Monitoramento Controle do Processo Magistral - crfmg.org.br · 02/02/2011 · Monitoramento &...

Monitoramento & Controle do Processo Magistral

Monitoramento & Controle do Processo Magistral

Construindo e garantindo a qualidade do medicamento individualizado

Anderson de Oliveira Ferreira, MSc.Anderson de Oliveira Ferreira, MSc.

O que é qualidade (farmacêutica) ?

“ The suitability of either a drug substance or drug product for its intended use. This term includes such attributes as identity, strength, and purity.”

ICH Q8

O que é qualidade ?

Paciente(ou representante)

Produto alvoPerfil de qualidade

Qualidade

Requerimentos= necessidade ou

expectativa

Aceitabilidade / baixo risco de reprovação / atributos clínicos desejados

(WHO, 2008)

Especificação geral de qualidade para medicamento individualizado (USP <795>)

� “Exceto indicado apropriadamente de outra forma, preparações magistrais são preparadas para assegurar que cada preparação contenha não menos que 90% e não mais que 110% da quantidade rotulada e teoricamente calculada de ingrediente ativo por unidade de peso ou volume e não menos que 90% e não mais que 110% do peso ou volume teoricamente calculado por unidade de preparação”. (USP- 33 Chapter 795)

Principais fontes de não conformidade

� Variação (“uma fonte de não conformidades”)

� Erros (“a maior fonte de não conformidades”)

� Complexidade (“causa raiz da variação e dos erros”)

(HINCKLEY, 2003)

O Erro

“Não se pode definir erro sem também definir conhecimento; qualquer hipótese sobre um se apoia inteiramente sobre o

outro.” Sócrates

� “Erro, logo existo.”� Santo Agostinho

“Estar errado é acreditar que algo é verdadeiro quando é falso-ou, de modo inverso, acreditar que é falso quando éverdadeiro.” Platão

O Erro

“É quase impossível evitar o tom de estar maravilhosamente certo.”John Updike

“Enfurece-me estar errado quando sei que estou certo.”Molìere (1622-1673)

“O erro é uma janela para a natureza humana normal – para a mente imaginativ a, as faculdades ilimitadas, a alma extravagante.”

Benjamin Franklin

Porque cometemos erros?

� “Multitarefas” = esquecimento.

� Nem sempre vemos o que vemos!

� Ignoramos detalhes e lemos de forma superficial.

� Raramente temos dúvidas.� Excesso de autoconfiança.

� .

(HALLINAN, 2009)

API s passíveis de adulteração ou troca

Exemplo: Vitamina B2 X Coenzima Q 10 Descrição Solubilidade Ponto de fusão

Coenzima Q 10(cardiotônico, R$ 10500,0 o

quilograma)

Pó cristalino amarelo a alaranjado

.

Praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em etanol e em

metanol, facilmente solúvel em

clorofórmio.

em torno de 48oC.

Vitamina B2(suplemento

alimentar, R$ 70,00

o quilograma)

Pó cristalino amarelo

ou amarelo

alaranjado.

Muito pouco solúvel em

água, praticamente insolúvel em álcool e em

éter.

em torno de 280ºC com

decomposição.

APIs passíveis de troca

Exemplo: Itraconazol pellets X Omeprazol pellets

APIs passíveis de troca por grafia semelhante

Exemplo: Cloridrato de Sertralina X Cloridrato de Sibutramina

Identificação por Espectrofotometria de Absorção no Ultravioleta Cápsulas de Cloridrato de Sertralina 50 mg

MEDIC XXXX/05

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

200 220 240 260 280 300 320 340

Comprimento de Onda / nm

Abso

rvân

cia Abs. (M edic XXXX/05 14,9mcg/mL)

Abs. (Clor. Sibutramina 15,12 mcg/mL)

Abs. (Clor. Sertralina 15,09 mcg/mL)

Dicas para prevenir erros:

� Simplificar processos complexos;� Implementar checklist;� Uso de tecnologia à prova de erros (ex.software com leitor de

barra na pesagem);� Uso da cor como forma de distinção (ex. corantes em

diluídos);� Não negligenciar as informações do certificado de análise*.� Não punir erros não intencionais (aprender com os erros!);� Premiar sugestões e implementações de medidas à prova de

erro;� Fortalecer o ensinamento e aplicação destas técnicas.

� “Humildade e pessimismo previnem o erro!” (ZOLNER, 2009)

Tecnologias “mistake-proofing”:

Pesagem: checagem qualitativa

Pesagem: checagem quantitativa

Fracionamento/Suprimento interno: checagem qualitativa

Como garantir a qualidade do medicamento individualizado ?

Garantia da Qualidade

� Adequar ao propósito.� “Fazer certo na primeira vez”.

“Conjunto de atividades com o propósito de estabelecer a confiança que os requerimentos de qualidade serão

atendidos”.ISO

Variáveis que impactam na qualidade de uma preparação farmacêutica

Visualizando oSistema da Qualidade na Farmácia

Embalagem rotulagem

Man

ipu

lçâo

Instalações

Equipamentos

Insu

mos

Lab.CQ

S.Q.

O modelo tradicional de CQ desenvolvido para operações de fabricação de larga

escala não são claramente adequados para adoção direta na farmácia. (ZOLNER, 2007)

Tendências atuais na Indústria Farmacêutica

� ICH: QbD (“Quality by Design”)

� FDA: PAT (“Process Analysis Technology”)

� Skip Lot Testing

Quality by Design (QbD)

“Quality can not be tested into

products; it has to be built in by design”.

(ICH -IQ8 (R2), 2009)

QbD : elementos

� Definição do perfil de qualidade do produto alvo.

� Design e desenvolvimento do produto e processo de preparação.

� Identificação de atributos de qualidade críticos, parâmetros dos processo e fontes de variabilidade.

� Controlar o processo de preparação para sempre resultar em qualidade consistente.

1- Design do processo

2-Verificação do processo

3-Monitoramento do processo

� Direcionamento:� Organização: definição de responsabilidade.� Instalações e ambiente de manipulação.� Documentação: POPs (manter atualizado!)� Equipamentos: instalação, performance e operação.� Pessoal (staff ): seleção, treinamento e monitoramento.� Material ( mp.):qualidade, especificação clara e correta.� Processo: análise, descrição e monitoramento.

Programa de Garantia da Qualidade (PGQ)

Processo (definição)

“Conjunto de causas que provoca um ou mais efeitos”.

(CAMPOS, 2004)

• Causas: matérias-primas, equipamentos, medidas, infra-estrutura, mão-de-obra, método ou técnica.

• Efeitos: produto ou serviço em conformidade ou não com o desejado (especificado).

Assegurando a qualidade através do monitoramento do processo !

� Análise e controle do processo (itens de controle).� Padronizar para controlar.

� Identificar pontos críticos e estabelecer indicadores (itens de verificação).

“Não existe controle sem padronização”.(JURAN)

“Um processo é controlado por meio de seus efeitos”!(CAMPOS, 2004)

“Poucas causas são vitais (pontos críticos) e muitas são triviais”.(Princípio de Pareto)

Diagrama de Ishikawa – correlação causa-efeito na farmácia

Produto conforme

ou

Produto não conforme

Medida

Pessoal Método/técnicaAmbiente

EquipamentosMatéria-prima

Fornecedores

Fracionamento interno

Suprimento

Instalações

Temperatura/UR

Luminosidade

Conservação

Manutenção

Instalação

Regime de trabalho

Motivação

Saúde

Capacitação

Desempenho Operação

Instrumento

Condições locais

Verificação Calibração

POP

Instrução

InformaçãoTécnica

Regulatória

Causas – itens de verificação

Efeito – item de controle

Ética

Ciclo PDCA -Definição dos itens de controle.

-Definição dos POPs.

-Definir diretriz.

-Treinamento-Execução das

tarefas.

-Verificação dos itens de controle

(CQ).

-Medidas corretivas em caso de não

conformidade.-Manter

procedimentos atuais em

conformidade

(CAMPOS, 2004)

� Escrever o programa de garantia da qualidade e de CQ, usando o modelo de verificação do processo.

� Determinar quais processos seriam bons candidatos para iniciar o programa.

� Escrever os POPs para os processos determinados.� Treinamento (conforme o estabelecido no POP).� Manipular um formulação utilizando o POP.� Analisar o produto final para verificar a qualidade.� Reavaliar amostralmente e periodicamente as preparações

produzidas no processo.� Documentar e arquivar os resultados de todas as análises para

futura referência.

Implementação da Garantia da Qualidade na Farmácia baseado no monitoramento do

processo

VENDA

PRODUÇÃO

Receita médicaou Pedido

Necessidade de compra

AQUISIÇÃOFORNECEDORES

Qualificação

Matérias-primas e Insumos

Recebimento

Fracionamento

Distribuição

Armazenamento

Envase

Dissolução / Dispersão/ Mistura

CLIENTES

CLIENTES

Trituração/ Tamisação\mistura

Envase (pó)

Encapsulação

Produto Acabado

ATENDIMENTO FARMACÊUTICO

Diluição Diluição

FORMAS

MOLDADASSÓLIDOS

FUSÃO

Dispersão Dissolução

Moldagem

Conferência ConferênciaConferência

CONTROLE DE DISPOSITIVOS E

EQUIPAMENTOS DE MEDIÇÃO E

MONITORAMENTO

MEDIÇÃO E MONITORAMENTO

ARMAZENAMENTO E PRESERVAÇÃO

IDENTIFICAÇÃO E

RASTREABILIDADE

INSPEÇÃO E MONITORAMENTO

EM MATERIAS-PRIMAS

E EMBALAGENS

Pesagem Pesagem Pesagem

INSPEÇÃO E MONITORAMENTO

EM PRODUTOS

INTERMEDIÁRIOS EACABADOS

CONTROLE DE NÃO CONFORMIDADES E RECLAMAÇÃO DE

CLIENTES

SEMI-SOLIDOS E LÍQUIDOS

AVALIAÇÃO TECNICA

ANALISE CRITICA PELA DIREÇÃO

DISPENSAÇÃO

Embalagem / rotulagem Embalagem /

rotulagemEmbalagem /

rotulagem

ESTÉREIS

Sair

MONITORAMENTOE TREINAMENTO

DO STAFF Suprimento interno

Pontos a serem analisados:Receita médica:

• Caligrafia legível e compreensível para evitar ambigüidades • A quantidade a ser manipulada • Identificação da substância ativa, concentração, dosagem, forma

farmacêutica, quantidade, respectivas unidades e posologia;• Local e data de emissão• Identificação do paciente, carimbo e assinatura do médico prescritor;• Ausência de rasuras ou outros pontos que podem indicar adulteração

Pedido verbal:• Aceito somente para produtos oficinais ou de venda livre

Produtos controlada pela Portaria 344/98 e SBTIs:• Observar as regras de dispensação • Utilizar os carimbos de identificação do comprador e o carimbo de

identificação do fornecedor, preenchendo todos os campos aplicáveis

SEMI-SÓLIDOS

• Peso/volume • pH• Teor dos ativos *• Cor • Cristalinidade/ Limpidez• Textura – superficie • Textura – espalhamento• Aparência e Sensorial • Observação física • Controle microbiológico*• Estabilidade física • Volume de sedimentação• Uniformidade e Viscosidade

FORMAS MOLDADAS

• Peso • Densidade • Teor dos ativos* • Cor • Transparência • Textura – superficie • Aparência • Sensorial • Peso médio • Dureza • Ponto de fusão • Dissolução • Observação física • Controle microbiológico*• Estabilidade física

SÓLIDOS

Cápsulas• Teor*• Peso médio • Uniformidade de conteúdo*• Características organolépticas • Desintegração* • Dissolução*

Comprimidos• idem anterior + determinação da dureza

*análise terceirizada

ESTÉREIS

• Oftálmicos • Teor* • Teste de esterilidade*• Inspeção física

Injetáveis• Teor* • Teste de esterilidade*• Inspeção física• Endotoxinas bacterianas (pirogênios*)

DILUIÇÕES

•Teor determinado periodicamente*

Pontos a serem analisados:

• O farmacêutico inspeciona criticamente a receita e o pedido, conforme os preceitos técnicos, científicos e regulamentares e, se aprovados carimba o visto e coloca sua rubrica, finalizando o processo envia os registros ao setor de produção implicado

• Se não aprovado o farmacêutico esclarece a dúvida com o cliente ou com o profissional prescritor, relatando a situação e sugerindo as mudanças. Havendo alteração da receita médica, o farmacêutico deverácarimbar na mesma o texto para alteração, finalizando o processo envia os registros ao setor de produção implicado.


• Se a ordem de manipulação está devidamente preenchida, assinada com letra legível e à caneta;

• Requisição x a ordem de manipulação x receita;• a quantidade de cápsulas ou comprimidos dentro do pote, podendo ser

manualmente ou utilizando o contador;• Se há deformação nas extremidades das cápsulas• Aparência das cápsulas (limpeza, amolecimento, quebra, pintas e

manchas);• Se o tamanho da cápsula é o mesmo anotado na ordem de manipulação

e/ou no rótulo de fundo do pote;• Cor da cápsula utilizada;• Rótulo (nome do paciente, uso , número da requisição, descrição da

fórmula, quantidade de cápsulas, nome do médico, data de validade) x receita e/ou pedido avulso de fórmulas;

• Se são necessários rótulos de advertência (ex.: retinóides, substâncias controladas pela Portaria 344/98)

• Rótulos e etiqueta de fundo na embalagem devidamente preenchido inclusive com o visto do conferente.

QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES

• Para integrar-se à relação dos fornecedores qualificados é necessário os seguintes documentos:

• Alvará de funcionamento, • AFE (Autorização de Funcionamento de Empresa) • AE (Autorização Especial p/ Portaria 344/98).• Compromisso formal do exato atendimento às especificações estabelecidas pelo farmacêutico; e da apresentação dos certificados de análises de cada lote fornecido comprovando as especificações estabelecidas e acordadas.

• Classificados conforme os seguintes critérios:• Instalações • Atendimento às Boas Práticas de Fabricação ou Distribuição de Insumos.

• Histórico de conformidade no fornecimento (ausência de devoluções) • Atendimento: cortesia + facilidade de comunicação • Flexibilidade na negociação• Eficácia na resolução dos problemas • Condições de recebimento: fracionamento e embalagem adequados

MODELO DE FICHA DE ESPECIFICAÇÃO DE MATÉRIA-PRIMA

nONome (DCB, DCI, INCI)

Sinonímia Forma química(sal, éster, etc)

Fórmula química

Peso molecular

Uso□ tópico □ oral

□ injetável □.............

No. CAS Fator equivalência ou de correção Grau de pureza e aplicação□ Alimentício □ FCC

□ Cosmético, □ Farmacêutico □ USP, □FB , □ EP □ BP □ ......

□ Analítico □ P.A. □ HPLC □ SG □ A.C.S □ CP

□ Técnico

Fornecedores qualificados

Descrição: (classe terapêutica, grupo farmacológico, uso)

Características organolépticas: (aspecto físico, cor, odor, sabor)

Solubilidade

Ensaios (parâmetros de aceitabilidade)

pH Faixa de fusão Densidade Viscosidade Teor Limites microbianos

Índice de refração

Granulometria Cinzas Resíduo de Incineração Água ou Perda por secagem

Limite de metais pesados

Outros Outros Outros Outros Outros Outros

Observações

Condições de conservação (faixa de temperatura, embalagem, etc) Referência: (farmacopéia ou compêndios consultados)

Farmacêutico responsável: Data de elaboração ......./........./.........

1-14

Cálculo do fator de correção

Fc = 100(100 - U%) xT%

T% = teor em termos percentuais da substância seca.U% = umidade percentual (água de absorção ou cristalização ).

2-14


EXEMPLO:Levotiroxina sódica (C15H10I4NNaO4xH2O) (considerar a monoidratada)PM (anidra) = 798,85PM da H2O = 18

Especialidade de referência: teor expresso em termos de levotiroxina sódica anidra.

� Perda por secagem (esp.≤11%) = 7,69%� Doseamento (base seca) (esp.97-103%)= 98,8%

Calcular o fator de correção : .....................

3-14


EXEMPLO:Liotironina sódica (T3) (C15H11I3NNaO4) PM=672,96Liotironina (base) (C15H12I3NO4) PM = 650,96

Especialidade de referência: teor expresso em termos de liotironina base.� Perda por secagem (esp. ≤ 4,0%) = 3,0%

� Doseamento (base seca) (esp.95-101%) = 96%


4-14


EXEMPLO:Cianocobalamina –vit.B12(C63H88CoN14O14P) PM=1355,37

� Perda por secagem (esp. ≤ 12%) = 8,0%

� Doseamento (base seca) (esp.96-100,5%) = 98%


5-14


EXEMPLO:Metotrexato(C20H22N14O8O5) PM=454,44

� Água (K.F.)(esp. ≤ 12%) = 10%

� Doseamento (base anidra) (esp.98-102%) = 99%� Especificação de teor produto acabado = 90-110%


6-14


EXEMPLO:Cloridrato de Hidroxizine (C21H27ClN2O2.2HCl) PM=447,83

� Perda por secagem (vácuo) (esp. ≤ 5%))= 3%

� Doseamento (subst. seca) (esp.98-100,5%) = 98%� Especificação de teor produto acabado = 90-110% C21H27ClN2O2.2HCl


7-14


EXEMPLO:Hiclato de doxiciclina (C22H24N2O8.HCl)2 . C2H6O.H2O PM=447,83Doxiciclina base anidra (C22H24N2O8) PM=444,44

� Água(KF) (esp.. 1,4-2,8%)= 2%� Doseamento (esp.800-920 mcg C22H24N2O5 ) = 900mcg

� Especificação de teor produto acabado = 90-120% C22H24N2O5


8-14


EXEMPLO:Licopeno 10%� Perda por secagem = 3%


9-14

Cálculo do Fator de Equivalência

A BFEq = Eqg do sal FEq = PM do sal

Eqg da base PM da base

Eqg = equivalente grama

Fórmula B somente para moléculas monovalentes

10-14

Exemplo de cálculo

Sulfato de salbutamol Salbutamol base (C13H21NO3 ): PM = 239,31Eqg = 239,31

Sulfato de salbutamol (C13H21NO3)2 H2SO4 : PM = 576,71Eqg = 576,71 / 2 (valência 2) = 288,35

A molécula de Sulfato de Salbutamol contém 2 moléculas de salbutamol base.

FEq = 288,35 ≅ 1,20239,31

11-14

Exemplo de cálculo

Atorvastatina cálcica triidratadaAtorvastatina base (C33H34 FN2O5 ): PM = 558,64 Eqg = 558,64

Atorvastatina cálcica triidratada (C33H34 FN2O5)2Ca•3H2O : PM = 1209,42

Eqg = 1209,42 / 2 (valência 2) = 604,71

A molécula de atorvastatina cálcica triidratada contém 2 moléculas de atorvastatina base.

FEq = 604,71 = 1,08 (fator de equivalência em relação à base anidra).

558,64

12-14

VALÊNCIA DE ALGUNS ÍONS (monoatômicos e poliatômicos)

1+

Cobre (Cu+), Hidrogênio (H+), Lítio (Li+), Potássio (K+), Rubidio (Rb+), Prata (Ag+), Sódio (Na+).

2+

Bário (Ba2+), Cadmio(Cd2+), Cálcio (Ca2+), Cobato(II)(Co2+), Cobre(II) (Cu 2+), Ferro(II)ou íon ferroso(Fe++), Chumbo(II) (Pb2+), Magnésio (Mg2+), Manganês(II) (Mn 2+ ), Zinco (Zn 2+ )

3+

Alumínio (Al 3+ ), Bismuto (III) (Bi3+ ), Cério (III) (Ce3+ ), Cromo(III) (Cr3+ ),

Ferro (III) ou Íon férrico (Fe3+).

4+

Germânio(IV) (Ge 4+ ), Chumbo (IV) (Pb 4+ ), Silício(IV) (Si 4+ ),

Estanho (IV) (Sn 4+ ),

Zircônio(IV) (Zr 4+ )

1-

Brometo (Br-), Cloreto (Cl-), Fluoreto (F-), Iodeto (I-).

2-

Óxido (O2-), Seleneto (Se2-), Sulfeto (S2-).

3-

Nitreto (N3+), Fosfeto (P 3+ )

4-

Carboneto (C4- )

1+

Amônio (NH4+ )

......................................... ........................................... ........................................

1-

Acetato (C2H3O2-), Azido (N3

-), Benzoato (C7H5O2

-), Bicarbonato (HCO3

-), Bromato (BrO3-), Clorato

(ClO3-), Cianeto (CN -), Formato

(CHO2-), Fosfato (HPO4

-) Gluconato (C6H11O7

-), Hidróxido (OH - ), Hipoclorito (ClO -), Iodato (IO3

-), Lactato (C3H5O3

- ), Nitrato (NO3-),

Perclorato (ClO4-), Periodato (IO4

- ), Permanganato (MnO4

- ), Peroxiborato (BO3

-), Tiocianato (SCN -), Vanadato (VO3

-)

2-

Carbonato (CO32-), Cromato

(CrO42- ), Dicromato (Cr2O7

2- ), Fosfato (H2PO4

2-),Molibdato (MoO4

2- ), Oxalato (C2O42- ),

Peróxido (O22- ), Selenato (SeO4

2- ), Selenito (SeO32- ),

Silicato(SiO32-), Sulfato(SO4

2- ) , Sulfito (SO3

2- ), Tartarato (C4H4O6

2- ), Tetraborato (B4O72-

), Tiossulfato (S2O32-), Tungstato

(WO42- )

3-

Arsenato (AsO33- ),

Citrato (C6H5O73- ),

Hexacianoferrato (III) (Fe(CN)6

3- ),

Fosfato (PO43- )

4-

Hexacianoferrato(II) (Fe(CN)6

4- ),

Pirofosfato (P4O74- )

13-14

� O conhecimento da valência é essencial para a realização dos cálculos!

� Não esquecer a valência combinada!

Exercício:- Qual a valência dos íons nos seguintes sais:a) Al2(CO3)3 (Carbonato de alumínio);b) Li2(CO3) (Carbonato de lítio);c) K3C6H5O7.H2O (Citrato de potássio monoidratado).

14-14

EQUIPAMENTOS PARA PRODUÇÃO

• Balanças • pHmetros • Termômetros • Vidrarias volumétricas• Encapsuladeiras*• Estufas • Autoclaves

MONITORAMENTO AMBIENTAL

• Umidade • Temperatura • Contagem microbiológica• Contagem de partículas• Limpeza e Sanitização

EQUIPAMENTOS PARA CONTROLE AMBIENTAL

• Termohigrômetros • Sistema de exaustão • Sistema de ar-condicionado• Fluxo laminar

INSTALAÇÃO, DESEMPENHO, OPERAÇÃO, AFERIÇÃO, CALIBRAÇÃO, MANUTENÇAO CORRETIVAS E PREVENTIVAS

EQUIPAMENTOS ANALÍTICOS DIVERSOS

• Ponto de fusão • Vidrarias volumétricas • Refratômetros • Viscosímetros • pHmetros • Balanças analíticas, etc

REGISTROS DE LOTES

• Matérias primas • Embalagens • Produtos acabados• Atenção nos fracionados e no suprimento do estoque de laboratório!

REGISTROS DE NÃO CONFORMIDADES

• Produtos acabados• Embalagens • Matérias primas

REGISTROS DE RECLAMAÇÃO DE CLIENTES

• Produtos acabados• Embalagens • Atendimento

REGISTROS DE AUDITORIAS INTERNAS

• Relatórios de Auditorias Internas • Registros de Ações de Melhorias

ENTRADAS

• Resultados das auditorias internas • Analise das não conformidades • Analise das reclamações de clientes

SAIDAS

• Ações de melhorias • Evolução do sistema

ENTREGA DE FÓRMULAS

• O atendente leva em consideração o seguinte: • Se a formulação contém substâncias que são controladas pela Portaria 344, estará localizada em armário próprio.• Se a formulação necessita ser conservada em geladeira, estarálocalizada no refrigerador.• Se a formulação não está enquadrada nos casos citados acima, estará localizada diretamente na prateleira ou escaninho da loja.

• De posse do medicamento o atendente faz a conferência e análise crítica, comparando se os dados contidos no(s) rótulo(s), na(s) receita(s) e na requisição são correspondentes aos do cliente.

• Após a conferência, o atendente embala a(s) fórmula(s) juntamente com a receita e entrega imediatamente nas mãos do cliente devidamente identificado.

ATENDIMENTO FARMACÊUTICO

• O farmacêutico deve esclarecer as dúvidas dos clientes, devendo fornecer toda a informação necessária para o uso correto, seguro e eficaz dos medicamentos de acordo com as necessidades individuais do usuário.

• Além da informação oral, as orientações prestadas pelo farmacêutico podem ser reforçadas por escrito ou com material de apoio adequado.

• De acordo com a avaliação farmacêutica e com o consentimento prévio do profissional prescritor, alguns pacientes poderão ser monitorados quanto à eficiência da terapia medicamentosa através do serviço de atenção farmacêutica a fim de garantir a eficácia do tratamento farmacoterapêutico proposto pelo médico; devendo o farmacêutico documentar todo o serviço prestado por meio informatizado em programa específico.

• Atendimento diferenciado para pacientes que fazem uso dos medicamentos que envolvam maiores riscos (ex. SBITs e de maior potência).



• Requisição x a ordem de manipulação x receita;• Quantidade (peso, volume ou unidades); • Forma farmacêutica solicitada na receita;• Embalagem utilizada; • Aparência e características organolépticas da formulação (sinais de

instabilidade, heterogeneidade, ou de contaminação cruzada);• Com ou sem essência;• Rótulo (nome do paciente, uso, descrição da fórmula, quantidade, nome

do médico, data de validade) x receita • Rótulos e rótulo de fundo na embalagem devidamente preenchidos; • Necessidade de conservação em geladeira; • Necessidade de rótulos de advertência (ex.: retinóides)



• Requisição x a ordem de manipulação x receita;• Quantidade (peso e unidades); • Forma farmacêutica solicitada na receita;• Embalagem utilizada; • Aparência e características organolépticas da formulação (sinais de

instabilidade, heterogeneidade, ou de contaminação cruzada);• Com ou sem flavorizantes (bastões, pastilhas);• Rótulo (nome do paciente, uso, descrição da fórmula, quantidade, nome

do médico, data de validade) x receita • Rótulos e rótulo de fundo na embalagem devidamente preenchidos; • Necessidade de conservação em geladeira; • Necessidade de rótulos de advertência (ex.: produtos controlados pela

Portaria 344/98)

MATÉRIAS-PRIMAS: Pontos a serem analisados:

• Especificação • Identificação* • Pureza (química e/ou microbiológica)*• Teor *

ENSAIOS: • Características organolépticas• pH • Faixa de fusão • Densidade • Viscosidade • Teor*• Limites microbianos*• Índice de refração• Granulometria• Cinzas*• Resíduo de incineração*• Água (KF) / Perda por secagem*• Limite de metais pesados*• etc

EMBALAGENS• Controle microbiológico*• Vedação• Defeitos• Análise físico-química*

CAPSULAS• Umidade* • Desintegração • Controle microbiológico*

* Análises terceirizadas.

ÁGUA: ABASTECIMENTO, TUBULAÇÕES E RESERVATÓRIOS E ÁGUA PURIFICADA


• Controle fisico-químico *• Controle microbiológico *

ESTÉREIS

LEVIGAÇÃOTRITURAÇÃO

MISTURA

Dispersão

Esterilização

ConferênciaInspeção visual

Envase

Pesagem

Dissolução

Por calor

Por filtração

Embalagem / rotulagem

Am

bie

nte

A

ssép

tico

DILUIÇÕES

•Teor determinado periodicamente

:

Diluições

Faixas de diluições sugeridas conforme faixa posológica

Faixa posológica Diluição sugerida Fator de correção

Até 0,1mg 1:1000 1000

De 0,1 a 1mg 1:100 100

De 1 a 10mg 1:10 10

Pontos a serem considerados

� Seleção

� Treinamento

� Monitoramento do cumprimento das responsabilidades descritas

� Avaliação periódica para assegurar a qualificação para o desempenho das tarefas inerentes.

Pontos a serem considerados

� Integridade da embalagem.

� Conformidade com o declarado na NF.

� Conformidade com pedido.

� Conformidade com especificação solicitada.

� Checagem de peso/volume, prazo de validade, compatibilidade com o material de embalagem utilizado.

� Envio de certificado de análise, FISPQ

� Checar necessidade de conservação especial.

Armazenamento / Fracionamento / Distribuição / Suprimento interno

� Condição ambiental ideal (UR, T, luminosidade)?

� Embalagem apropriada?� Identificação apropriada (rastreabilidade, distinção

de APIs c/ risco potencial) ? � Fracionar 1 substância por vez!

� Conferência (ex. checagem com leitor de código de barras) / CQ (testes básicos comprobatórios)

� Calibração / Ajuste e verificação (Inmetro)� Instalação correta?� Performance: balança apresenta linearidade e funcionamento

adequado para trabalho na faixa de peso designada pelo fabricante?

� A balança apresenta sensibilidade para a medida de grandezas requisitadas?

X = 100 x sensibilidade da balançaerro permissível (%)

� Pesador acumula atividades extras?� Conferência dos ingredientes a serem pesados (ex. leitor de código de barras).

� Dupla-checagem� Conferência final com o peso teórico.

Pesagem

1-3

Formas Farmacêuticas Sólidas:

Pesagem

• PESAGEM– Balança: Leitura no display

Último dígito éalgarismo duvidoso !!!

2-3

Pesagem

• Cápsulas Duras: Cálculos para pesagem- Compensação de perdas: extra de 5 a 10%;- Considerar fatores de equivalência e/ou de correção.

(USP Pharmacists’ Pharmacopeia 2nd ed, 2008-2009).

3-3

Cálculo da perda (cápsulas) (Ferreira, 2011)

P%= 100 - PCP x 100PIFAs + Pexc + Pcv

MISTURA

� Mistura: � Operação farmacêutica; � Característica: homogeneidade.

� Fatores que interferem na mistura� Densidade;� Tamanho e forma das partículas;� Proporção dos diferentes componentes.

1-7

MISTURA

• Mistura de pequenas quantidades – Espatulação – Trituração (Gral & Pistilo)

2-7

MISTURA

• Mistura de maiores quantidades: misturadores de corpo móvel

Misturador cúbico Misturador em V

3-7

:

MISTURA

• Mistura por diluição geométrica– Proporções diferentes dos componentes;– Fármacos potentes;– Baixa dose posológica;– Maior precisão;– Maior segurança.

4-7

MISTURA Manipulação de Cápsulas

PROCESSO IDEAL

Pesagem dosIFAs

Trituração

Encapsulação

Tamisação

Pesagem/medidadiluente Tamisação

Mistura

5-7

UDU

(Uniformidade de conteúdo)

Certificado de Análise – Número: MEDIC XXXX/05

Insumo: Cápsulas de Tetraciclina (cloridrato) – 250 mg. Lote: XXXXXX.

Cliente: XXXXX Categoria: Antibacteriano. Fabricação: XXXXXX. Validade: XXXXXX. Quantidade de amostra: 40 cápsulas. Embalagem: XXXXXX.

Análise Físico-química

Ensaio Especificação Resultado

Peso médio (conteúdo)

Deve atender às especificações descritas. 307,11 mg.

(C.V. = 5,00%). Identificação Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta. De acordo.

Cápsula 01 – 123,35%. Cápsula 02 – 98,88%. Cápsula 03 – 123,84%. Cápsula 04 – 103,77%. Cápsula 05 – 121,50%. Cápsula 06 – 103,56%. Cápsula 07 – 94,06%. Cápsula 08 – 122,80%. Cápsula 09 – 89,66%. Cápsula 10 – 106,42%.

Uniformidade de doses unitárias

(uniformidade de conteúdo)

O produto passa o teste se a quantidade de fármaco em 9 das 10 unidades testadas para a uniformidade de conteúdo estiver situada entre 85,0% e 115,0% do valor declarado e nenhuma unidade estiver fora da faixa de 75,0% a 125,0% do valor declarado e o CV de 10 unidades testadas for menor ou igual a 6,0%.

Não conforme. (C.V. = 12,01%).

Teor (médio) De 95,0% a 105,0% do valor rotulado. 103,90%.

Observação Fator de equivalência: 1,00.

Referência bibliográfica

British Pharmacopoeia 1993, Vol. II, p. 1125.

Parecer Observou-se uma considerável heterogeneidade quanto à distribuição de princípio ativo no interior das cápsulas. Com base nisso realizou-se o ensaio de uniformidade de conteúdo. A amostra analisada não atende à especificação para o ensaio de uniformidade de doses unitárias pelo método uniformidade de conteúdo.

Não Conformidade de Uniformidade de Conteúdo

Cápsulas de Tetraciclina (cloridrato) 250 mg

MEDIC XXXX/06

65,00

75,00

85,00

95,00

105,00

115,00

125,00

135,00

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10U ni dade Te st a da

Pot ênc ia Indiv idual

Limit e Ex terno Inf er ior

Limit e Int er no Inferi or

Pot ênc ia Média Esperada

Limit e Int er no Superior

Limit e Ex terno Superi or

6-7

UDU (Uniformidade de conteúdo)É possível fazer a coisa certa!!!

Conformidade de Uniformidade de Doses Unitárias (Uniformidade de Conteúdo)

Cápsulas de Tiratricol 700 mcg

Teor Médio = 100,29% - C.V. = 4,32%

65,00

80,00

95,00

110,00

125,00

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Unidade Testada

Potê

ncia

/%

Potência Individual

Limite Externo Inferior

Limite Interno Inferior

Potência Média Esperada

Limite Interno Superior

Limite Externo Superior

7-7

A pirâmide do conhecimento

CONHECIMENTO CORRELATIVOO que está correlacionado a o que?

“CONHECIMENTO CAUSAL

O que “causa” o que?

CONHECIMENTOMECANÍSTICO

Como?

CONHECIMENTO DESCRITIVO: O que?

Nec

essi

dade

de

supe

rvis

ão r

egul

atór

ia Conhecim

ento baseado em decisões

Situação desejada

Primeiro princípio Porque?

Referências:

1.ZOLNER, W.J. Higher Quality Compounding. America’s Pharmacist. Feb.2007.p.12-18. 2.ZOLNER, W.J. A Process Verification Model for Quality Assurance in a Compounding Pharmacy.

International Journal of Compounding Pharmacy, V.12, No.3, p.247-251, 2008.

3.ZOLNER, W.J. Designing a Quality-Control Potency Testing Program for a Compounding Pharmacy. International Journal of Compounding Pharmacy, V.13, No.5, p.412-418, 2009.

4.HINCKLEY, C.M. Make no mistake – errors can be controlled. Quality and Safety in Health Care 2003; 12:359-365.

5.YU, L.X. Pharmaceutical Quality by Design: Product and Process Development, Understanding, and Control. Pharmaceutical Research, Vol.25, No.4, 2008. p.781-791.

6.FERREIRA, A.O. & BRANDÃO, M. Guia Prático da Farmácia Magistral. 4ª ed. Vol.2. São Paulo: Pharmabooks, 2011.p.235-259.

7.HALLINAN, J.F. Why We Make Mistakes: How We Look Without Seeing, Forget Things in Seconds, and are All Pretty Sure that We are Way Above Average. New York, NY: Broadway Books; 2009: 1-34.

8.Guidance for Industry PAT: A Framework for Innovative Pharmaceutical Manufacturing and Quality Assurance. Docket No.2003D-0380. (U.S. Department of Health and Human Services. U.S. Food and Drug Administration Website.) September 2004. Available at: www.fda.gov/cder/guidance/6419fnl.htm. Acessado: 02/02/2011.

9.CAMPOS, V.C. TQC Controle da Qualidade Total (no estilo japonês)/ Vicente Falconi Campos. Nova Lima – MG: Tecnologia e Serviços Ltda., 2004. 256 p.

10. ICH Q8 Guidance for Industry Q8(R2) Pharmaceutical Development 2009.

Obrigado!

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