)

167 sitasi dikeluarkan: - Review (94)- Vaksin flu/ HIB (32) - Antibiotik/ steroid (21)- Usia dewasa (6)- TIdak relevan/ penyakit

lain (14)

dan satu penelitian menelaah versi prototype vaksin konjugat 11 valen dari PHiD-CV

(11Pn-PD; GlaxoSmithKline Biologicals) [4]. Dua penelitian yang mengulas 7vCRM

merupakan studi tak terandomisasi: satu penelitian menggunakan model blinded

observer [22], dan satu penelitian menggunakan model open label [23].

Baseline Insidensi OMA

Dalam penelitian klinis, data baseline banyaknya episode OMA dalam populasi

anak-anak usia <2 atau <2,5 tahun sangat beragam, bahkan hingga 10 kali lipatnya,

sedari 125 hingga 1500 per 1000 penduduk pertahun populasi anak-anak [3, 4, 21,

24] (tabel 1). Jumlah terendah dijumpai pada penelitian yang dijalankan hanya

dengan melakukan konfirmasi pemeriksaan otolaringologi atas rujukan dokter anak

[4]. Sedang penelitian nonrandomisasi memiliki jumlah episode <500 per 1000

penduduk pertahun populasi anak-anak [22, 23].

Dalam database penelitian observasional, besarnya baseline kunjungan pasien ke

dokter oleh sebab otitis media (per 1000 penduduk pertahun populasi anak-anak)

kisarannya adalah 1415-2247 untuk usia < 2 tahun [12, 18], dan 610-1380 untuk usia

< 5 tahun (Tabel 2) [14, 19]. Jumlah kunjungan tertinggi diperoleh dari database

asuransi pribadi [16, 18], dengan jumlah kasus tertangani dengan baik (2032 per 1000

penduduk pertahun populasi) lebih banyak dibandingkan dengan kasus yang tidak

tertangani dengan baik (2429 per 1000 penduduk pertahun) [16].

Enam database penelitian menunjukkan dijumpainya kecenderungan tren nilai

baseline kunjungan ke dokter dari kasus otitis media selama beberapa tahun sebelum

pengenalan 7vCRM, dan keseluruhan database penelitian tersebut [12-15, 17],

kecuali satu diantaranya [16], mampu mendeteksi adanya penurunan substansial

(perubahan mean, -15%; range, +14% sampai dengan -24%) (Tabel 2, Gambar 2).

Sebagai contoh, terdapat penurunan otitis media sebesar 23%-24% selama 5 tahun

sebelum adanya pengenalan 7vCRM pada 2 survey berbasis populasi di AS [12,13].

Pengecualian dari database ini dijumpai pada penelitian oleh Zhou dkk, tentang

Analisis Asuransi Pekerja Nasional yang menunjukkan adanya peningkatan sebesar

14% pada kunjungan dokter oleh karena otitis media dalam kurun waktu 2 tahun

sebelum pengenalan 7vCRM [16].

Gambar 2. Tren OM dalam penelitian observasional database yang menampilkan

data beberapa tahun sebelum dan setelah 7vCRM diperkenalkan di tahun 2000.

Kemanjuran (Efikasi) Vaksin Konjugat Pneumokokal Terhadap Otitis Media

Akut Pada Penelitian Randomisasi dan Nonrandomisasi

Dalam 2 penelitian terandomisasi terkait kemanjuran pemberian 7vCRM

terhadap OMA, yakni penelitian NCKP [9, 25, 26] dan FinOM [3, 24], menunjukkan

bahwa 7vCRM mampu mereduksi rasio keseluruhan episode kasus penyakit ini pada

populasi anak-anak usia 2 tahun sebesar 5,8%-7% dan menurunkan rasio kunjungan

dokter sebesar 7,0%-8,9% (Tabel 1), dan penelitian NCKP berhasil mencapai nilai

signifikansi statistik. Pada penelitian lain, yang lebih kecil, dilakukan dengan berbasis

komunitas pada populasi bayi dari masyarakat Amerika asli, ternyata tidak dijumpai

adanya efek pada OMA yang dijumpai (-0,1%; tingkat kepercayaan [Confidence

Interval; CI] 95%, -20,8% sampai 17,1%) [20]. Sebagai pembanding, penelitian

nonrandomisasi yang dilakukan di Italia (dimana orang-orang tua di sana lebih

memilih anak-anaknya mendapatkan vaksin 7vCRM) dan Jerman (dimana

kebanyakan anak-anak yang mendapatkan vaksin memiliki kondisi komorbid),

dijumpai adanya penurunan sebanyak 17%-23%.

Hanya ada 2 publikasi yang mengungkapkan adanya kemanjuran (efikasi) terkait

pemberian vaksin pneumokokal konjugat jenis lain. Vaksin 7vOMPC dilaporkan

tidak memiliki kemampuan untuk melawan keseluruhan kasus OMA (-1%; CI 95%, -

12% hingga 10%) [21]. Penelitian yang dilakukan oleh POET menunjukkan adanya

efikasi (kemanjuran) pada penggunaan 11Pn-PD pada keseluruhan kasus OMA (CI

95%, 21%-44%) [4].

Keseluruhan Peranan Vaksin Konjugat Pneumokokal (PCV) pada Otitis Media

Pada Penelitian Postimplementasi

Delapan database penelitian telah melaporkan adanya penurunan sekitar 19%

pada kunjungan terkait otitis media (range, +7 sampai -48%) setelah

diperkenalkannya 7vCRM (Tabel 2). Dua penelitian yang memiliki perkiraan

penurunan terendah dijumpai pada populasi anak usia <2 tahun yang menerima

asuransi pemerintah AS: terdapat 7% peningkatan kasus di antara tahun 1999-2000

dan 2001-2002 [15], dan 4% penurunan (secara statistik tidak signifikan) diantara

tahun 1998-2000 dan 2001-2002 [18]. Penurunan paling besar yakni sebsesar 48%

didapat sepanjang tahun 1999-2004 (penurunannya akan sebesar 43% bilamana

rentang waktu 1997-1999 juga dipakai) dan telah dilaporkan pada penelitian-

penelitian terkait kasus otitis media yang lebih cenderung untuk meneliti adanya

peningkatan (14%) kasus penyakit ini, daripada penurunannya, sebelum

diperkenalkannya vaksin ini [16].

Diskusi

Dapat disimpulkan, efikasi (kemanjuran) pemberian 7vCRM terhadap

keseluruhan kasus OMA diperkirakan berkisar 0%-9% pada penelitian-penelitian

terandomisasi dan sebesar 17%-23% pada penelitian-penelitian nonrandomisasi.

Database penelitian observasional menunjukkan bahwa kunjungan dokter terkait

penyakit otitis media mengalami penurunan rata-rata sebesar 19% setelah

diperkenalkannya 7vCRM, dengan estimasi rentang yang cukup besar (+7% hingga

48%). Sebelum diperkenalkannya vaksin 7vCRM, kunjungan dokter terkait otitis

media juga telah mengalami penurunan yang dapat dijumpai pada keseluruhan studi,

hanya satu penelitian semata yang tidak menunjukkan hal serupa. Temuan ini

memunculkan permasalahan yang memerlukan pertimbangan terkait penilaian

beberapa penetapan protokol penelitian dan desain penelitian, sebagaimana yang akan

didiskusikan di bawah.

Variabilitas Tingkat Efikasi Penelitian

Tingkat efikasi (kemanjuran) terhadap OMA dinilai pada 3 tipe formulasi vaksin

(7vCRM, 7vOMPC, dan 11Pn-PD) yang diterapkan pada tiga penelitian terandomisai

dengan estimasi dengan rentang -1% hingga 34%. Meski variabilitas pada penelitian

ini sepertinya ditentukan oleh perbedaaan komposisi vaksin, namun sangat sukar

untuk memisahkan hal ini dari faktor perancu lain semisal variabilitas lokal terkait

bakteri ataupun virus yang menginfeksi, kepastian penyakit yang diderita, diagnosis,

dan kebiasaan pasien dalam berobat. Analisis ulang yang dilakukan oleh studi POET

dan FinOM, yang menyesuaikan tingkat keparahan penyakit dan distribusi patogen,

agaknya mampu sedikit memperkecil perbedaan dalam perkiraan tingkatan efikasi

(kemanjuran) dari pemberian vaksin konjugat ini [27, 28], namun upaya rekonsiliasi

ini tidak selamanya dapat dilakukan, dan simpulan yang diperoleh pun harus

menengahi keseluruhan penelitian yang telah dilakukan sebelumnya.

Efektivitas Vaksin Secara Teoritis VS Observasinya Dalam Penelitian

Efektivitas maksimum secara teoritis dalam seting pelaksanaan pemberian

vaksin di lapangan dapat dikalkulasikan dengan jalan berasumsi bahwa tidak terjadi

penggantian vaksin dengan tipe nonvaksin, suatu profil stasioner yang komensal, dan

uptake vaksin sebesar 100%. Dalam asumsi episode OMA adalah 70% nya bakteri,

dengan 50% diantaranya disebabkan oleh S.pneumoniae [5], dengan representasi

serotype 7vCRM 75% [29], dan tingkat kemanjuran sebesar 57% [3], maka

diperkirakan vaksin 7vCRM semestinya mampu mencegah terjadinya OMA pada

15% dari keseluruhan kasus (70% x 50% x 75% x 57%).

Pelaksanaan vaksin >80% diharapkan mampu memberikan proteksi populasi

melalui penurunan carrier nasofaringeal dari jenis serotype vaksinasi [30, 31]. Meski

terdapat bukti kuat perlindungan populasi dengan IPD, proteksi populasi terhadap tipe

vaksin OMA pada kelompok populasi yang tak tervaksinasi belum pernah secara

langsung diperiksa oleh sebab tympanosintesis tidak dilakukan secara rutin. Dilusi

tipe vaksin protektor populasi terhadap penyebab otitis media membuatnya makin

sukar dinilai, dan sebuah studi didapati gagal melakukan deteksi pada seluruh

kunjungan dokter terkait kasus OMA pada anak-anak dengan usia lebih dari 2 tahun

setelah pemberian 7vCRM [19]. Eliminasi segera pada carier pembawa tipe vaksin

yang dilakukan beberapa tahun setelah penggunaan vaksin konjugat pneumokokal,

sebagai asumsi perlindungan populasi yang maksimal (dengan tipe vaksin

tereradikasi), merupakan suatu perkiraan yang paling rasional. Keefektifan melawan

tipe vaksin dapat ditingkatkan menjadi 100% sedari sebelumnya 57%, dari

perkiraannya yang secara teoritis hanya sebesar 26%.

Kalkulasi tersebut di atas tidak mencerminkan adanya penggeseran terhadap

serotype nonvaksin dan bakteri, meski beberapa pergeseran ini nampak pada

beberapa penelitian dan surveilan pascapenggunaan vaksin [3, 32, 33]. Sebenarnya

telah dilakukan penelitian dengan menelaah carier nasofaringeal pada anak-anak di

AS baik serotype dari vaksin maupun dari nonvaksin, yang menilai kemampuan

keduanya dalam menimbulkan OMA. Hasil penelitianya menunjukkan secara teoritis

bahwa efektivitas pemberian 7vCRM melawan keseluruhan OMA hanya sebesar 12%

[34]. Hal ini mengindikasikan bahwa perhitungan yang sangat terbatas ini sangat

mungkin terkacaukan dan mengalami bias.

Variabilitas Insidensi Pada Baseline

Nilai baseline episode OMA dalam penelitian klinis sangat bervariasi bahkan

hingga 10 kali lipat. Nilai baseline insidensi yang paling tinggi didapat pada

penelitian FinOM [3] yang sejalan dengan data hasil penelitian di AS (900-1500

episode per 1000 populasi anak-anak) [20, 35, 36], sementara insidensi terendah

yakni pada penelitian yang dilakukan POET mendekati apa yang dilaporkan dalam

penelitian di Eropa (154-400 episode OMA per 1000 penduduk pertahun) [37].

Secara umum, efek kuat vaksin didapati pada sampel yang menggunakan kriteria

diagnosis yang lebih ketat, sehingga, memiliki insidensi baseline yang lebih rendah,

namun kesulitan yang dihadapi adalah ukuran sampelnya. Hal ini, dengan

kemungkinan adanya perbedaan intrinsik dari populasi atau perbedaan dalam

pelayanan kesehatan di luar definisi diagnostik yang digunakan, mengharuskan kita

untuk lebih berhati-hati dalam hal memperbandingkan penelitian-penelitian terkait

vaksin, terhadap analisis databasenya, nilai baseline penelitian beserta variasinya

diantara banyak penelitian, bahkan setelah pemilahannya ke dalam rentang usia yang

berbeda sekalipun [12, 15, 16, 18]. Bukti kuat terkait pengaruh perbedaan faktor

demografi, status imunologis, atau perbedaan mikrobiologi diantara populasi masih

sangat lemah, oleh karenanya perbedaan nilai baseline semestinya lebih

mempengaruhi perbedaan tingkat keparahan penyakit atau proses coding pada kriteria

diagnosis yang diambil.

Perubahan Sebelum dan Setelah Digunakannya Vaksin

Dalam data penelitian observasional, jumlah kunjungan ke dokter oleh karena

penyakit otitis media menurun rata-rata sebesar 19% setelah diperkenalkannya vaksin

7vCRM. Bagaimanapun juga, beberapa penelitian juga memberikan data sebelum

tahun 2000, kesemuanya [12-15, 17], kecuali satu penelitian [16], yang menelaah

perihal kunjungan dokter terkait otitis media, ternyata mengalami penurunan rata-rata

sebesar 15% sebelum diperkenalkannya vaksin 7vCRM. Hal ini menunjukkan bahwa

penurunan dalam jangka lama sebelum pengenalan vaksin 7vCRM, yang mana

sepertinya memang terus berlanjut, telah seakan-akan ditambahkan sebagai bagian

dari penurunan nyata pascapengenalan vaksin. Poehling dkk dan Grijalva dkk telah

melakukan kontrol terhadap tren umum, dengan membaginya berdasar atas usia,

menghasilkan penurunan 4%-19% oleh peranan 7vCRM [12, 18]. Bagaimanapun

juga, hal ini meminimalisir proteksi populasi yang menyebabkan porsi tak

terimunisasi pada penelitian cohort berikutnya. Selain itu, faktor yang tak

berhubungan dengan vaksin, seperti melakukan stratifikasi berdasar usia yakni <2

atau ≥2 tahun dalam pedoman peresepan antibiotik, dapat mempengaruhi jumlah

kunjungan dokter oleh karena otitis media yang dipengaruhi oleh faktor usia. De

Wals dkk telah menjalankan studi yang tepat dengan jalan melakukan estimasi

insidensi postvaksinasi dengan regresi serial waktu untuk menyesuaikan tren umum

tersebut [19]; penurunan kasar otitis media di tahun 2000-2007 ternyata sebesar 25%

namun penyesuaian penurunan terkait penggunaan 7vCRM diperkirakan hanya

sebesar 15%.

Untuk menentukan apakah penurunan tersebut dikarenakan oleh penggunaan

7vCRM, analisis harus dilakukan selama beberapa tahun, dan berdasarkan pada

kapan dan sejauh mana vaksin diberikan. Sebagai contoh, penelitian terkini yang

dilakukan di rumah sakit Athena telah menemukan bahwa, semenjak tahun 2005,

kunjungan anak-anak <15 tahun ke IGD menurun sebesar 38%, dan keseluruhan

kasus dan pneumokokal othorea menurun sebesar 48% [38]. Bagaimanapun juga,

penurunan ini terjadi 2 tahun sebelum penggunaan vaksin pneumokokal di Yunani,

yang mana pada waktu itu (diperkirakan masih rendah) penjualan vaksin 7vCRM

masih belum banyak, dan, bahkan setelah terjadinya penurunan, serotype vaksin

masih merupakan penyebab mayoritas dari othorea pneumokokal. Sejak implementasi

vaksinasi masal di tahun 2006, tidak ada penurunan lebih jauh yang didapati, hal ini

mengindikasikan bahwa penurunan di tahun 2005 tersebut adalah dikarenakan oleh

faktor nonvaksin.

Potensial Faktor Nonvaksin

Beberapa faktor lain mungkin dapat menjelaskan mengapa insidensi otitis media

menurun sebelum pengenalan vaksin penumokokal diberlakukan, dan ternyata tetap

mengalami penurunan setelah vaksin itu diperkenalkan. Pertama, perubahan pola

peresepan obat-obat OMA, pola konsultasi pasien, dan frekuensi penggunaan dan tipe

antibiotik yang digunakan yang ternyata diproduksi sebelum era 1990an. Peningkatan

penerimaan dari dokter maupun pasien untuk secara penuh melakukan observasi

semata tanpa pemberian antibiotik (“watchfull waiting”), yang mana hal ini memang

direkomendasikan pada beberapa kasus OMA [39]. Hal ini dapat menyebabkan

penurunan insidensi OMA yang nyata bilamana orangtua tidak lagi

mengkonsultasikan penyakit buah hati mereka ketika menurut mereka buah hati

mereka telah merasakan adanya perbaikan ketika mengalami OMA ringan. Kriteria

diagnosis yang lebih ketat [39] sangat mungkin menyebabkan tidak hanya penurunan

dalam penggunaan antibiotik yang tidak tepat [13], tetapi juga penurunan nyata pada

banyaknya konsultasi yang dilakukan pasien terkait OMA. Kedua, beralihnya

penggunaan antibiotik dengan dosis yang lebih besar atau bahkan peresepan ganda

dengan antibiotik golongan macrolide long-acting pada anak-anak di negara AS yang

bersamaan dengan pengenalan vaksin 7vCRM [40] dapat menyebabkan penurunan

dari relaps penyakit ini, yang mana kemudian, menurunkan secara drastis jumlah total

dari kunjungan pasien terkait OMA tiap episodenya, dan menurunkan pula beban

perawatan kesehatan penyakit ini [17].

Ketiga, perhatian terkait status vaksin dapat mengubah pola berobat dari pasien.

Dalam penelitian terakhir yang dilakukan dengan model peneliti dikondisikan

blinded, terandomisasi, dilakukan di Swedia, serta melibatkan anak-anak yang

beresiko terserang OMA rekuren serta belum menerima vaksin konjugat universal,

pemberian vaksin 7vCRM ternyata menurunkan secara keseluruhan episode OMA

sebesar 26% dan kunjungan RS terkait OMA sebesar 36% [41]. Oleh karena efek

nyata ini ternyata melebihi perkiraan efektivitas teoritisnya, sangat mungkin telah

terdapat kontribusi dari orangtua yang mengikuti petunjuk dan arahan medis terkait

status vaksin buah hatinya, dengan pemahaman serupa bahwa anak-anak yang telah

tervaksinasi akan dipercaya lebih terlindungi dari bentuk yang lebih parah daripada

vaksin itu sendiri, dan menyebabkan berkurangnya kekhawatiran orang tua untuk

memeriksakan buah hatinya terkait peyakit OMA yang mungkin saja diderita.

Keempat, penurunan insidensi otitis media sejalan dengan makin menurunnya

paparan anak-anak terhadap asap rokok, yang merupakan suatu faktor resiko yang

cukup besar dari penyakit ini [42]. Kelima, vaksinasi influenza mampu menekan

insidensi OMA selama musim flu dengan jalan menurunkan koinfeksi dari virus

tersebut [43]. Namun bagaimanapun juga, vaksinasi rutin influenza dimulai di

Amerika semenjak tahun 2004, yang kemudian mengalami peningkatan mencolok

pada kisaran tahun 2007-2008 [44], setelah maraknya publikasi terkait penurunan

otitis media pascavaksinasi 7vCRM.

Populasi Penelitian

Kemungkinan adanya perbedaan pada populasi, terutama resiko relatif, tidak

dapat diabaikan begitu saja dalam upaya menjelaskan begitu heterogennya hasil-hasil

penelitian yang telah dilakukan. Bagaimanapun juga, bukti kuat memang belum

dijumpai. Kegagalan dari O’Brien dkk untuk mendeteksi signifikansi statistik peranan

7vCRM terhadap OMA pada populasi beresiko tinggi masyarakat keturunan

Amerika-India sangat mungkin disebabkan oleh lemahnya power dari penelitiannya

(statistical power) [20]. Senada dengan hal tersebut, penelitian lain mampu

menunjukkan efek vaksinasi, meski ternyata tidak signifikan (resiko relatif

disesuaikan, 88% [CI 95%, 0,69-1,13]) yakni pada penelitian kohort yang dilakukan

pada anak-anak Aborigin Australia yang beresiko tinggi dengan rincian 51 pasien

nonvaksin dan 97 pasien tervaksin (7vCRM ditambah dengan suatu dosis booster 23-

valen polisakarida) [45]. Terakhir, peneliti dari studi nonrandomisasi, dengan desain

nonblinded dari percobaan 7vCRM di Jerman [23] mengatakan bahwa hasil

pencapaian tingkat kemanjuran (efikasi) dari vaksin sangat mungkin dibiaskan dalam

oleh karena banyak anak-anak dalam kelompok perlakuan 7vCRM yang memiliki

faktor resiko medis yang lebih banyak ketimbang dengan kelompok kontrol (66% vs

18%), atau dapat pula dikarenakan oleh sebab anak-anak tersebut memiliki riwayat

lahir prematur (40% vs 6%). Asumsi yang didapat dari keseluruhan penelitian di atas

adalah bahwa anak-anak beresiko tinggi, yang memiliki kecenderungan menderita

otitis, memiliki respon imun yang lebih buruk, yang mana hal ini telah terbukti pada

beberapa studi [46]. Power statistik yang sangat kecil dan terbatas menyebabkan

sukarnya dilakukan penarikan kesimpulan, meski kemungkinan adanya perbedaan

efektivitas vaksin diantara populasi sebaiknya tetap dipertimbangkan.

Coding Diagnosis Untuk Otitis Media

Database penelitian observasional telah mengidentifikasi kasus otitis media

berdasarkan cakupan coding diagnostik yang cukup luas, yang ternyata kebanyakan

diantaranya lebih sering didasarkan atas penetapan spontan klinisi dibandingkan atas

protokol dan kriteria pemeriksaan lainnya. Dalam sistem coding International

Classification of Disease, Ninth Revision (ICD IX), kode 381.x diperuntukkan

terutama bagi OMA nonsupuratif, kode 382.x untuk OMA supuratif, kode 383.x

untuk mastoiditis. Pemilihan kode sangat mempengaruhi penghitungan kunjungan

pasien terkait otitis media yang dideritanya, dan perbedaan spesifitas penelitian dalam

hal penentuan definisi diagnosis atau bahkan tipe distribusi dari otitis media, dapat

mempengaruhi estimasi efektivitas dan tingkat efikasi dari vaksin 7vCRM [28, 47].

Sayangnya, tidak ada penelitian yang melaporkan proporsi penggunaan kode-kode

tersebut dalam penelitiannya. Grijalva dkk mendefinisikan diagnosis otitis media

sebagai 381.x-382.x dalam sebuah studi [12] dan sebagai 381.x-383.x pada studi

lainnya [13], sedangkan Pehling dkk menggunakan kode 381.0-381.4 dan 382.x [16]

namun, tidak seperti studi lainnya, hanya kode pertama di dalam list yang

dipertimbangkan, yang mungkin menjelaskan mengapa mereka dapat melaporkan

penurunan insidensi (43%) yang paling besar daripada penelitian-penelitian lainnya

[16]. Dan semestinya, bilamana penggunaan antibiotik untuk OMA diterapkan

dengan kontrol yang cukup ketat, beberapa dokter sangat mungkin menggunakan

OMA sebagai kode primer saja, dan mereka akan lebih memiliki kode yang ekuivalen

terhadap symptom yang dirasakan.

Pertimbangan Penelitian Di Masa Mendatang

Peranan vaksin akan selalu menjadi objek studi penelitian-penelitian

observasional skala besar di masa mendatang. Bagaimanapun juga, satu kunci sebagai

prasyarat utama yakni adanya penyesuaian terhadap faktor-faktor perancu yang

berkaitan dengan vaksin. Penyesuaian terhadap faktor tren sekularitas [48-50], yang

sangat mungkin dilakukan melalui model penelitian serial waktu (time-series) [19],

harus terus menerus diterapkan. Penggunaan dasain model tertentu akan

mempermudah pembedaan variasi yang dilakukan dari tahun ke tahun (baik secara

random maupun viral) dan pembedaan tren yang lebih lama. Minimal, proyeksi yang

dilakukan semenjak tren di masa pravaksin dapat menyediakan suatu nilai nol, yang

mana deviasi yang terlihat setelahnya, dapat diambil sebagai suatu bukti dari efek

vaksinasi yang dilakukan [48-50]. Sebagai tambahan, observasi pada tren waktu pada

penyakit lain, dapat memberi suatu kontrol tambahan, dengan catatan bahwa tren dari

suatu nonvaksin dapat mempengaruhi penyakit lain yang tidak memiliki hubungan

keterkaitan dengan vaksin, tentu dengan hasil yang berbeda pula.

Pertanyaan dalam dunia kesehatan selama ini adalah, apakah vaksinasi tersebut

yang menyebabkan penurunan insidensi OMA dan penurunan pada beban pelayanan

kesehatan selama ini. Studi efikasi berdasar timpanosintesis, dalam level populasi,

sebenarnya dapat setidaknya membantu spesifitas sejauh mana penurunan secara

keseluruhan terhadap suatu serotype/ patogen tertentu, tetapi hal ini tidak mungkin

dilakukan karena bukan suatu hal yang biasa dilakukan secara rutin dan bilamana

dicanangkan secara rutin, akan terbentur problematika etik. Begitu pula dalam hal

penentuan efektivitas vaksinasi terkait serotype perindividualnya, hal ini jelas

membutuhkan jumlah sampel yang cukup besar.

Efek vaksin konjugat pneumokokal pada OMA dapat diukur secara ekonomis

dan dengan kontrol yang cukup bagus dalam model studi case-control, sebagaimana

yang dilakukan pada IPD [51-53]. Bagaimanapun juga, menemukan kontrol yang

tepat dalam populasi yang telah terimunisasi secara bagus merupakan suatu tantangan

yang berat. Agaknya proteksi populasi yang ada sekarang, merupakan suatu

penurunan dalam insidensi terkontrol, dan tidak secara langsung terukur dengan

desain studi ini, yang mana hal ini berarti bahwa, efek yang didapat lebih dekat

kepada suatu efikasi (kemanjuran), lebih daripada suatu perkiraan efektivitasnya

secara teoritis.

Begitulah, problematika bagaimana definisi dari penyakit ini telah lama

diketahui sebagai permasalahan dalam penelitian-penelitian terkait OMA. Sedikit

harapan dalam hal menurunkan variabilitas dari subjek studi ini datang dari dua

penelitian yang cukup berkualitas dan terandomisasi yang menggunakan kriteria yang

cukup ketat dan dapat diterapkan kembali terhadap semua desain studi kecuali pada

penelitian dengan database praktek rutin [54, 55].

Sebagai simpulan, kunjungan dokter terkait otitis media mengalami penurunan

kira-kira 19% setelah pengenalan vaksin 7vCRM, namun adanya penurunan

kunjungan ini, yang telah lama terjadi sebelum pengenalan 7vCRM, yang

diperkirakan sebesar 15%, menunjukkan adanya penyebab yang masih berlanjut di

luar pemberian vaksin konjugat pneumokokal tersebut, dan memberi dampak

penurunan subsekuen pada insidensi dari penyakit ini hingga kini. Oleh karenanya

diperlukan perhatian khusus dalam pelaporan dan interpretasi data terkait hal ini, dan

tidak ada satu pun penelitian tunggal yang dapat kita jadikan patokan dalam

merepresentasikan secara ‘benar’ bagaimana peranan vaksin 7vCRM terhadap OMA.

Perbaikan metode penelitian dibutuhkan sehingga nantinya diharapkan dapat

meningkatkan keakuratan estimasi kebenaran peranan efektifitas vaksin konjugat

pneumokokal ini.