3. PATOGENIA DE LA LEISHMANIASIS:

En sentido general, recordando el ciclo de la Leishmania, la patogenia inicia desde que el vector inocula el parasito al husped. En este caso, el ser humano (siendo este un hospedero accidental).

Pero, Cmo lo hace? Pues la patogenia de la leishmaniosis se debe a la destruccin celular provocada por la ruptura de los nidos de amastigotes, acompaada luego de una reaccin celular inflamatoria muy intensa. Esto ocurre en todos los tipos de leishmaniosis, cualquiera que sea el tipo.

Se han descrito cuatro formas de leishmaniasis de acuerdo a la localizacin de las lesiones: leishmaniasis cutnea (LC) que produce ulceraciones en la piel expuesta, usualmente es autolimitante y confiere inmunidad. La leishmaniasis cutnea difusa (LCD) es rara, pero puede ser grave cuando el sistema inmune no reacciona a la infeccin. La leishmaniasis mucocutnea (LM) o Espundia (en nuestro pas) se caracteriza por lceras en piel que se extienden a las mucosas de la nariz, boca y faringe, destruyendo el tejido. Es incapacitante y desfigurante, limita el habla. Finalmente, la leishmaniasis visceral (LV) o kalazar es la ms severa, produce fiebre, prdida de peso, hepatomegalia y esplenomegalia

Leishmaniosis Visceral:

En la lesin de puerta de entrada del parsito hay histiocitos con amastigotos en su interior, y los ganglios regionales suelen estar aumentados de tamao y con parsitos.

Luego estas lesiones se presentan en el bazo, hgado, mdula sea, ganglios linfticos, corazn y rones, donde las leishmanias invaden las clulas del sistema reticuloendotelial. Posteriomente hay proliferacin de los histiocitos y macrfagos que tienen muchos parsitos en su citoplasma, especialmente en bazo, hgado y mdula sea. Tanto el bazo como el hgado aumentan enormemente, tomando el primero un color prpura y un aspecto congestionado, mientras que el segundo est plido y con la apariencia del hgado graso.

El corazn se encuentra plido y tiene degeneracin de las fibras del miocardio. Los rones tienen degeneracin turbia y se encuentran macrfagos conteniendo parsitos en el intersticio. Hay linfadenitis y en algunos ganglios se encuentran macrfagos con leishmanas. El ataque de las placas de Peyer puede causar lceras intestinales. La anemia que es caracterstica de la leishmaniasis visceral est causada por la sustitucin de las clulas de la mdula sea por muchos macrfagos llenos de parsitos.

La anemia es frecuentemente microctica y aplstica. Probablemente como consecuencia de la localizacin intracelular en los histiocitos parasitados de la mdula sea, la parasitemia en la sangre perifrica raramente es demostrada

En los macrfagos e histiocitos, el organismo es un corpsculo oval o redondeado con un dimetro mximo de unas 2 o 3 mieras. Con tinciones de Giemsa o Wright los organismos se observan fcilmente.

El citoplasma es azul plido, el ncleo es grande y se observa fcilmente teniendo cerca de l un cuerpo parabasal rojo o violeta. Los organismos pueden ser observados con hematoxilina y eosina, pero las estructuras internas se aprecian mejor mediante la tincin de Giemsa.

Leishmaniosis Cutnea:

Las lesiones cutneas comienzan como una ppula en el sitio de la entrada, con tendencia a ulcerarse, el cual muestra pocos parsitos y abundantes linfocitos, que se encuentran en el lugar de la picadura del mosquito. Hay una reaccin inflamatoria con hiperplasia del epitelio y necrosis de la dermis que provoca la lcera, lo que ocurre, usualmente, dentro de los seis meses.

Las ulceras suelen ser circundantes de bordes bien definidos, de hasta 1 cm de dimetro, de color rosado, asintomtica, que dejndose evolucionar toma aspecto tumoral con una costra central muy adherente y que evoluciona hacia la formacin de una cicatriz de bordes estrellados.Los ganglios pueden estar agrandados, tal vez, debido principalmente a la infeccin secundaria.

En la superficie de la ulcera hay un exudado con polimorfonucleares. En el tejido inflamatorio se observa histiocitos conteniendo amastigotos, los cuales estn en reproduccin, invadiendo otras clulas; posteriormente, la reaccin histiocitaria es reemplazada por una Granulomatosa, con aumento de linfocitos y clulas plasmticas, clulas epitelioides y clulas gigantes de cuerpo extrao. Cabe decir que cuando ocurre esta etapa el nmero de parsitos disminuye y se hace ms difcil su ubicacin.

Todo esto acaba con una con una cicatrizacin en la zona.

En resumen este es el proceso en cual avanza la patogenia:

Leishmaniosis Mucocutnea:

En su forma hmeda. Tienen manifestaciones en las mucosas, son dolorosas y producen grandes deformaciones con erosin del tabique nasal, el edema, la destruccin tisular y la infeccin bacteriana secundaria para producir mutilaciones importantes en la cara.

Anatmicamente, estas lesiones se caracterizan por una reaccin Granulomatosa Necrotizante y con pocos parsitos; las clulas inflamatorias ms abundantes son las clulas plasmticas y linfticas. La destruccin de la mucosa de la Orofaringe conlleva, a su vez, prdida del cartlago, ms no de tejido seo.

Las lesiones se tornan fagedinizantes, lo cual explica las graves alteraciones funcionales de la respiracin, la deglucin y las complicaciones pulmonares como las bronconeumonas, que pueden llegar a ser fatales.

Diferencias entre UTA y ESPUNDIA

Inmunopatologa:

La inmunidad en la leishmaniasis depende de la forma clnica y la respuesta del husped. Se ha descrito un espectro de fenotipos que se correlacionan con la intensidad de la respuesta inmune. La inmunidad mediada por clulas tiene una influencia dominante en la determinacin de la enfermedad.

El parsito como el husped intervienen en el desarrollo de la infeccin causada por la leishmania. Las leishmanias poseen una serie de estrategias complejas para atacar, infectar y sobrevivir dentro de los macrfagos. El husped falla para controlar la enfermedad debido a la habilidad que tienen algunas cepas de resistir a la accin microbicida de los macrfagos activados y a la cada de la respuesta inmunoprotectora del husped. En el humano hay fenotipos sensibles y resistentes. Las lesiones que curan espontneamente estn asociadas con una respuesta positiva de las clulas T antgeno especficas; las formas visceral y cutnea difusa, con una respuesta dbil o ausente, y la forma mucocutnea, con una hiperrespuesta de las clulas T.

Los promastigotes cuando son inoculados, para escapar de la respuesta inmune inespecfica del husped, penetran en los macrfagos. Los promastigotes no migran hacia los macrfagos, sino que permanecen en el espacio intercelular y activan el complemento por la va alterna, e inician la acumulacin de neutrfilos y macrfagos. La adhesin entre el parsito y los macrfagos es fundamental para la invasin de las clulas del husped. La protena srica C3 del complemento se deposita en la superficie del protozoario y reconoce ciertos receptores de membrana del macrfago.

Una vez que los promastigotes se fijan al macrfago son englobados en una vacuola parasitfora, que se une a los lisosomas y contienen enzimas proteolticas que pueden matar y digerir las leishmanias.

Sin embargo, las leishmanias se diferencian y se transforman en amastigotes que resisten a la agresin y se multiplican dentro de estas vacuolas hasta que los macrfagos infectados ya no pueden contener ms leishmanias y las clulas mueren y liberan amastigotes que van a infectar otras clulas. Las leishmanias destruidas por los macrfagos liberan antgenos que son expresados en la membrana de los macrfagos y presentados a los linfocitos T CD4+ leishmania especficos. La actividad leishmanicida es debida al aumento de la capacidad de los macrfagos de producir oxgeno txico, y tambin radicales de nitrgeno en respuesta al interfern gama.

Los anlisis del perfil de citoquinas sugieren que el sistema inmune del husped tiene un rol inmunorregulatorio en la expresin de la enfermedad. As, en la leishmaniasis cutnea localizada, las principales citoquinas producidas son la IL-2 y en la mucocutnea y la cutnea difusa, la IL-4 e IL-10. Esto se correlaciona con los estudios en modelos murinos en los cuales la produccin de IL-2 e IFN-y (Th1) interviene en la curacin de la enfermedad, mientras que las IL-4, IL-5 e IL-10 (Th2) estn asociados con la progresin y diseminacin de la enfermedad. As dos subpoblaciones de clulas T helper en el sistema inmune murino son crticos en la induccin de la resistencia o la susceptibilidad a la infeccin.

La importancia de la piel como sitio inmunorregulatorio en las tres formas clsicas de leishmaniasis y la va de seal epidermal es crucial en la determinacin de la respuesta inmune relacionada al tipo de citoquinas generado contra los parsitos de leishmania(39).

La resolucin de la infeccin y la proteccin contra la reinfeccin en humanos y ratones estn reguladas por la expansin de las clulas T helper CD4+ leishmania especficas tipoTh1 que producen IFN-y. El IFN-y activa a los macrfagos para la destruccin intracelular de los amastigotes. La IL-12 tendra un importante rol en promover el desarrollo de la respuesta Th1 protectora. En modelos de ratones, las clulas CD8+ leishmania especfica secretan IFN-y, que contribuye a la resolucin de la infeccin por L. donovani.

En estudios de modelos en ratas se ha demostrado que durante las infecciones sistmicas progresivas hay expansin de clulas T CD4+ del tipo Th2 que secretan IL-4, pero no IFN-y o IL-2 en respuesta a antgenos leishmaniales. La IL-4 suprime el desarrollo de la respuesta Th1 y la activacin de los macrfagos por el IFN-y. En pacientes con leishmaniasis visceral, la IL-10, ms que la IL-4, es responsable de la supresin de la respuesta Th1. Las clulas CD8+ leishmania especficas han sido implicadas en la estimulacin de la secrecin de IL-10 por las clulas mononucleares de la sangre perifrica. La naturaleza crnica de la leishmaniasis cutnea parece ser debida a la respuesta Th2 dominante en el sitio de infeccin de la piel.

El mayor mecanismo de defensa inmune que tiene el husped frente a la leishmania es la activacin de los macrfagos por el IFN-y derivado de las clulas T CD4+. La ausencia de IFN-y Es responsable del desarrollo de la leishmaniasis visceral y la leishmaniasis cutnea difusa.