HIGHLIGHTS IN THE MANAGEMENT OF GASTROINTESTINAL CANCER Roma 21-22 Maggio 2010

CARMINE PINTOOncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Policlinico S.OrsolaMalpighi

NEW DRUGS AND TARGETS FOR GASTRIC CANCER

Chemioterapia nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato(Wagner et al, JCO 206)

Chemioterapia > BSC

Chemioterapia di combinazione > singolo agente

Studi di fase III con farmaci di “nuova” generazione in I linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato

Chemioterapici

• Oxaliplatino

• Irinotecan

• Docetaxel

• Capecitabina

• S-1

Farmaci biologici

• Trastuzumab

• Cetuximab

•Bevacizumab

• Lapatinib

Studi di fase III nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzatoStudio Regime Pt (N.) RR (%) PFS (mesi) OS (mesi) p (OS)

Dank et al, 2005 CDDP + F5FU/AF + IRI

163170

25,831,8

4,25,0

8,79,0

NS

TAX-325, Van Cutsem, et al 2006

CDDP + FDCF

224221

2537

3,75,6

8,69,2

0,02

Kang et al, 2006 CDDP + FCDDP + CAPE

137139

2921

5,05,6

9,310,5

NS

SPIRITS, Narahara et al, 2007

S1CDDP + S1

150148

3154

4,04,6

11,013,0

0,0366

JCOG 9912, Boku et al, 2007

5FU ciCDDP + IRI

S1

234236234

93828

2,94,84,2

10,812,311,4

NS

REAL-2, Cunningham et al, 2008

ECFEOFECXEOX

263245250244

41424648

6,26,56,77,0

9,99,39,9

11,2

NS

TOGA,Van Cutsem et al, , 2009

CFCDDP + F +T

290294

34,547,3

5,56,7

11,113,8

0,0046

FLAGS, Ajani et al, 2010

CDDP + FCDDP + S1

526527

31,929,1

5,54,8

7,98,6

NS

Studi di fase III nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato

Studi di fase III nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato

Marker bio-molecolari nel carcinoma gastrico - 1 Marker bio-molecolari nel carcinoma gastrico - 1

Gene Alterazione Intestinale (%)

Diffuso (%)

Associazioni

c-met Amplificazione/iperespressione 20 40 Invasione T, N+, peggiore prognosi

K-sam Amplificazione/iperespressione - 35 Stadio avanzato, peggiore prognosi

c-erb B2 Amplificazione/iperespressione 10-15 Stadio avanzato, N+, M epatiche, peggiore prognosi

K-ras Mutazione 10-12 - Resistenza al cetuximab ?

c-myc Amplificazione/iperespressione 40-45 Aggressività del decorso clinico

TP53 LOH/mutazione/ipermetilazione 25-40 Attività prolifrativa, N+, ridotta sopravvivenza

APC Mutazione 50 - ?

RAR-beta Ipermetilazione/ipoespressione 50-65 - ?

Bcl-2 LOH, iperespressione 12-35 Correlazione negativa con T invasione, N+ e sopravvivenza

Marker bio-molecolari nel carcinoma gastrico - 2 Marker bio-molecolari nel carcinoma gastrico - 2

Gene Alterazione Intestinale (%)

Diffuso (%)

Associazioni

RUNX3 Delezione emizigotica/ipermetilazione/

ipoespressione

45-65 ?

PTEN LOH/mutazioni ? Stadio avanzato, metastatizzazione

E-caderina (CDH1)

LOH/mutazioni/ipermetilazione/ ipoespressione

- 20-90 Correlazione tra ridotta espressione con

metastatizzazione e peggiore prognosi

Ciclina E Amplificazione/iperespressione 15-20 Correlazione con malattia aggressiva/N+

p27 Ridotta espressione 40-50 Correlazione con stadio avanzato/ T invasione/N+

p16 Ridotta espressione 12-30 Correlazione con T invasione/metastatizazione

DNA repair

genes/MSI

Mutazione/ipermetilazione ridotta espressione

15-35 Correlazione con età avanzata/bassa prevalenza di N+/lunga sopravvivenza

Farmaci a bersaglio molecolare nel carcinoma Farmaci a bersaglio molecolare nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica (studi di fase II-III)gastrico/giunzione esofago-gastrica (studi di fase II-III)

Bersaglio Agente

Matrix metalloproteinasi Marimastat

EGFR Gefitinib, erlotinib, cetuximab, matuzumab, panitumumab

VEGF Bevacizumab

VEGFR-2 Ramucirumab

HER2 Trastuzumab

EGFR, HER2 Lapatinib

VEGFR-2, c-MET Foretinib

CRAF, BRAF, C-KIT, FLT-3, VEGFRs, PDGF-β

Sorafenib

VEGFRs, PDGFRs,C-KIT, RET, FLT-3 Sunitinib

m-TOR Everolimus

26S-proteosoma Bortezomib

EGFTGF

Amphiregulin-cellulinHB-EGF

Tyrosine - kinasedomain

EGFR (ErbB) family and ligands

Heregulins

NRG2NRG3

Heregulins-cellulin

Cysteine - richdomains

erbB-1HER1EGFR

erbB-2HER2

neu

erbB-3HER3

erbB-4HER4

C-Terminus

100

100

100

44

82

33

36

59

24

48

79

28

EGF/EGFR nel carcinoma gastrico

• La positività per l’EGF è riscontrata all’IHC nel 25-30% dei carcinomi gastrici e si correla con l’infiltrazione parietale e l’interessamento linfonodale

• La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con carcinoma gastrico EGF-positivo risulta minore che nei pazienti con carcinoma gastrico EGF-negativo

• L’EGFR è iperespresso nel 18-81% dei carcinomi gastrici

• L’iperespressione di EGFR nel carcinoma gastrico appare correlata con l’aggressività biologica della neoplasia

• Il blocco selettivo dell’attività dell’EGFR con anticorpi monoclonali inibisce la crescita di carcinomi gastrici umani in modelli sperimentali

Tokunaga et al, Cancer 1995; Rojo et al, ASCO 2001; Mendelsohn et al, JCO 2002; Takehana et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2003;

Anti-EGFR pathway therapiesAnti-EGFR pathway therapies

CetuximabMatuzumab

Panitumumab

GefitinibErlotinib

Studi di fase ii con Studi di fase ii con tirosin-chinasi inibitori tirosin-chinasi inibitori nel carcinoma nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato

Farmaco/Linea Paz. N.

G/GEG RR (%)

TTP (mesi)

OS (mesi)

Tossicità G3/4 (%)

Autore

Gefitinib>1 linea

75 75/0 1,3 NR NR Diarrea 4,1 Doi , 2003

GefitinibI linea

>l linea

204

16

12/7/1* 15 4,6 5,5 Neutropenia 23 diarrea 15

Aldestein, 2005

ErlotinibI linea

68 25/43 0/9 1,6/2 3,5/6,7 Rialzo GOT-GPT 8/0

Vomito 0/5

Dragovich, 2006

* 1 paziente con carcinoma squamocellulare dell’esofago prossimale

Marker bio-molecolari e risposta ad erlotinib nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica

(Dragovich et al, JCO 24: 4922-4927, 2006)

EGFR positivi 86%

TGF-alfa positivi 74%

pAKT positivi 68%

Mutazioni gene EGFR(esone 18,19,21)

0

Amplificazione del gene per l’EGFR (FISH)

0 nei responsivi

Livelli plasmatici di EGF (Elisa) Nessuna differenza tra responsivi e non responsivi

Studi di fase II con cetuximab in I linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato

Regime Paz. N.

G/GEG RR (%)

TTP (mesi)

OS (mesi)

Tossicità G3/4 (%)

Autore

FOLFIRI + Cet 38 34/4 44,2 8 16 Neutropenia 42,1, diarrea 7,9

Pinto, 2007

FUFIRI + Cet 49 34/15 55 5 NR Diarrea 16 Moehler, 2008

FOLFOX 6 + Cet 40 40/0 50 5,5 9,9 Neutropenia 18 Sae-Won, 2009

XELOX + Cet 44 44/0 52.3 6,5 11,8 Anemia 6,8 Kim, 2009

FUFOX + Cet 52 27/25 65 7,6 9,5 Neutropenia 6, diarrea 33

Lordick, 2010

CDDP/CAPE + Cet

38 38/0 40 NR NR Neutropenia 14,2, diarrea 6,3

Zhang, 2008

CDDP/5FU/Afw + Cet

35 35/0 68,6 11 14,5 Neutropenia 6 Yeh, 2009

CDDP/Docetaxel + Cet

72 59/13 41,2 4 9 Neutropenia 44,4 Pinto, 2009

Studi di fase II con cetuximab in II linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato

Regime Paz. N.

G/GEG RR (%)

TTP (mesi)

OS (mesi)

Tossicità G3/4 (%)

Autore

Irinotecan + Cet 13 13/0 39 2,6 3,4 Neutropenia 23 diarrea 15

Stein, 2007

Docetaxel + Cet* 38 0/38 6 2,1 5,2 Neutropenia feb. 3Diarrea 11

Tebutt, 2008

* Pazienti in progressione <6 mesi da I linea di chemioterapia con docetaxel

Biomarker in pazienti sottoposti terapia con cetuximab + FOLFOX in I linea nel carcinoma gastrico/ giunzione esofago-gastrica avanzato

(Sae-Won et al, Br J Cancer 2009)

Biomarker in pazienti sottoposti terapia con cetuximab + chemioterapia in I linea nel carcinoma gastrico/ giunzione

esofago-gastrica avanzato

Biomarker CasiN.

Regime KRAS mN. (%)

Correlazione con RO

Autore

KRAS 13 FOLFIRI + Cet

2 (15,4%) _ Stella et al, 2009

KRAS 32 DC + Cet 3 (9,4%) _ Pinto et al, 2009

KRAS 35 FOLFOX + Cet

0 _ Han et al, 2009

KRAS 32 FUOX + Cet 1 (3,1%) _ Lordick et al, 2010

RapportoEGFR/Nucleo

RC RP SD PD

<2 2 2 5 - 9

>2 e <3 1 1 5 - 7

>3 e <4 - 2 - - 2

Amplificazione - - 1 1 2

3 5 11 1 20

NUMERO DI COPIE DEL GENE PER L’EGFR E RIPOSTE

OBIETTIVE NELLO STUDIO FOLCETUX

Non si evidenzia una correlazione tra incremento del numero di copie del gene e risposte obiettive (p=1)

Per gentile concessione di G. Cerea, S. Veronese, S. Siena

EARLY METABOLIC RESPONSE (6 WEEKS) AND RECIST RESPONSE IN FOFIRI/CETUXIMAB STUDY

(Di Fabio et al, Gastric Cancer 10:221-7, 2007)

Objective response (RECIST)

Metabolic response

Nonmetabolic response

Total

CR + PR 10 2 12

SD 2 6 8

Total 12 8 20

Metabolic response = SUV decrease >35%Nonmetabolic response = SUV decrease ≤35%

No. %

Sensitivity 10/12 83

Positive predictive value

10/12 83

Specificity 6/8 75

Negative predictive value

6/8 75

Accuracy 16/20 80

EARLY METABOLIC RESPONSE (6 WEEKS) AND TIME TO PROGRESSION /SURVIVAL IN FOFIRI/CETUXIMAB STUDY

(Di Fabio et al, Gastric Cancer 10:221-7, 2007)

Months

20151050

Tim

e t

o P

rog

ress

ion

(%

)

100

80

60

40

20

0

Months

20151050

Pro

ba

bili

ty o

f S

urv

iva

l (%

)

100

80

60

40

20

0

Early metabolic responders (No.12)

- - - - - Non-early metabolic responders (No.8)

11 vs 5 months; p=0.016

16 vs 6 months; p=0.149

Studio di fase III con CDDP/CAPE + cetuximab vs CDDP/CAPE nel carcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica

avanzato (EXPAND Study)

Paz. N.

870

Cetuximab 400 →250 mg/m2 sett.CDDP 80 mg/m2 g1

CAPE 1000 mg/m2 bid gg1 sera -15 mattinoogni 3 sett.

CDDP 80 mg/m2 g1CAPE 1000 mg/m2 bid gg1 sera -15 mattino

ogni 3 sett.

• Fino a progressione radiologica

• Inaccettabile tossicità

• Ritiro del consenso

Obiettivo primario: PFS

R

• Pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea inoperabile, localmente avanzato o metastatico• I linea per malattia avanzata

Studio di fase III con EOC + panitumumab vs EOC nel carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea avanzato

(REAL-3 Study)

Paz. N.

730

Panitumumab 9 mg/Kg ogni 21 gg+

Epirubicina/Oxaliplatino/Cisplatino

Obiettivo primario:

OSR

• Pazienti con adenocarcinoma o carcinoma indifferenziato dell’esofago, della giunzione gastro-esofagea e dello stomaco inoperabile, localmente avanzato o metastatico• I linea per malattia avanzata

Epirubicina/Oxaliplatino/Cisplatino

VEGF/VEGFR nel carcinoma gastrico

• Il VEGF è espresso nel carcinoma gastrico, e l’incremento dell’espressione è correlata con l’aumento di stadio e della massa neoplastica

• L’espressione di VEGF e di VEGFR rappresenta un fattore prognostico indipendente indicativo di cattiva prognosi in pazienti sottoposti a resezione “radicale” per carcinoma gastrico

• L’espressione di VEGFR si correla ad una ridotta sopravivenza nei pazienti con carcinoma gastrico

• L’inibizione dell’attività del VEGF con anticorpi monoclonali risulta un efficace trattamento in modelli sperimentali di carcinoma gastrico

Maeda et al, Cancer 1996; Kanai et al, Int J Cancer 1998; Eroglu et al, BJC 1999; Yoshikawa et al, Cancer Lett 2000; Karayiannakis et al, Ann Surg 2002; Juttner et al, JCO 2006

Anti-VEGF pathway therapies

Studi di fase II con bevacizumab in I linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato

Regime di CHT Paz N.

G/GEG RR (%)

TTP (mesi)

OS (mesi)

Tossicità G3/4 (%)

Autore

CDDP/IRI + Beva

47 24/23 65 8,3 12,3 Neutropenia 27 Ipertensione 28

Tromboembolica 25Diarrea 15

Perforazione gastrica 6Sanguinamento GI 4

Shah, 2006

CDDP/IRI/Docetaxel +

Beva

32 12/7/13* 63 NR NR Neutropenia 22Diarrea 28

Tromboembolica 9

Enzinger, 2008

FOLFOX + Beva

16 7/9 63 7 8,9 No episodi trombo-embolici, perforazioni o

sanguinamenti GI

Cohenuram, 2008

OXA/Docetaxel + Beva

38 17/21 42 6,6 11,1 Neutropenia 34Ipertensione 5

Diarrea8Perforazioni GI 8

El-Rayes, 2010

mTCF + Beva 21 15/5/1* 71 NR NR Neutropenia 50Tromboembolica 29

Sanguinamento GI 4,8

Jhawer, 2008

* Carcinoma dell’esofago

STUDIO DI FASE II CON STUDIO DI FASE II CON BEVACIZUMABBEVACIZUMAB IN II LINEA NEL CARCINOMA IN II LINEA NEL CARCINOMA GASTRICO/GIUNZIONE ESOFAGO-GASTRICA AVANZATO GASTRICO/GIUNZIONE ESOFAGO-GASTRICA AVANZATO

Regime Paz N.

G/GEG RR (%)

TTP (mesi)

OS (mesi)

Tossicità G3/4 (%)

Autore

Docetaxel + Beva

26* 6/4/16** 23,5 NR NR Neutropenia 12Sanguinamento GI 12Tromboembolioca 8

Enzinger, 2006

*20 pazienti precedente chemioterapia, 13 precedente radioterapia**Carcinoma dell’esofago

Cancer 109: 1989-1995, 2007Cancer 109: 1989-1995, 2007

Studio di fase III di chemioterapia peri-operatori con ECX vs ECX + bevacizumab nel carcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica operabile

(MAGIC-2/ST03 Study)(MAGIC-2/ST03 Study)

N. pazienti: 1100

Obiettivo primario: OS

Studio di fase III con CDDP/CAPE + bevacizumab vs CDDP/CAPE nel carcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica

avanzato (AVAGAST Study)

Paz. N.

760

BEVACIZUMAB+

CDDP/CAPECITABINA

Obiettivo primario:OS R

• Pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea inoperabile, localmente avanzato o metastatico

CDDP/CAPECITABINA

• I linea per malattia avanzata

Studio di fase III con ramucirumab + BSC vs placebo + BSC nel carcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica avanzato

pre-trattato (IMCL-CP12-0715)

Paz. N.

615

RAMUCIRUMAB+

BSC

Obiettivo primario:OS R

• Pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea localmente avanzato inoperabile o metastatico

PLACEBO+

BSC

• Progressione dopo una I linea di CT per malattia avanzata contenente una combinazione con platino o fluoropirimidina

EGFTGF

Amphiregulin-cellulinHB-EGF

Tyrosine - kinasedomain

EGFR (ErbB) family and ligands

Heregulins

NRG2NRG3

Heregulins-cellulin

Cysteine - richdomains

erbB-1HER1EGFR

erbB-2HER2

neu

erbB-3HER3

erbB-4HER4

C-Terminus

100

100

100

44

82

33

36

59

24

48

79

28

K

EG

FR

K

HE

R2

LigandMonomers

Substrate

Signalling molecules

pY

Substrate

pY

K KpY pY

pY pY

HE

R2

pY

EG

FR

Heterodimers

EGF receptor biology

HER-2 nel carcinoma gastrico• HER2 è iperespresso in circa il 20 % dei carcinomi gastrici

• L’iperespressione di HER2 è più frequente nei tumori della giunzione esofago-gastrica rispetto a quelli dello stomaco, e nel sottoistotipo intestinale rispetto al diffuso

• L’iperespressione di HER2 nel carcinoma gastrico appare correlata con l’invasione della parete e la metastatizzazione linfonodale ed epatica

• L’iperespressione di HER2 è un fattore prognostico negativo di sopravvivenza nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma gastrico

• Il blocco selettivo dell’attività di HER2 con anticorpi monoclonali inibisce la crescita di carcinomi gastrici umani in modelli sperimentali

Uchino et al, Cancer 1993; Tokunaga et al, Cancer 1995; Tateishi et al, J Surg Onco 1992; Garcia et al, Ann Surg Oncol 2003; Gravalos et al, ASCO GI 2007; Bang et al, ASCO 2008

Espressione di HER-2 e caratteristiche clinico-patologiche

Autore N. Istotipo Sede Metodo

Intestinale (%)

Diffuso (%)

Misto/Non noto

(%)

p GEG (%)

Stomaco (%)

p

Tanner, 2005

231 21,5 2 5 0,005 24 12 - CISH

Gravalos, 2007

166 16 7 14 0,27 25 9,5 0,01 IHC, FISH

Lordick, 2007

1.527 34 6 20 - 32 18 - IHC, FISH

Bang, 2008

2.992* 31,8 6,2 20,6 <0,001 34,8 19,8 <0,001 IHC, FISH

* Pazienti screenati nel ToGa Trial: HER-2 positivi 22%; concordanza IHC/FISH 87,1%; % di HER-2 positività simile nelle biopsie e nei pezzi operatori (p =0,07); % di HER-2 positività non significativamente differente tra tumori primitivi e metastasi; % di HER-2 positività simile tra popolazione europea (20,7%) e asiatica (17,9%)

Differences in HER2 testing in breast and gastric cancers

• Histological differences between gastric and breast cancers necessitate modifications to the HER2 scoring system for gastric cancer

Tumour heterogeneity is more common in

gastric cancer

Glandular tumour cells with incomplete (basolateral)

membrane staining with IHC

Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–805.

IHC scoring criteria forgastric cancer

Staining Intensity

Score

Surgical specimen - staining pattern

Biopsy specimen – staining pattern

HER2 Overexpression

Assessment

0No reactivity or no membranous reactivity in < 10% of tumour cells

No reactivity or no membranous reactivity in any tmour cell Negative

1+

Faint ⁄ barely perceptible membranous reactivity in  ≥ 10% of tumour cells; cells are reactive only in part of their membrane

Tumour cell cluster with a faint ⁄ barely perceptible membranous reactivity irrespective of percentage of tumour cells stained

Negative

2+

Weak to moderate complete, basolateral or lateral membranous reactivity in ≥ 10% of tumour cells

Tumour cell cluster with a weak to moderate complete, basolateral or lateral membranous reactivity irrespective of percentage of tumour cells stained

Equivocal

3+

Strong complete, basolateral or lateral membranous reactivity in ≥ 10% of tumour cells

Tumour cell cluster with a strong complete, basolateral or lateral membranous reactivity irrespective of percentage of tumour cells stained

Positive

Studio di fase II con trastuzumab in I linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato

Regime Paz N.

G/GEG RR (%)

TTP (mesi)

OS (mesi)

Tossicità G3 (%)

Autore

Cisplatino + Trastuzumab

17* 9/7/1** 35 NR NR Neutropenia 6Diarrea 12

Sanguinamento GI 6

Cortès-Funes, 2007

* 17 pazienti con iperespresione/amplificazione di HER2 (FISH)**Sede non specificata

ToGA trial design

HER2-positiveadvanced GC

(n=584)

5-FU or capecitabine† + cisplatin(n=290)

R

*as defined in the protocol (IHC 3+ and/or FISH+)†Chosen at investigator’s discretion

5-FU or capecitabine† + cisplatin

+ trastuzumab(n=294) Primary endpoint: OS

Stratification factors− advanced vs metastatic − GC vs GEJ− measurable vs non-measurable− ECOG PS 0-1 vs 2− capecitabine vs 5-FU

Phase III, randomised, open-label, international, multicentre study

1. Bang et al. ASCO 2009; Abstract 4556.2. Chung et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract 6.511.

3807 patients screened1,2

810 HER2-positive*

CharacteristicF+C

n=290F+C + trastuzumab

n=294Sex, %

Male / Female 75 / 25 77 / 23

Age, median (range) years 59.0 (21–82) 61.0 (23–83)

Weight, median (range) kg 60.3 (28–105) 61.5 (35–110)

Region, n (%)AsiaC/S AmericaEuropeOther

166 (56)26 (9)

95 (32)9 (3)

158 (53)27 (9)

99 (33)14 (5)

Type of GC (central assessment)IntestinalDiffuseMixed

74.2a

8.7a

17.1a

76.8b

8.9b

14.3b

Prior gastrectomy 21.4 24.1

Highest recruitment was from Korea, Japan, China and Russia F, fluoropyrimidine; C, cisplatin an=287; bn=293

Patient demographics and baseline characteristics

Primary end point: OS

Time (months)

294290

277266

246223

209185

173143

147117

11390

9064

7147

5632

4324

3016

2114

137

126

65

40

10

00

No. at risk

11.1 13.8

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

FC + TFC

CI, confidence interval; T, trastuzumab

Events

167182

HR

0.74

95% CI

0.60, 0.91

p value

0.0046

MedianOS

13.811.1

Pro

babi

lity

Secondary end point: PFS

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

294290

258238

201182

14199

9562

6033

4117

287

215

133

93

82

62

61

61

40

20

00

5.5 6.7

No. at risk

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Time (months)

FC + TFC

Events

226235

HR

0.71

95% CI

0.59, 0.85

p value

0.0002

MedianPFS

6.75.5

Pro

babi

lity

EndpointF+C

n=290

F+C + trastuzumab

n=294HR

(95% CI) p-value

OS, median months 11.1 13.8 0.74(0.60, 0.91) 0.0046

PFS, median months 5.5 6.7 0.71 (0.59, 0.85) 0.0002

TTP, median months 5.6 7.1 0.70 (0.58, 0.85) 0.0003

ORR, % 34.5 47.3 1.70* (1.22, 2.38) 0.0017

Patients with measurable disease 37.4 50.9 1.74*

(1.23, 2.46) 0.0017

DoR, median months 4.8 6.9 0.54 (0.40, 0.73) <0.0001

Clinical benefit rate, % 69.3 78.9 1.66(1.14, 2.41) 0.0081

Efficacy end points

* Odds ratio

Efficacy: OS by HER2 status

Subgroup Median OS (months)

All 11.1 13.8vs

Pre-planned analysis

IHC0/FISH+

IHC1+/FISH+

IHC2+/FISH+

IHC3+/FISH+

IHC3+/FISH-

7.2

10.2

10.8

12.3

17.7

10.6

8.7

12.3

17.9

17.5

Exploratory analysis

IHC0 or 1+/FISH+

IHC2+/FISH+ or IHC3+

8.7

11.8

10.0

16.0

vs

vs

0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5

vs

vs

vs

vs

vs

0.92

1.24

0.75

0.58

0.83

0.48, 1.76

0.70, 2.20

0.51, 1.11

0.41, 0.81

0.20, 3.38

Hazardratio

95% CI

0.74 0.60, 0.91

1.07

0.65

0.70, 1.62

0.51, 0.83

Risk ratioFavours T Favours no T

584

61

70

159

256

15

131

446

N

113

OS in IHC2+/FISH+ or IHC3+ (exploratory analysis)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

363432302826242220181614121086420

Time (months)

11.8 16.0

FC + T

FC

Events

120136

HR

0.65

95% CI

0.51, 0.83

MedianOS

16.011.8

Pro

babi

lity

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

218 198

40

53

124

2011

228 218

196 170

170 141

142 112

12296

10075

8453

6539

5128

10

00

No. at risk

3920

2813

AE, %F+C

n=290F+C + trastuzumab

n=294All Grade 3/4 All Grade 3/4

Neutropenia 57 30 53 27

Febrile neutropenia 3 3 5 5

Anaemia 21 10 28 12

Thrombocytopenia 11 3 16 5

Safety: haematological AEs

*AE, adverse event

0

FISH/SISH*

+– Eligible for trastuzumab

+1 +3

IHC

Patient tumour sample

+2

*cut off for FISH, SISH = HER2:CEP17 ratio ≥2

retest

Suggested HER2 testing algorithm in GC/GEJ cancer

EGFTGF

Amphiregulin-cellulinHB-EGF

Tyrosine - kinasedomain

EGFR (ErbB) family and ligands

Heregulins

NRG2NRG3

Heregulins-cellulin

Cysteine - richdomains

erbB-1HER1EGFR

erbB-2HER2

neu

erbB-3HER3

erbB-4HER4

C-Terminus

100

100

100

44

82

33

36

59

24

48

79

28

Studi di fase II con lapatinib nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato

Linea di terapia Paz N.

G/GEG RR (%)

SD (%)

TTP (mesi)

OS (mesi)

Tossicità G3/4 Autore

I linea 47* 47/0 7 20 2 5 1 decesso trattamento

correlato (ischemia SNC)

Iqbal, 2007

I linea/Pretrattati**

25* 12/13 0 9,5 NR NR Tossicità G4 in 2 pazienti (8%)

Hecht, 2008

* EGFR positivi (IHC 1-3+) o HER-2 positivi (IHC 2-3+ o amplificazione alla FISH)** 14 pazienti sottoposti a precedente chemioterapia e/o radioterapia

Marker molecolari nello studio di fase II con lapatinib in I linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato (SWOG 413)

(Chang et al, ASCO 2007, 4647A)(Chang et al, ASCO 2007, 4647A)

•Polimorfismi nei geni di IL-8 e VEGF possono essere potenziali marker predittivi di risposta

• Polimorfismi in IL-8 sono potenzialmente predittivi di OS

• Livelli di espressione intratumorale dei geni di IL-8 e HER2 sono potenzialmente predittivi di OS

Studio di fase II con lapatinib in II linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato

(Hecht al, ASCO GI 2008, 43A)

• La più alta espressione di TGF-α si correla con un più breve TTP

Studio di fase III con CAPEOX + lapatinib vs CAPEOX nel carcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrico avanzato

Erb-B2 (HER2) positivo (LOGiC Study)

Paz. N.

410

LAPATINIB+

CAPECITABINA/OXALIPLATINO

Obiettivo primario:PFS R

• Pazienti con adenocarcinoma gastrico, dell’esofago o della giunzione gastro-esofagea inoperabile, localmente avanzato o metastatico, Erb-B2 (HER-2 ) positivo

• I linea per malattia avanzata

PLACEBO +

CAPECITABINA/OXALIPLATINO

Receptor Tyrosine Kinase (RTK) Families and Their Activation

IGF-1R

P

P

P

P

HER2 HER3 HER4EGFR

TGF-EGF

HeregulinEpiregulin

HeregulinEpiregulinNone

HER (erbB) Family

VEGFR-2 VEGFR-3VEGFR-1

VEGF-A VEGF-B

VEGF-C VEGF-D

VEGFR Family

Flt-3 PDGFR KIT

FL PDGF SCF

PDGFR Family

P

P

P

P

VEGFRs, PDGFR, KIT, Flt-3

Mutant Flt-3

P

P

P

P

EGFR/HER2

P

P

P

P

Receptor Dimerization and Activation

VEGF-A VEGF-CVEGF-D

Studio di fase II con sorafenib in I linea nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-gastrica avanzato

Regime di CHT Paz N.

G/GEG RR (%)

TTP (mesi)

OS (mesi)

Tossicità G3/4 (%)

Autore

CDDP/Docetaxel + Sorafenib

44 NR 38,6 5,8 14,9 Neutropenia 902 decessi correlati al

trattamento (1 infezione con neutropenia G1; 1

emorragia GI)

Sun, 2008

Studio di fase II con sunitinib in monoterapia in pazienti pretrattati nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-

gastrica avanzato

Linea di terapia

Paz N.

G/GEG/E

(%)

RR (%)

SD (%)

TTP (mesi)

OS (mesi)

Tossicità G3/4 (%)

Autore

>1 linea 42 NR 4,8 35,7 3,1 12,7 Neutropenia 31Piastrinopenia 29

Anemia 14HFS 10

(il 42,8% dei pazienti ha richiesto una

riduzione di dose/interruzione del trattamento per eventi

avversi)

Bang, 2007

>2 linee 48 68/21/ 10

- 32 1,4 5,9 38 SAE in 25 pazienti4 SAE possibilmente

correlati 1 SAE probabilmente

correlato

Moehler, 2010

Cancer Cell Endothelial Cell

Cell Growth and Proliferation

Protein Production

Gene Transcription

VEGFProduction

Cell Growth Proliferation

NutrientsAmino Acids

Integrins

ILK

VEGF

VEGFR

Growth Factors

mTOR Inhibitor

elF-4E

4E-BP1

PTEN

FKBP-12

TSC1/TSC2

mTOR

PI3-K

Akt/PKB

S6K1

mTOR Inhibitor

FKBP-12

mTOR Inhibitor

mTOR

PI3-K

Akt/PKB

Energy

LKB1

AMPK

S6P

mTOR: A Central Controller of Tumor Cell Growth and Angiogenesis

Studio di fase II con everolimus in monoterapia in pazienti pretrattati nel carcinoma gastrico/giunzione esofago-

gastrica avanzato

Linea di terapia

Paz N.

G/GEG RR (%)

SD(%)

TTP (mesi)

OS (mesi)

Tossicità G3 (%)

Autore

1 o 2 precedenti

linee

53 53/0 0 56 2,7 10,1 Anemia 9,4Iponatremia 9,4

Linfocitopenia 7,5Rialzo GOT 7,5Stomatite 5,7

Iponatremia 5,9Diarrea 5,9

Doi, 2010

Studio di fase III con everolimus + BSC vs placebo + BSC nel carcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica avanzato

pre-trattato (CRAD001R2301)

Paz. N.

633

EVEROLIMUS+

BSC

Obiettivo primario:OS R

• Pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea localmente avanzato non-rescabile o metastatico

PLACEBO+

BSC

• 1 o 2 precedenti linee di CT per malattia avanzata

CONCLUSIONI - 1

• Limiti evidenti nella valutazione preclinica, nel disegno degli studi clinici e nella valutazione bio-molecolare

• Nello studio di fase III ToGa il trastuzumab in combinazione con la CT determina un aumento significativo dell’OS nei tumori HER2+.

• Va considerato che l’iperespressione di HER2 è presente in circa il 20% dei carcinomi gastrici

• Negli studi di fase II cetuximab e bevacizumab incrementano l’attività di regimi contenenti 5-fluorouracile, irinotecan, oxaliplatino, cisplatino e docetaxel

CONCLUSIONI - 2

• Gli studi di fase III in corso valuteranno il reale impatto clinico di cetuximab e bevacizumab

• Il gefitinib e l’erlotinib sono risultati inefficaci

• Lapatinib in monoterapia presenta un modesta attività

• Il sorafenib in associazione con il docetaxel ha mostrato un interessante RR in un singolo studio di fase II

• Il sunitinib e l’everolimus sono stati considerati in pazienti pretrattati con interessante attività