Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes MellitusThe ACCORD Study Group*AbstractBACKGROUNDWe investigated whether combination therapy with a statin plus a fibrate, ascompared with statin monotherapy, would reduce the risk of cardiovascular disease in patients withtype 2 diabetes mellitus who were at high risk for cardiovascular disease.METHODSWe randomly assigned 5518 patients with type 2 diabetes who were being treatedwith open-label simvastatin to receive either masked fenofibrate or placebo. The primary outcomewas the first occurrence of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or death fromcardiovascular causes. The mean follow-up was 4.7 years.RESULTSThe annual rate of the primary outcome was 2.2% in the fenofibrate group and 2.4%in the placebo group (hazard ratio in the fenofibrate group, 0.92; 95% confidence interval [CI], 0.79to 1.08; P = 0.32). There were also no significant differences between the two study groups withrespect to any secondary outcome. Annual rates of death were 1.5% in the fenofibrate group and1.6% in the placebo group (hazard ratio, 0.91; 95% CI, 0.75 to 1.10; P = 0.33). Prespecified subgroupanalyses suggested heterogeneity in treatment effect according to sex, with a benefit for men andpossible harm for women (P = 0.01 for interaction), and a possible interaction according to lipidsubgroup, with a possible benefit for patients with both a high baseline triglyceride level and a lowbaseline level of high-density lipoprotein cholesterol (P = 0.057 for interaction).CONCLUSIONSThe combination of fenofibrate and simvastatin did not reduce the rate of fatalcardiovascular events, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke, as compared withsimvastatin alone. These results do not support the routine use of combination therapy withfenofibrate and simvastatin to reduce cardiovascular risk in the majority of high-risk patients withtype 2 diabetes. (ClinicalTrials.gov number, NCT00000620.)

JURNAL REVIEWPendahuluanPasien dengan diabetes mellitus tipe 2 memiliki peningkatan insiden penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Peningkatan ini disebabkan berbagai faktor risiko yang terkait termasuk hipertensi dan dislipidemia. ditandai dengan peningkatan kadar plasma trigliserida, rendahnya tingkat kolesterol high-density lipoprotein (HDL) , dan partikel padat low-density lipoprotein (LDL). Tindakan untuk penelitian pengontrolan Risiko Kardiovaskular pada Diabetes (ACCORD) dirancang untuk menguji efek dari perawatan intensif glukosa darah dan juga tekanan darah atau lipid plasma pada efek kardiovaskular yang timbul pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular. Meskipun statin mempunyai khasiat yang efektif pada pasien dengan diabetes tipe 2, tingkat kejadian kardiovaskular tetap tinggi pada pasien tersebut bahkan setelah pemberian statin. terapi fibrat pada pasien dengan diabetes tipe 2 mengurangi tingkat kejadian penyakit jantung koroner di pada percobaan intervensi HDL Veterans , tapi tidak pada intervensi Fenofibrate.Namun, analisis post hoc data dari studi FIELD menduga manfaat bagi pasien dengan tingkat kolesterol trigliserida tinggi dan HDL rendah .penelitian fibrat Sebelumnya pada subyek dengan diabetes1 atau mereka yang tidak diabetes tidak membahas peranan obat tersebut pada pasien yang menerima terapi statin. Hipotesis yang kami uji di ACCORD Lipid adalah bahwa pada pasien berisiko tinggi dengan diabetes tipe 2, pengobatan kombinasi dengan fibrat (baik untuk meningkatkan kadar kolesterol HDL dan menurunkan kadar trigliserida) dan statin (untuk mengurangi kadar kolesterol LDL) akan mengurangi tingkat kejadian kardiovaskular, dibandingkan dengan pengobatan dengan statin saja.MetodeDesain penelitianPenelitian ACCORD adalah uji coba secara acak yang dilakukan di 77 bagian klinis disusun dalam tujuh jaringan di Amerika Serikat dan Kanada. Dalam penelitian ACCORD, semua pasien secara acak bersedia untuk menerima kontrol intensif glikemik (targetkan tingkat hba1c di bawah 6,0%) atau dengan terapi standar (target tingkat hba1c 7,0-7,9%). Hasil perbandingan ini telah dilaporkan sebelumnya. Sebuah subkelompok pasien juga terdaftar dalam penelitian ACCORD dan mengalami pengacakan, dalam desain faktorial 2 per 2, untuk menerima simvastatin dan juga fenofibrate atau plasebo. Pengacakan dilakukan antara 11 Januari 2001, dan 29 Oktober 2005 Akhir dari kunjungan penelitian dijadwalkan antara bulan Maret dan Juni 2009

Semua pasien dalam penelitian ACCORD menderita diabetes 2 dan tingkat hba1c 7,5% atau lebih. Jika pasien memiliki bukti penyakit kardiovaskular klinis, rentang usia terbatas yaitu 40-79 tahun; jika mereka memiliki bukti penyakit subklinis kardiovaskular atau setidaknya dua faktor risiko kardiovaskular, rentang usia yaitu hingga 55-79 tahun. Pasien yang secara khusus memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam percobaan ini jika memiliki kriteria sebagai berikut:tingkat kolesterol LDL 60-180 mg per desiliter (1,55-4,65 mmol per liter), HDL kadar kolesterol HDL di bawah 55 mg per desiliter (1,42 mmol per liter) untuk perempuan dan ras kulit hitam atau di bawah 50 mg per desiliter (1.29 mmol per liter) untuk semua kelompok lainnya, dan tingkat trigliserida di bawah 750 mg per desiliter (8,5 mmol per liter) jika mereka tidak menerima terapi lipid atau di bawah 400 mg per desiliter (4,5 mmol per liter) jika mereka menerima terapi lipid. semua pasien diberikan informed consent tertulis. PROSEDUR penelitian. Terapi simvastatin Open-label mulai pada awal pengacakan, dan pemberian tertutup baik fenofibrate atau plasebo dimulai 1 bulan kemudian. Dosis awal simvastatin memenuhi pedoman lipid nasional di Waktu penelitian dimulai. Dosis simvastatin dimodifikasi dari waktu ke waktu untuk mengkuti perubahan pedoman (lihat Bagian 6 di Lampiran Tambahan 1) .18 Pada awal percobaan, dosis fenofibrate 160 mg per hari. Karena kenaikan kadar kreatinin serum pada beberapa pasien saat menerima dosis fenofibrate ini, mulai tahun 2004, dosis fenofibrate disesuaikan dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus (GFR) dengan penggunaan Modifikasi Diet pada penyakit ginjal (MDRD) Sebuah profil lipid plasma puasa diukur pada laboratorium pusat ACCORD pada 4, 8, dan 12 bulan setelah pengacakan, setiap tahun, dan pada akhir penelitian. Profil keamanan, termasuk tes fungsi hati dan pengukuran tingkat creatine kinase, ditentukan pada 1, 4, 8, dan 12 bulan setelah pengacakan dan setiap tahun. Jika gejala atau tanda-tanda efek toksik obat berkembang, tes fungsi hati (termasuk pengukuran SGPT), creatine kinase, atau keduanya harus dilakukan. Jika fungsi Nilai-nilai nya tinggi, obat lipid sementara dihentikan; jika nilai-nilai creatine kinase yang meningkat, obat lipid secara permanen dihentikan.

HASIL sudah ditentukan Hasil utama yang sudah ditentukan adalah terjadinya kasus kardiovaskular utama , termasuk infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, atau kematian akibat kardiovaskuler. Hasil sekunder termasuk kombinasi dari hasil primer ditambah revaskularisasi atau rawat inap untuk gagal jantung kongestif kombinasi dari peristiwa koroner yang fatal , infark miokard nonfatal, atau angina pectoris tidak stabil (disebut "kejadian penyakit koroner utama"); infark miokard nonfatal; fatal atau stroke yang tidak fatal; kematian dari setiap penyebab; kematian akibat kardiovaskuler; dan rawat inap atau kematian akibat gagal jantung.

keamanantingkat creatine kinase lebih dari 10 kali batas atas kisaran normal setiap waktu selama percobaan terjadi pada 10 pasien (0,4%) pada kelompok fenofibrate dan 9 (0,3%) di kelompok plasebo (untuk rincian, lihat Bagian 13 di Lampiran Tambahan 1). Sebuah elevasi pada SGPT lebih dari tiga kali batas atas kisaran normal terjadi pada 52 pasien (1,9%) pada kelompok fenofibrate dan 40 (1,5%) pada kelompok plasebo. Seperti disebutkan dalam uji fenofibrate lainnya, berarti kadar kreatinin serum meningkat dari 0.93 ke 1.10 mg per desiliter (82-97 umol per liter) pada kelompok fenofibrate dalam tahun pertama dan tetap relatif stabil setelahnya. Pada kelompok plasebo, berarti kadar serum kreatinin meningkat 0,93-1,04 mg per desiliter (82-92 umol per liter) selama satu percobaan (lihat Bagian 15 di Lampiran Tambahan 1). Obat studi dihentikan oleh 66 pasien (2,4%) pada kelompok fenofibrate dan 30 (1,1%) pada kelompok plasebo karena penurunan GFR . Pada kunjungan terakhir ke klinik, 440 pasien (15,9%) di kelompok fenofibrate dan 194 (7,0%) pada kelompok plasebo menerima pengurangan dosis baik fibrat atau plasebo karena GFR diperkirakan menurun. Tidak ada perbedaan yang signifikan kejadian hemodialisis dan stadium akhir penyakit ginjal pada kedua kelompok (75 pasien kelompok fenofibrate vs 77 pada kelompok plasebo). insiden lebih rendah timbulnya mikroalbuminuria dan makroalbuminuria pada kelompok fenofibrate dibandingkan pada kelompok plasebo LIPID PLASMAPada akhir penelitian, tingkat kolesterol LDL rata-rata turun 100,0-81,1 mg per desiliter (2,59-2,10 mmol per liter) pada kelompok fenofibrate dan 101,1-80,0 mg per desiliter (2,61-2,07 mmol per liter) pada kelompok plasebo Berarti kadar kolesterol HDL meningkat 38,0-41,2 mg per desiliter (0.98 menjadi 1,07 mmol per liter) pada kelompok fenofibrate dan 38,2-40,5 mg per desiliter (0.99 untuk 1.05 mmol per liter) pada kelompok plasebo. Kadar trigliserida plasma Median menurun dari 164-122 mg per desiliter (1,85-1,38 mmol per liter) pada kelompok fenofibrate dan dari 160 144 mg per desiliter (1,81-1,63 mmol per liter) pada kelompok plasebo.HASIL KLINIS Tingkat hasil primer tahunan adalah 2,2% pada kelompok fenofibrate, dibandingkan dengan 2,4% pada kelompok plasebo (rasio hazard pada kelompok fenofibrate, 0.92, 95% confidence interval [CI], 0,79-1,08; P = 0,32 setelah penyesuaian untuk monitoring) (Tabel 2 dan Gambar. 2). rasio Hazard untuk hasil sekunder, termasuk masing-masing komponen hasil primer, berkisar 0,82-1,17 (P0.10 untuk semua perbandingan) (Tabel 2). Angka tahunan kematian akibat semua penyebab 1,5% pada kelompok fenofibrate dan 1,6% dalam rasio kelompok plasebo (hazard, 0.91; 95% CI, 0,75-1,10; P = 0.33 untuk perbandingan disesuaikan). Efek Studi-kelompok pada hasil primer di seluruh subkelompok ditampilkan pada Gambar 3 . Hanya jenis kelamin menunjukkan bukti interaksi menurut studi kelompok: Hasil primer untuk pria adalah 11,2% pada kelompok fenofibrate dibandingkan 13,3% pada kelompok plasebo, sedangkan tingkat bagi perempuan adalah 9,1% pada kelompok fenofibrate dibandingkan 6,6% di kelompok plasebo (P = 0,01 untuk interaksi). Ada saran yang tidak signifikan pada heterogenitas ketika pasien yang memiliki tingkat trigliserida ketiga tertinggi (204 mg per desiliter [2.30 mmol per liter]) dan tingkat kolesterol HDL ketiga terendah (34 mg per desiliter [0.88 mmol per liter]) yang dibandingkan dengan semua pasien lain (P = 0,057 untuk interaksi). dalam hal ini subkelompok pasien dengan kadar trigliserida tinggi dan kadar kolesterol HDL rendah, hasil primer adalah 12,4% pada kelompok fenofibrate, dibandingkan 17,3% pada kelompok plasebo, sedangkan tingkat seperti itu 10,1% pada kedua kelompok studi untuk semua pasien lainnya.

j

KesimpulanKombinasi fenofibrate dan simvastatin tidak mengurangi tingkat kejadian penyakit kardiovaskular yang fatal, infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal, dibandingkan dengan simvastatin saja. Hasil ini tidak mendukung penggunaan rutin terapi kombinasi dengan fenofibrate dan simvastatin untuk mengurangi risiko kardiovaskular pada sebagian besar pasien berisiko tinggi dengan diabetes tipe 2.