PARKINSON DISEASES

Oleh:

Aldo Aditya 0610710007

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS BRAWIJAYA

MALANG

2010

Movement disorders: introduction

Movement disorders are broadly categorized by either an excess or a paucity of

movement on a nonvolitional basis—into hyperkinetic and hypokinetic movement

disorders, respectively. Regardless of the genetic or environmental infl uences

underlying the movement disorder, the common underlying etiology is usually an

abnormality of the basal ganglia and their connections.

The basal ganglia consist of deep nuclei with input from the cerebral cortex

through the thalamus and output to the thalamus/cerebral cortex and pyramidal

system. Within the basal ganglia are complex inhibitory and excitatory

connections allowing precise control over initiation and fine

control of movements. (See Fig. 9.1.)

Hypokinetic movement disorders

Hypokinetic movement disorders are characterized by rigidity and bradykinesia or

akinesia. Postural instability and gait disorder may be present. Parkinson disease

is the most common hypokinetic disorder; parkinsonism may be seen in a smaller

number of other hereditary, sporadic, and acquired disorders. Parkinson disease is

the prototypical hypokinetic movement

disorder.

Parkinsonism and Parkinson disease (PD):

introduction

Causes of parkinsonism

Idiopathic PD •

Familial (hereditary) PD •

Parkinsonian syndromes: •

o PSP •

o MSA •

o Corticobasal degeneration (CBD) •

Secondary parkinsonism: •

o Vascular •

o Drug induced •

o Postencephalitic •

o Hydrocephalus •

Degenerative disorders with associated parkinsonism: •

o Alzheimer disease (AD) •

o Parkinson—dementia—motor neuron disease complex •

Genetic disorders with associated parkinsonism: •

o Wilson disease (consider in all cases <50 years) •

o Huntington disease (HD)(akinetic rigid [Westphal] variant) •

o Dopa-responsive dystonia •

Epidemiology of PD

Prevalence: 100–200/100,000 •

In United States, 1,000,000 cases at any one time •

M:F ratio: 1.35:1 •

Uncommon in persons under 40 years •

Increases in population after age 60; mean age at diagnosis 70.5

years •

Etiology of PD

Idiopathic PD

Increased risk of PD:

o Pesticides

o Exposure to manganese

o Rural residence, farming

o MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)—initially •

o synthesized and used as an illegal street drug

Decreased risk has been associated with cigarette smoking and caffeine •

intake.

Familial PD

Rare (often one family per mutation); multiple genotypes impacting

different proteins (or unknown products) with widely different function

resulting in similar phenotypes

Ten or more mutations identifi ed (e.g., PARK 1–10) on 5 or more

chromosomes

Autosomal dominant and recessive forms •

Parkinsonian features at young age, though may present late occasionally

Pathophysiology of PD

Hallmarks of PD are the presence of Lewy bodies + neuronal cell death in

the pars compacta of the substantia nigra.

PD does not develop until striatal dopamine (DA) levels drop to 20% and

substantia nigra (SN) cell loss exceeds 50%.

Functional anatomy involved in PD includes:

o Primary motor cortex

o Supplementary motor area

o Striatum (putamen and caudate)

o Globus pallidus

o Substantia nigra (SN)

o Subthalamic nucleus (STN)

o Thalamus

SN acts like an accelerator on the basal ganglia and damage results in

slowing.

STN is a brake and damage therefore causes excessive movement.

Clinical features of parkinsonism and PD

Diagnosis of a parkinsonian syndrome

Bradykinesia: slowness of initiation of voluntary movement with progressive

reduction in speed and amplitude with repetition, e.g., thumb and index fi

nger tapping. Plus at least one of the following :

Rigidity: increased tone; cogwheeling (a “catching” or ratcheting felt by

examiner when joints passively manipulated)

Rest tremor:

o May be the fi rst symptom in 75% of cases of PD.

o Twenty percent of patients never develop tremor.

o Some patients may in addition have a postural element to the

tremor—this is delayed in onset (“reemergent”), comes on a short

period after the posture is adopted.

Postural instability is not caused by primary visual, vestibular,

cerebellar,or proprioceptive dysfunction.

Features supportive of PD: ≥3 for defi nite PD

Unilateral onset

Rest tremor

Progressive

Persistent asymmetry affecting the side of onset most

Good response to L-dopa

Severe L-dopa-induced chorea

L-dopa response for >25 years

Clinical course >10 years

Exclusion criteria for PD

History of repeated strokes with stepwise progression of parkinsonian

features (vascular PD)

History of repeated head injury

History of defi nite encephalitis

Oculogyric crises

Neuroleptic treatment at onset of symptoms

Sustained remission

Strictly unilateral features after 3 years

Supranuclear gaze palsy (PSP)

Cerebellar signs (MSA).

Early severe autonomic involvement (MSA)

Early severe dementia (Lewy body dementia)

Babinski sign (but note striatal toe may mimic)

Negative response to L-dopa (if malabsorption excluded)

MPTP exposure

Other features of PD

Constipation: often the earliest symptom, beginning 1–2 decades in

advance of other symptoms

Anosmia: 80% PD patients have decreased sense of smell. If normal

consider PSP, CBD, or MSA.

Dystonia:

o Unusual in early disease—consider MSA

o More common after L-dopa therapy

Bladder and bowel symptoms:

o Mild urinary symptoms. Frequency, urgency, but rarely

incontinence may occur due to detrusor hyperrefl exia.

o In MSA these occur earlier and are more severe.

o Constipation is common.

Postural hypotension: mild but may be exacerbated by levodopa and

dopamine agonists.

Speech disorder:

o Hypophonia (monotonous and low volume)

o Tendency to repeat the fi rst syllable (pallilalia)

Sleep disorders:

o Restless legs syndrome

o REM sleep behavior disorder where patients act out their dreams

may precede other symptoms and diagnosis by a decade or more

Dementia. In the late stage, 20% of patients may have dementia:

o With memory impairment

o Fluctuating confusion

o Visual hallucinations

o Dopaminergic medication may compound the problem.

Differential diagnosis of PD and investigation

Differential diagnosis

Parkinsonian syndromes •

For differential diagnoses, see Table 9.1.

Essential tremor (ET) versus PD

o ET 10 times more prevalent than PD.

o ET is a postural ± action tremor. A severe postural tremor may be

present at rest but is not “pill rolling.”

o Patients with ET may also have vocal tremor; head tremor (“no–

no” or “yes–yes”).

o In PD there may be jaw tremor; leg rest tremor.

Investigations

No diagnostic test for PD. Diagnosis is made on clinical grounds.

123I-FP-CIT SPECT scan (DaTscan). Ligand binds to the dopamine

reuptake transporter protein in the presynaptic terminals. Decrease

indicates loss of striatonigral neurons. Useful in differentiating ET from

PD, but not PD from MSA and PSP.

Exclude Wilson disease if onset <50 years: •

o Serum copper, ceruloplasmin •

o 24-hour urinary copper •

o Slit lamp examination for Kaiser–Fleischer rings •

MSA patients may have degeneration of Onuf nucleus—detected as

polyphasic potentials with increased latency on urethral or sphincter

EMG. Not routinely done for diagnosis.

False positives occur in patients who have had prostatic surgery and in

occasional patients with PSP.

Sphincter EMG has a sensitivity of 0.74 and a specifi city of 0.89. •

Autonomic function tests, if MSA is in differential. Similarly, a cognitive

assessment: dementia is unusual in MSA.

MRI (see Table 9.2). •

Drug-induced parkinsonism

Depletion of presynaptic dopamine stores:

o Reserpine

o Tetrabenazine

Dopaminergic blockers:

o Neuroleptic drugs: phenothiazines (chlorpromazine),

butyrophenones (haloperidol), thioxanthines (fl upenthixol), and

substituted benzamides (sulpiride)

o Prochlorperazine prescribed for labyrinthine symptoms and

nausea

o Metoclopramide for GI symptoms

Clinical features

Tremor and asymmetry as in PD

Patients may have a mixed movement disorder with untreated

parkinsonism coexisting with:

o Orofacial dyskinesia

o Stereotypies

o Akathisia

Parkinsonism may resolve within days of drug being stopped but may take

years, especially if depot preparations have been used.

Elderly patients may be left with residual signs.

Table 9.1 Features of other parkinsonian syndromes

Diagnosis Clinical features Response to levodopa

Multiple

system atrophy

(striatonigral

degeneration,

sporadic

olivopontocerebellar

atrophy,

and Shy–Drager

syndrome)

Early dysautonomia (orthostatic hypotension, impotence, bladder dysfunction),

Cerebellar dysfunction

Pyramidal signs,

Stimulus-sensitive myoclonus

Extreme forward fl exion of neck (antecollis),

Mottled cold hands

Inspiratory stridor,

Dysarthria

Good response in 20%

and sustained in 13%.

Dyskinesias or motor

fl uctuations may occur.

Cranial dystonia

prominent.

Early wheelchair

requirement due to

early loss of postural

refl exes and ataxia

Progressive

supranuclear palsy

Supranuclear vertical gaze palsy

Apraxia of eyelid opening,

Axial rigidity > limb rigidity

Early falls, Speech and swallowing

disturbance

Neck extension

Good response rare

Corticobasal

degeneration

Apraxia, cortical sensory changes,

alien limb behavior

Pronounced asymmetric rigidity

Limb dystonia

Stimulus-sensitive myoclonus

Minimal

Vascular

parkinsonism

“Lower half” parkinsonism with

prominent gait problems

Minimal upper-limb dysfunction

Pseudobulbar palsy

Pyramidal signs

Motor features respond

well. Psychiatric side

effects

Dementia with

Lewy bodies

Early dementia

Rigidity > bradykinesia or tremor

Hallucinations

Fluctuating cognitive status

Exquisite sensitivity to neuroleptics

Motor features respond

well. Psychiatric side

effects

Table 9.2 MRI findings in parkinsonian syndromes

Syndrome Finding

PD Nigral patchy signal loss

MSA Putamen: decreased lateral putamen signal on T2-weighted images

due to iron deposition; increased signal lateral putamen due to gliosis.

Pons: “hot cross bun” sign due to lateral and longitudinal fibers

becoming evident on T2-weighted images. See Fig. 9.2.

PSP Midbrain atrophy and 3rd ventricular dilatation

CBD Asymmetrical atrophy

Medical management of PD

Levodopa

Levodopa therapy remains the gold standard of treatment.

Starting dose is Sinemet • ® (levodopa/carbidopa) 25/100 with meals tid.

Side effects: nausea, vomiting, anorexia—often resolve spontaneously.

Consider domperidone, 10–30 mg tid, to treat GI symptoms.

Modifi ed release preparations (Sinemet • ® CR) have no benefi cial effect

in the prevention of motor complications; however, they are especially

useful for nocturnal hypokinesia and rigidity.

Bioavailablity of the CR preparation is 70% that of the immediate release

preparations.

Dispersible levodopa preparation useful adjunct in kick-starting

immediately on wakening or in the case of sudden “offs” or during

episodes of nonresponsiveness.

Motor complications develop in 50% of all PD patients after 6 years of

levodopa therapy.

Monotherapy with DA drugs is not associated with these complications;

hence the rationale for delaying the use of levodopa

therapies in younger patients if possible.

Long-term complications of levodopa therapy

Involuntary movements or dyskinesias:

o Peak dose choreathetoid dyskinesia

o Diphasic dyskinesia

o Dystonia (painful cramp)

Response fl uctuations:

o End of dose deterioration (wearing off)

o Unpredictable on/off switching

Psychiatric:

o Confusion

o Visual hallucinations

o Delusions

o Illusions

Dopamine agonists (DAs)

DA drugs (Table 9.3) act directly on postsynaptic dopamine receptors

without the need for conversion to dopamine.

DAs have a role as an alternative to levodopa as monotherapy, particularly

in younger patients, to delay the use of levodopa and its long-term motor

complications.

In patients already on levodopa who have developed motor complications,

DAs may be used with a consequent lowering of levodopa dosage.

Adverse effects

All DAs: nausea, vomiting, postural hypotension, confusion,

hallucinations, somnolence

Domperidone, 10–20 mg tid is useful for the GI side effects and postural

hypotension (peripheral effects).

Ergot-derived DAs: ankle edema, erythromelalgia, Raynaud,

retroperitoneal fi brosis, pleural effusions, cardiac valvular disease

Table 9.3 Dopamine agonists

Drug Dosage

Ergot-derived

Pergolide 3–5 mg/day

Cabergoline* 2–6 mg/day

Non–ergot-derived

Ropinirole Up to 24 mg/day in 3 divided doses

Pramipexole Up to 3.3 mg/day in 3 divided doses

*Long half-life; once daily dose.

Apomorphine

Apomorphine, a potent D1 and D2 agonist, has poor oral bioavailability.

Given by subcutaneous (SC) injection or continuous infusion.

Indications

SC injection of apomorphine may be used in assessing the dopaminergic

response, pattern, and distribution of dyskinesias in patients on long-term

levodopa therapy.

Intermittent injections are used as rescue for severe “off ” periods in

patients already on maximal levodopa and DA therapy. Helpful in painful

“off ” period dystonias as well “off” period sphincter and swallowing diffi

culty.

Continuous infusion: consider in all patients with refractory motor fl

uctuations that cannot be managed on oral therapy and require >6

apomorphine SC injections. This form of treatment should be considered

prior to surgery.

Temporary apomorphine therapy can be considered in PD patients

undergoing abdominal surgery.

Apomorphine challenge test to assess effect

Start domperidone 30 mg tid 36 hours prior to test.

No oral anti-parkinsonian drugs for 4–6 hours before challenge

Normal breakfast

Assess baseline motor function with motor examination subscale (Section

III) of the Unifi ed Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). See

Appendix.

Time to rise from a chair and walk 12 meters is measured.

Apomorphine 1.5 mg SC administered and motor response observed for

30 minutes.

Yawning may precede motor response.

If no signifi cant response, 3 mg is administered.

Dose increased every 30 minutes up to 7–10 mg.

Positive response is if there is an improvement in UPDRS score of 15%–

20% or 25% increase in walking time

Other therapies

Anticholinergic agents

Limited role and should only be prescribed in young patients with severe

tremor and dystonia

Trihexyphenidyl (benzhexol) (2–5 mg tid) is most commonly used.

Side effects are a major drawback especially in elderly patients confusion,

cognitive impairment, nausea, dry mouth, precipitation of closed angle

glaucoma, and urinary retention.

Amantadine

Previously used in early PD to delay the use of levodopa; with the advent

of DA drugs there is little use for this indication.

New role in the management of drug-related dyskinesias due to glutamate

antagonistic properties.

Dose 100–300 mg/day.

Side effects: confusion, hallucinations, ankle edema, livedo reticularis,

insomnia (second dose at midday)

Selegiline

MAOI drug has a mild symptomatic effect.

Used as adjunct therapy to levodopa

Dose of 5 mg bd

Side effects: confusion, hallucinations, insomnia (second dose at midday)

New melt preparation a given at a lower dose of 1.25–2.5 mg/day

COMT inhibitors

Increase the amount of levodopa reaching CNS

Entacapone (200 mg) prescribed with each dose of levodopa (dose range

400–1200 mg/day).

Side effects: excess dopaminergic effects, dyskinesias managed by

decreased levodopa, diarrhea

Surgical treatment of PD

New surgical procedures have developed as a result of a better

understanding of the pathophysiology of PD (Table 9.4).

Management of other problems in PD

Depression

Affects the quality of life in 40%

Although SSRIs (e.g., citalopram and sertraline) are fi rst choice, there is a

concern this class of drugs may cause a deterioration of parkinsonian

symptoms.

Mirtazapine (presynaptic A 2 antagonist)

Alternative drugs are the tricyclic antidepressants.

In severe cases electroconvulsive therapy may be an option.

Psychosis

Occurs in 10%–15%

Symptoms: mild illusions, visual hallucinations, and paranoid delusions

Underlying pathophysiology is combination of development of cortical

Lewy body dementia and medication effects.

Management

Treat any infection (urinary tract infections, bed sores, etc.).

Correct any metabolic derangement, e.g., dehydration.

Reduce and withdraw anticholinergics, selegiline, amantadine, DAs, and

lastly, levodopa.

If necessary, balance between “mad and mobile” and “stiff but sane.”

Consider addition of a newer generation of antipsychotic drugs, e.g.,

quetiapine 25–50 mg daily to bid. Low-dose clozapine (6.25–50 mg, mean

25 mg) has been shown to be effective. Agranulocytosis occurs in 1.2% of

patients using clozapine.

Dementia

Features of Lewy body dementia include visual hallucinations, a fl

uctuating course with lucid intervals, and an exquisite sensitivity to

neuroleptic drugs.

Benefi t with the use of cholinesterase inhibitor drugs used in the treatment

of AD, such as donepezil and rivastigmine.

Sleep disturbance

Common problem due to combination of factors:

Stiffness and rigidity, making it diffi cult to turn in bed. Consider CR

levodopa preparations or cabergoline.

Bladder disturbance due to detrusor hyperrefl exia resulting in nocturia.

Oxybutynin and tolterodine may help.

Restless legs: CR levodopa or cabergoline at night

Rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder (RBD) where

purposeful nocturnal motor activity occurs during REM sleep phase.

Clonazepam 0.5–2 mg is effective.

Excess saliva due to an inability to swallow

Can be treated with anticholinergic drugs but will have signifi cant side

effects

Hyoscine patches behind the ear

Instillation of atropine drops 0.5% on the tongue two or three times a day

Botulinum toxin injection or radiation therapy into the parotid glands if

unresponsive and problematical

“Freezing”:

especially in doorways: visual, patterned cues across doorway help. Use of

“laser cane” to step over beam.

Falls and postural instability

Occur late in the course of the disease and are unresponsive to medication

Multidisciplinary assessment with a physiotherapist and occupational

therapist to acquire walking aids and make appropriate adaptations

Gangguan pergerakan: Pendahuluan

Gangguan pergerakan secara garis besar dikategorikan menjadi hipokinetik dan

hiperkinetik. Terlepas dari pengaruh genetik atau lingkungan yang mendasari

gangguan pergerakan, penyebab umum gangguan pergerakan biasanya

merupakan kelainan dari basal ganglia dan koneksinya. Basal ganglia terdiri dari

inti dalam dengan input dari korteks serebri melalui thalamus dan output ke

thalamus/ korteks serebri dan sistem piramidal. Di dalam basal ganglia terdapat

hubungan yang kompleks antara eksitasi dan inhibisi yang memungkinkan kontrol

yang lebih tepat untuk memulai dan mengontrol gerakan dengan baik. (lihat

gambar 9.1).

Jaras Basal ganglia. Garis utuh dan garis putus-putus masing-masing

menunjukkan jalur eksitasi dan inhibisi. Kerusakan pada jalur tersebut

memungkinkan terjadinya ketidakseimbangan sistem, yang mengarahkan pada

gangguan pergerakan hiperkinetik atau hipokinetik. Striatum terdiri atas caudatus

dan putamen. GPe: bagian luar dari globus pallidus, GPi: bagian dalam dari

globus pallisus. STN; nucleus subtalamikus, SNr: substansia nigra pars reticular,

SNc: Substansia nigra pars compacta.

Gangguan Pergerakan Hipokinetik

Gangguan pergerakan hipokinetik ditandai dengan rigiditas, bradikinesia, atau

akinesia. Gejala lain yang mungkin timbul ialah instabilitas postur, dan gait

tertentu. Penyakit parkinson merupakan gangguan pergerakan hipokinetik yang

paling sering ditemukan; parkinsonisme mungkin juga dapat ditemukan pada

sejumlah kecil kelainan herediter, sporadic, dan kelainan didapat. Penyakit

parkinson merupakan prototipikal gangguan pergerakan hipokinetik.

Parkinsonisme dan Penyakit Parkinson (PP):

Pengenalan

Penyebab Parkinsonisme

PP idiopatik

PP familial (herediter)

Sindrom parkinsonian

o PSP

o MSA

o Degenerasi Kortikobasal (DKB)

Parkinsonisme sekunder

o Vaskular

o Drug Induced

o Postensefalopatik

o Hidrosefalus

Kelainan degenerative yang terkait parkinsonisme

o Penyakit Alzheimer (PA)

o Parkinson-demensia-penyakit motor neuron kompleks

Kelainan genetis yang terkait parkinsonisme

o Penyakit Wilson (dipertimbankan pada pasien <50 tahun)

o Penyakit Huntington (PH)(variasi rigid akinetik [Westphal])

o Distonia dopa-responsif

Epidemiologi PP

Prevalensi: 100-200/100,000

Di Amerika Serikat, 1,000,000 kasus pada waktu acak

Perbandingan L:P : 1.35:1

Jarang pada orang dengan umur dibawah 40 tahun

Meningkat pada populasi umur diatas 60 tahun; rerata umur diagnosis

adalah 70.5 tahun

Etiologi PP

PP idiopatik

Faktor resiko PP:

o Pestisida

o Paparan bahan yang mengandung mangan

o Tempat tinggal rural, daerah pertanian

o MFTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin), yang disintesis

dan digunakan secara illegal pada obat-obat yang beredar di

masyarakat.

Penurunan resiko terkena PP biasanya dikaitkan dengan merokok dan

pengkonsumsian kafein

PP familial

Jarang ditemukan (satu keluarga permutasi); genotip multipel yang

mempengaruhi protein yang berbeda (atau produk yang tidak dikenali)

dengan fungsi yang berbeda pula, dan menghasilkan fenotip yang serupa.

Lebih dari 10 mutasi sudah diidentifikasi (contoh, PARK 1-10) pada 5

atau lebih kromosom

Bentuk autosom dominan dan resesif

Parkinsonian yang terdeteksi pada usia muda, walapun pada beberapa

kasus terdeteksi pada saat usia dewasa

Patofisiologi PP

Ciri-ciri PP yaitu ditemukannya Lewy bodies + kematian sel neuronal pada

pars kompakta substansia nigra.

PP tidak muncul apabila tingkat striatal dopamine (DA) turun sampai 20%

dan kematian substansia nigra (SN) melebihi 50%.

Fungsi anatomis yang terlibat pada PP meliputi:

o Motor korteks primer

o Area motor suplementer

o Striatum (putamen dan kaudatus)

o Globus pallidus

o Substantia Nigra (SN)

o Nukleus Subtalamus (NST)

SN bertindak sebagai akselerator pada basal ganglia dan kerusakan

berakibat pada bagian ini berakibat perlambatan

NST merupakan rem sehingga kerusakan pada bagian ini berakibat

pergerakan yang berlebihan.

Gambaran klinis pada parkinsonisme dan PP

Diagnose sindrom pankinsonian

Bradikinesia: kelambatan dalam insiasi gerak voulenter dengan

pengurangan kecepatan dan aplitudo dengan repetisi, contoh, tapping ibu

jari dan telunjuk. Ditambah dengan paling tidak salah satu dari tanda

berikut:

Rigiditas: peningkatan tonus, fenomena cogwheel (“cahtching” atau

ratcheting yang dirasakan oleh pemeriksa sewaktu sedi dimanipulasi

secara pasif)

Tremor istirahat:

o Merupakan symptom pertama pada 75% kasus PP

o Dua puluh persen pasien tidak pernah mengalami tremor

o Pada beberapa pasien tremor baru muncul pada posisi

tertentu, hal ini merupakan onset yang tertunda

(“reemergent”), tremor akan muncul beberapa saat setelah

posisi pemicu diadopsi.

Instabilitas postural tidak disebabkan oleh disfungsi visual primer,

vestibular, serebelar, atau proprioseptif.

Ciri suportif pada PP: ≥3 untuk diagnosa pasti PP

Onset unilateral

Tremor istirahat

Progresif

Asimetris persisten, terutama pada daerah yang sering terkena onset

L-dopa-induced chorea berat

Respons L-dopa >25 tahun

Clinical course > 10 tahun

Kriteria Eksklusi pada PP

Riwayat stroke berulang dengan perkembangan progresif parkinsonian

PP vascular

Riwayat cedera kepala berulang

Riwayat ensefalitis definitive

Oculogyric crises

Treatmen neuroleptik pada saat munculnya symptom

Ciri unilateral setelah 3 tahun

Supranuclear gaze palsy (PSP)

Tanda serebelar (MSA)

Early severe autonomic involvement (MSA)

Early severe dementia (Lewy body dementia)

Babinski sign

Respons negatif terhadap L-dopa (apabila malabsorpsi tidak disertakan)

Paparan MFTP

Ciri lain pada PP

Konstipasi: biasanya muncul sebagai gejala awal, muncul 1-2 dekade

sebelum gejala yang lain muncul

Anosmia: 80% pasien PP mengalami penurunan fungsi penciuman.

Apabila PSP, DKB, atau MSA

Distonia:

o Jarang pada awal perjalanan penyakit-pertimbangkan MSA

o Lebih sering muncul pada terapi L-dopa

Simptom pada kandung kencing dan saluran pencernaan:

o Mild urinary symptoms. Frekwensi, urgensi, tetapi jarang

inkontinensia yang dikarenakan hiperefleksi detrusor.

o Pada MSA simptom ini terjadi lebih awal dan lebih berat

o Konstipasi sering terjadi

Hipotensi postural: gejalanya sedang, tetapi dapat dieksaserbasi oleh

levodopa dan agonis dopamine.

Gangguan bicara:

o Hypophonia (volume monoton, dan rendah)

o Kecenderungan untuk mengulangi suku kata pertama (pallilalia)

Gangguan tidur:

o Restless legs syndrome

o Gangguan REM sleep behavior dimana pasien merasa seolah-olah

bermimpi, gangguan ini biasanya muncul satu decade lebih awal

dibanding simptom dan diagnosis yang lain

Demensia. Pada tahap akhir, 20% dari pasien dapat mengalami

dementia:

o Dengan memori impairment

o Kekalutan fluktuatif

o Halusinasi visual

o Medikasi dopaminergik mungkin dapat memperberat demensia

Diagnosa banding PP dan investigasi

Diagnosa banding

Sindrom Parkinsonian

Untuk diagnosa banding, lihat tabel 9.1.

Tremor esensial (TE) versus PP

o TE 10 kali lebih sering terjadi dibandingkan PP.

o TE merupakan tremor yang muncul karena postural ± action

tremor. Tremor postural yang berat dapat muncul pada saat

istirahat tetapi bukan “pitt rolling”

o Pasien dengan TE juga mungkin memiliki vocal tremor; head

tremor (“no-no” atau “yes-yes”).

o Pada PP juga mungkin terdapat jaw tremor; leg rest tremor.

Investigation

Tidak ada tes diagnostik untuk PP. diagnosa dibuat berdasarkan bukti

klinis.

123I-FP-CIT SPECT scan (DaTscan). Ikatan ligand terhadap protein

transporter reuptake dopamine. Menurun

Kerusakan neuron striatonigral, berguna dalam membedakan TE dari

PP, tetapi tidak untuk membedakan PD dari MSA dan PSP.

Eksklusikan penyakit Wilson pada pasien dengan umur <50 tahun yang

memiliki:

o Ceruloplasmin

o 24-hour urinary copper

o Pemeriksaan slit lamp untuk cincin Kaiser-Fleischer

Pasien MSA mungkin memiliki degenerasi Onuf nucleus yang dideteksi

sebagai polyphasic potentials dengan peningkatan latensi pada uretra

atau spinkter

EMG. Tidak rutin dilakukan untuk diagnosa.

Positif palsu terjadi pada psien yang pernah menjalani operasi prostat

dan pada pasien dengan PSP.

EMG spinkter memiliki sensitivitas 0.84 dan spesifitas 0.89.

Tes fungsi otonom dan tes kognitif, apabila MSA adalah diagnosa

bandingnya. Tes kognitif dikakukan, karena demensia jarang pada

MSA.

MRI (lihat tabel 9.2).

Parkinsonisme karena induksi obat

Depletasi dari dopamin dari presinaptik akan mengakibatkan

penyimpanan:

o Reserpin

o Tetrabenazin

Bloker dopaminergik:

o Obat-obat neuroleptik: fenotiazin (klorpromazin), butirofenon

(haloperidol), tioxantin (flupentixol), dan benzamid subtitut

(sulpiride)

o Prokloperazine untuk simptom mual dan labyrinthine

o Metoklopramid untuk simptom GI

Ciri klinis

Tremor dan asimetri seperti pada PP

Pasien mungkin juga memiliki gangguan pergerakan yang lain,

disamping parkinsonisme yang tidak diobati, antara lain:

o Diskinesia orofasial

o Stereotypi

o Akathisia

Parkinsonisme mungkin membaik antara beberapa hari sampai

beberapa tahun setelah pemberian obat, terutama apabila sediaan depot

telah digunakan.

Pasien dengan usia lanjut mungkin akan memiliki gejala sisa.

Tabel 9.1 Ciri dari sindrom parkinsonian yang lain

Diagnosis Ciri klinis Respons terhadap levodopa

Atropi sistem multipel (degenerasi striatonigral, atropi olivopontocerebellar sporadic, dan Shy-Drager syndrome)

Disautonomi dini (hipotensi ortostatik, impotensi, disfungsi kandung kemih)

Disfungsi serebelarTanda piramidalMioklonik sensitive

stimulusAntecollisMottled cold handsStridor inspirasiDisartria

Respon baik pada 20%, dan bertahan pada 13%.Diskinesia dan fluktuasi motor mungkin dapat terjadi.Distonia kranial prominen.Kebutuhan kursi roda dini karena kehilangan reflek postural dini dan ataksia dini

Progressive supranuclear palsy

Supranuclear vertical gaze palsy

Apraksia dari pembukaan kelopak mata

Rigiditas aksial > rigiditas ektrimitas

Gangguan jatuh, bicara, dan menelan dini

Ekstensi leher

Jarang berespons baik

Degenerasi kortikobasal Apraksia, perubahan sensoris kortikal, alien limb behavior

Rigiditas pelafalan asimetris

Distonia ekstrimitasMioklonik sensitive

stimulus

Minimal

Parkinsonisme vascular Parkinsonisme tubuh bagian bawah dengan

Aspek motoris memberikan respon

kelainan cara jalanDisfungsi bagian tubuh

atas yang minimalPseudobulbar palsyTanda-tanda piramidal

baik.Efek samping pada psikiatri.

Demensia dengan Lewy bodies

Demensi diniRigiditas > brdikinesia

atau tremorHalusinasiStatus kognitif yang

fluktuatifSensifitas yang bagus

terhadap neuroleptik

Aspek motoris memberikan respon baik.Efek samping pada psikiatri.

Tabel 9.2 Gambaran MRI pada sindrom parkinsonianSindrom Gambaran pada MRI

PP Hilang sinyal pada Nigral patchyMSA Putamen: penurunan sinyal putamen lateral pada

gambaran T2 dikarenakan deposisi besi; peningkatan sinyal putamen lateral dikarenakan gliosis. Pos: tanda “hot cross bun” dikarenakan serabut lateral dan longitudinal menjadi lebih jelas pada gambaran T2. Lihat gambar 9.2.

PSP Atrofi midbrain, defiasi 3rd ventricularDKB Atrofi asimetris

Tatalaksana medis pada PP

Levodopa

Terapi levodopa masih merupakan gold standar pada PP.

Dosis awal adalah Sinemet® (levodopa/carbidopa) 25/100 saat makan

tid

Efek samping: mual, muntah, anoreksia-sering membaik dengan

sendirinya

Pertimbangkan domperidone, 10-30 mg tid, untuk mengatasi simptom

GI

Sediaan modifikasi (Sinemet® CR) tidak memiliki kelebihan dalam

mencegah komplikasi motor; meskipun begitu, sediaan ini berguna

untuk hipokinesia dan rigiditas nokturnal.

Bioavibilitas dari sediaan CR ialah 70% dibanding sediaan lepas cepat.

Sediaan levodopa terdispersi berguna sebagai tambahan awal yang

segera berfungsi untuk membangunkan pada kasus “offs” yang tiba-

tiba, dan episode-episode unresponsive.

Komplikasi motoris berkembang pada 50% pasien PP setelah 6 tahun

terapi levodopa.

Monoterapi dengan obat-obat DA tidak mengakibatkan komplikasi-

komplikasi tersebut; karena itu merupakan alasan untuk menunda

penggunaan levodopa.

Gunakan pada pasien dengan usia muda hanya apabila memungkinkan

Komplikasi jangka panjang terapi levodopa

Pergerakan involunter atau diskinesia:

o Peak dose choreathetoid dyskinesia

o Diskinesia difasik

o Distonia (painful cramp)

Fluktuatif respon:

o Deteriorasi akhir dosis (wearing off)

o Perubahan on/off tak terprediksi

Psikiatrik:

o Confusion

o Halusinasi visual

o Delusi

o Ilusi

Dopamin agonis (DA)

Obat DA (Tabel 9.3) bereaksi langsung pada reseptor dopamin

postsinaptik tanpa perlu dikonversi terlebih dahulu menjadi dopamin.

DA mempunyai peran sebagai alternatif levodopa sebagai monoterapi,

terutama pada pasien usia muda, untuk menunda penggunaan levodopa,

dan efek komplikasi jangka panjangnya.

Pada pasien yang sudah menggunakan levodopa dan sudah terkena

komplikasi motoris, DA dapat digunakan dengan cara menurunkan

levodopa secara bertahap.

Efek samping

Secara Umum: mual, muntah, hipotensi postural, confusion, halusinasi,

smonolen

Domperidon, 10-20mg tid berguna untuk meringankan efek samping

pada GI dan hipotensi postural (efek periferal).

DA derivat ergot: edema ankle, eritromelalgia, Raynaud, fibrosis

retroperitoneal, efusi pleura, penyakit cardiac valvular

Apomorphine

Apomorphine, D1 dan D2 agonis poten, memiliki bioavibilitas oral

yang buruk

Diberikan secara injeksi subkutan (SC) atau continous infusion.

Indikasi

Injeksi SC apomorphine dapat digunakan untuk menilai respon

dopaminergik, pola, dan distribusi dyskinesias pada pasien dengan

terapi levodopa.

Injeksi intermiten dgunakan untuk penyelamatan periode “off” berat

pada pasien dengan terapi levodopa dan DA maksimal. Berguna pada

periode “off” yang menyakitkan dan distonia, serta periode “off”

spinkter dan kesulitan menelan.

Continous infusion: pertimbangkan pemberian pada seluruh pasien

dengan fluktuasi refraktori motoris yang tidak bisa diberikan

penanganan melalui terapi oral dan membutuhkan >6 apomorphine

injeksi SC. Continous infusion ini harus dipertimbangkan untuk

diberikan sebelum operasi.

Terapi apomorphine sementara dapat dipertimbangkan pada pasien PP

yang menjalani operasi abdomen.

Tes coba apomorphine untuk memperkirakan efek

Mulai pemberian domperidon 30mg tid 36 jam sebelum tes.

Tidak ada pemberian oral obat anti-parkinson selama 4-6 jam sebelum

tes coba.

Sarapan sesuai jadwal dan porsi biasa.

Ukur baseline fungsi motoris dengan motor examination subscale

(Section III) dari Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS).

Lihat apendiks.

Ukur waktu yang dibutuhkan untuk berdiri dari kursi dan berjalan 12

meter.

Berikan apomorphine 1.5mg SC dan observasi respon motoris selama

30 menit.

Menguap dapat diukur sebagai respon motoris.

Apabila tidak ada respons yang signifikan, berikan 3mg.

Tingkatkan dosis setiap 30 menit antara 7-10mg.

Respons positif apabila terdapat peningkatan skor UPDRS 15%-20%

atau 25% pada walking time.

Terapi lain

Agen antikolinergik

Penggunaan secara terbatas hanya pada pasien usia muda dengan

tremor berat dan distonia.

Trihexyphenidil (benzhexol) (2-5 tid) sering digunakan.

Efek samping terutama pada pasien usia lanjut semisal confusion, dan

retensi urin.

Amantadine

Sebelumnya digunakan pada PP dini untuk mununda penggunaan

levodopa; pada saat ini dengan penggunaan DA, penggunaan

amantadine semakin sedikit.

Peran baru pada penatalaksanaan diskinesis karena obat, dikarenakan

sifat antagonis glutamate.

Dosis 100-300mg/hari.

Efek samping: confusion, halusinasi, edema ankle, livedo reticularis,

insomnia (dosis kedua pada saat tengah hari)

Selegiline

Obat MAOI memiliki efek simptomatik sedang.

Digunakan sebagai terapi tambahan levodopa

Dosis 5mg bd

Efek samping: confusion, halusinasi, insomnia (dosis kedua pada saat

tengah hari)

Sediaan cair diberikan pada dosis rendah 1.25-2.5mg/hari

COMT inhibitor

Meningkatkan jumlah levodopa yang sampai pada CNS.

Entacapone (200mg) diberikan dengan tiap dosis levodopa (dosis range

400-1200mg/hari).

Efek samping: efek dopaminergik yang berlebihan, diskinesis karena

penurunan levodopa, diare.

Treatmen Operasi pada PP

Prosedur operasi baru telah dikembangkan karena bertambahnya pengetahuan

terhadap patofisiologi PP (Tabel 9.4).

Penatalaksanaan masalah-masalah lain pada PP

Depresi

Mempengaruhi kualitas hidup sekitar 40%

Walaupun SSRI (misal: citalopram dan sertralin) merupakan lini

pertama, ada suatu perhatian terhadap kelas ini karena dapat

menyebabkan perburukan dari gejala parkinsonian

Mirtazapin (presinaptik A2 antagonis)

Obat alternatif yang lain adalah tricyclic antidepressants.

Pada kasus yang berat terapi electroconvulsive mungkin dapat

digunakan sebagai pilihan.

Psikosis

Tingkat kejadian 10%-15%

Simptom: ilusi sedang, halusinasi visual, dan delusi paranoid.

Patofisiologi yang mendasari ialah kombinasi perkembangan kortikal

Lewy body dementia dan efek medikasi.

Penatalaksanaan

Obati infeksi yang terjadi (infeksi saluran kencing, dll).

Tangani semua kelainan metabolik, contoh, dehidrasi.

Mengurangi dan withdraw antikolinergik, selegiline, amantadine, DA,

dan terakhir levodopa.

Apabila diperlukan, keseimbangan antara “mad and mobile” dan “stiff

but sane”

Pertimbangkan pemberian obat antidepresan generasi baru, contoh,

quetiapine 25-50mg/hari sampai bid. Clozapine dosis rendah (6.25-

50mg, rerata 25mg) terbukti efektif. Agranulositosis terjadi pada 1.2%

pasien yang menggunakan clozapine.

Dementia

Ciri pada Lewy body dementia termasuk halusinasi visual, rangkaian

fluktuatif dengan lucid interval, dan sensifitas bagus terhadap obat

neuroleptik.

Penggunaan obat cholinesterase inhibitor pada penatalaksanaan AD,

seperti donepezil, dan rivastigmin, akan memberikan banyak

keuntungan.

Gangguan tidur

Problem yang sering terjadi biasanya dikarenakan kombinasi banyak

faktor

Stiffness dan rigiditas, mempersulit pasien untuk membalik badan pada

saat tidur. Pertimbangkan sediaan lovodopa CR atau cabergoline.

Gangguan kandung kemih karena hiperrefleksi detrusor mengakibatkan

nokturia. Oxybutynin dan tolterodine mungkin dapat membantu.

Restless legs: levodopa CR atau cabergoline pada malam hari.

Rapid Eye Movement (REM) sleep behavior disorder (RBD) sewaktu

aktifitas motoris nocuturnal terjadi pada saat fase tidu REM.

Clonazepam 0.5-2mg efektif dalam menangani gangguan tidur.

Saliva berlebihan karena kesulitan menelan

Dapat ditangani dengan obat antikolinergik tetapi akan terdapat efek

samping yang cukup sgnifikan

Hyoscine patch dapat ditempelkan dibelakan telinga

Pemberian tetes atropine 0.5% pada lidah dua sampai tiga kali sehari.

Injeksi racun botulinum atau terapi radiasi pada kelenjar parotis

dilakuan pada kasus unresponsif dan problematis.

“Freezing”: terutama pada doorway: visual, isyarat berpola melalui

doorway. Gunakan “laser cane” to step over beam.

Jatuh dan instabilitas postural

Terjadi pada fase akhir dari penyakit dan unresposif terhadap

pengobatan

Penatalaksanaan multidisipin dengan fisioterapis dan terapis

occupational untuk rehabilitasi gerak jalan, dan adaptasi yang sesuai.