Manual oncologia harrison

1. harrison Manual de Oncologa 00 Front matter.indd 1 29/1/09 10:23:54

2. harrison Manual de Oncologa Bruce A. Chabner, M.D. Clinical Director Massachusetts General Hospital Cancer Center Associate Director of Clinical Sciences Dana-Farber/Harvard Cancer Center Professor of Medicine Harvard Medical School Boston, Massachusetts Thomas J. Lynch, Jr., M.D. Chief, Hematology-Oncology Massachusetts General Hospital Cancer Center Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Boston, Massachusetts Dan L. Longo, A.B., M.D., F.A.C.P. Scientific Director National Institute on Aging National Institutes Health Bethesda and Baltimore, Maryland Traduccin: Dr. Hctor Ral Planas Gonzlez Educacin MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOA MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SIDNEY SINGAPUR ST. LOUIS TORONTO 00 Front matter.indd 3 29/1/09 10:23:54

3. Director editorial: Javier de Len Fraga Editor sponsor: Gabriel Romero Hernndez Correccin de estilo: Beatriz Elizalde Composicin y formacin: PyMA Digital Supervisor de produccin: ngela Salas Caada NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales. HARRISON. MANUAL DE ONCOLOGA Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor. Educacin DERECHOS RESERVADOS 2009, respecto a la primera edicin en espaol por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736 ISBN 13: 978-970-10-7285-1 Translated from the first English edition of: Harrisons Manual of Oncology Copyright 2008 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN 13: 978-0-07-141189-9 1234567890 Impreso en Mxico 00 Front matter.indd 4 08765432109 Printed in Mexico 29/1/09 10:23:55

4. CONTENIDO Colaboradores .................................................................................. Prefacio ......................................................................................... Agradecimientos ............................................................................... Introduccin a la farmacologa del cncer (Bruce A. Chabner) ......................... ix xix xx xxi SECCIN I CLASES DE FRMACOS 1. Antimetabolitos: fluoropirimidinas y otros agentes (Bruce A. Chabner) ..................................................................... 2. Antifolatos (Bruce A. Chabner) ...................................................... 3. Taxanos y sus derivados (Hamza Mujagic y Bruce Chabner) .................... 4. Alcaloides de la vinca (Bruce A. Chabner) ......................................... 5. Inhibidores de la topoisomerasa: camptotecinas, antraciclinas y etopsido (Dan Zuckerman y Bruce A. Chabner) ............................... 6. Agentes formadores de aductos: agentes alquilantes y anlogos del platino (Bruce A. Chabner) ....................................................... 7. Talidomida y sus anlogos (Hamza Mujagic) ...................................... 8. Bleomicina (Bruce A. Chabner) ...................................................... 9. l-Asparaginasa (Bruce A. Chabner) ................................................. 10. Frmacos por objetivos moleculares predeterminados (Jeffrey W. Clark) .... 11. Agentes diferenciantes (Bruce A. Chabner) ........................................ 1 18 24 32 35 49 56 60 64 67 76 SECCIN 2 AGENTES HORMONALES 12. Agentes hormonales: antiestrgenos (Kathrin Strasser-Weippl y Paul E. Gross) .......................................... 13. Tratamiento antiandrognico (Bruce A. Chabner) ................................ 81 88 SECCIN 3 MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLGICA 14. Interferones (Dan L. Longo) .......................................................... 91 15. Citocinas, factores de crecimiento e intervenciones basadas en la inmunidad (Dan L. Longo) .......................................... 96 16. Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de cncer (Dan L. Longo) ......................................................................... 111 v 00 Front matter.indd 5 29/1/09 10:23:55

5. vi CONTENIDO SECCIN 4 CUIDADO DE APOYO 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. Bisfosfonatos (Matthew R. Smith) ................................................... Neutropenia febril (Mark C. Poznansky y Fabrizio Vianello) ................... Anemia (James E. Bradner) ........................................................... Cncer y coagulopata (Rachel P.G. Rosovsky) .................................... Emergencias metablicas en oncologa (Elizabeth Trice y Ephraim Paul Hochberg) ........................................ Tratamiento del dolor (Juliet Jacobsen y Vicki Jackson) ......................... Cuidado detallado del final de la vida (Jennifer Temel) .......................... Depresin, ansiedad y fatiga (William F. Pirl) ..................................... Urgencias respiratorias (Tracey Evans) ............................................. 123 127 136 143 157 178 185 190 197 SECCIN 5 ENFERMEDADES MIELOIDES MALIGNAS 26. Enfermedades mieloides malignas (Karen Ballen) ................................ 205 SECCIN 6 ENFERMEDADES MALIGNAS LINFOIDES 27. Enfermedad de Hodgkin (Dan L. Longo) .......................................... 28. Linfoma no Hodgkin (Yi-Bin Chen, Ephraim Paul Hochberg) .................. 29. Leucemia linfoblstica aguda y linfoma (Eyal C. Attar y Janet E. Murphy) ................................................... 30. Leucemia linfoctica crnica (Philip C. Amrein) ................................... 31. Trastornos de la clula plasmtica (Noopur Raje y Dan L. Longo) ....................................................... 213 225 247 263 275 SECCIN 7 SNDROMES MIELODISPLSICOS 32. Sndromes mielodisplsicos (Eyal C. Attar) ........................................ 289 SECCIN 8 SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS 33. Policitemia vera (Jerry L. Spivak) ................................................... 305 34. Mielofibrosis idioptica (Jerry L. Spivak) .......................................... 313 35. Trombocitosis esencial (Jerry L. Spivak) ........................................... 322 00 Front matter.indd 6 29/1/09 10:23:55

6. vii CONTENIDO SECCIN 9 TRATAMIENTO DE DOSIS ALTA Y TRASPLANTE DE MDULA SEA 36. Quimioterapia de dosis altas (Yi-Bin Chen) ........................................ 329 37. Trasplante de mdula sea (Thomas R. Spitzer) ................................... 337 SECCIN 10 ONCOLOGA GENITOURINARIA 38. Carcinoma de clulas renales (Abraham B. Shwarzberg y M. Dror Michaelson) ................................. 39. Cnceres prostticos localizados (John J. Coen y Douglas M. Dahl) ............ 40. Cncer testicular (Timothy Gilligan) ................................................ 41. Cncer de vejiga (Donald S. Kaufman) .............................................. 42. Cncer de prstata avanzado (Matthew R. Smith) ................................ 345 357 365 373 381 SECCIN 11 ONCOLOGA GASTROINTESTINAL 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. Cncer esofgico (Geoffrey Liu) ...................................................... Cncer gstrico (Lawrence S. Blaszkowsky) ........................................ Cncer pancretico (Jeffrey W. Clark) .............................................. Carcinoma hepatocelular (Andrew X. Zhu) ........................................ Colangiocarcinoma y cnceres de vescula biliar (Andrew X. Zhu) ............. Cncer de colon (David P. Ryan) .................................................... Cncer del recto (Brian M. Alexander y Theodore S. Hong) ..................... Cncer anal (Johanna Bendell) ....................................................... 387 395 402 410 416 423 430 437 SECCIN 12 ONCOLOGA TORCICA 51. 52. 53. 54. Mesotelioma maligno (Pasi A. Jnne) ............................................... Cncer del pulmn de clulas no pequeas (Lecia V. Sequist) .................. Revisin de estudios clnicos sobre el timoma (Panos Fidias) ................... Cncer de clulas pequeas del pulmn (Rebecca Suk Heist) ................... 445 455 468 479 SECCIN 13 ONCOLOGA GINECOLGICA 55. Cncer de ovario (Richard T. Penson) ............................................... 485 56. Carcinoma escamoso primario del cuello uterino: diagnstico y tratamiento (Marcela G. del Carmen) .............................. 497 57. Cncer del tero (Carolyn Krasner) ................................................. 503 00 Front matter.indd 7 29/1/09 10:23:55

7. viii CONTENIDO SECCIN 14 ONCOLOGA DE MAMA 58. Oncologa de mama: presentacin clnica y gentica (Tessa Cigler y Paula D. Ryan) ....................................................... 511 59. Cncer de mama localizado (Beverly Moy) ........................................ 520 60. Cncer de mama metastsico (Steven J. Isakoff y Paul D. Ryan) ............... 527 SECCIN 15 MELANOMA 61. Melanoma (Donald P. Lawrence y Krista M. Rubin) ............................. 537 SECCIN 16 SARCOMA 62. Sarcomas de tejidos blandos y seos (Sam S. Yoon, Francis J. Hornicek, David C. Harmon y Thomas F. DeLaney) ................. 549 SECCIN 17 NEUROONCOLOGA 63. Tumores cerebrales primarios (Andrew S. Chi y Tracy T. Batchelor) .......... 567 64. Tumores metastsicos al cerebro (April F. Eichler y Scott R. Plotkin) ........ 576 65. Sndromes neurolgicos paraneoplsicos (Kathryn J. Ruddy y Fred H. Hochberg) ............................................ 583 SECCIN 18 CNCER DE CABEZA Y CUELLO 66. Cncer de cabeza y cuello (John R. Clark, Paul M. Busse y Daniel Deschler) ................................ 593 ndice alfabtico ............................................................................... 611 00 Front matter.indd 8 29/1/09 10:23:55

8. COLABORADORES Brian M. Alexander, MD Resident, Harvard Radiation Oncology Program, Harvard Medical School; Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Philip C. Amrein, MD Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Physician, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Eyal C. Attar, MD Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Assistant Physician, Center for Leukemia, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Karen Ballen, MD Associate Professor, Harvard Medical School; Director, Center for Leukemia, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Tracy T. Batchelor, MD Associate Professor of Neurology, Harvard Medical School; Executive Director, Pappas Center for Neuro-Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Johanna Bendell, MD Assistant Professor, Division of Oncology and Transplantation, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Lawrence S. Blaszkowsky, MD Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Assistant Physician, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts ix 00 Front matter.indd 9 29/1/09 10:23:55

9. x COLABORADORES James E. Bradner, MD Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Division of Hematologic Neoplasia, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts Paul M. Busse, MD, PhD Associate Professor of Radiation Oncology, Harvard Medical School; Clinical Director, Chief, Center for Head & Neck Cancers, Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Bruce A. Chabner, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Clinical Director, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, Massachusetts Yi-Bin Chen, MD Clinical Fellow in Medicine, Harvard Medical School; Fellow in Hematology/Oncology, Dana-Farber/Partners CancerCare, Boston, Massachusetts Andrew S. Chi, MD, PhD Fellow in Neuro-Oncology, Department of Neurology, Harvard Medical School; Dana-Farber/Partners CancerCare, Boston, Massachusetts Tessa Cigler Assistant Professor of Medicine, Weill Cornell Medical College; Assistant Attending Physician, New York-Presbyterian Hospital, New York Jeffrey W. Clark, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Division of Hematology/Oncology, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, Massachusetts 00 Front matter.indd 10 29/1/09 10:23:56

10. COLABORADORES xi John R. Clark, MD Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Physician, Division of Hematology/Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts John J. Coen, MD Assistant Professor of Radiation Oncology, Harvard Medical School; Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Douglas M. Dahl, MD Assistant Professor of Surgery, Harvard Medical School; Assistant in Urology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Thomas F. DeLaney, MD Associate Professor of Radiation Oncology, Department of Radiation Oncology, Harvard Medical School; Medical Director, Francis H. Burr Proton Therapy Center, Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Marcela G. del Carmen, MD Assistant Professor, Department of Gynecology/Obstetrics, Harvard Medical School; Clinical Director, Gillette Center for Gynecologic Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Daniel Deschler, MD Director, Division of Head and Neck Surgery, Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Boston, Massachusetts April F. Eichler, MD Instructor in Neurology, Harvard Medical School; Assistant Neurologist, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts 00 Front matter.indd 11 29/1/09 10:23:56

11. xii COLABORADORES Tracey Evans, MD Assistant Professor of Medicine, Abramson Cancer Center; University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania Panos Fidias, MD Assistant Professor, Harvard Medical School; Clinical Director, Center for Thoracic Cancers, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Timothy Gilligan, MD Cleveland Clinic Lerner College of Medicine, Case Western Reserve University; Director, Late Effects Clinic, Co-Director, Hematology-Oncology Fellowship Program, Taussig Cancer Center, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio Paul E. Goss, MD, PhD FRCPC, FRCP(UK) Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director of Breast Cancer Research, Massachusetts General Hospital, Co-Director of the Breast Cancer Disease Program, Dana Farber/Harvard Cancer Center, Boston, Massachusetts David C. Harmon, MD Assistant Professor, Harvard Medical School; Physician, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Rebecca Suk Heist, MD, MPH Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Assistant Physician, Division of Hematology/Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Ephraim Paul Hochberg, M.D. Instructor in Medicine, Department of Medicine, Harvard Medical School; Assistant Physician, Center for Lymphoma, 00 Front matter.indd 12 29/1/09 10:23:56

12. COLABORADORES xiii Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Fred H. Hochberg, MD Associate Professor of Neurology, Harvard Medical School; Physician, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Theodore S. Hong, MD Instructor in Radiation Oncology, Harvard Medical School; Assistant in Radiation Oncology, Director, Gastrointestinal Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Francis J. Hornicek, Md, Phd Associate Professor, Orthopaedic Surgery, Harvard Medical School; Chief, Orthopaedic Oncology Service, Co-Director, Center for Sarcoma and Connective Tissue Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Steven J. Isakoff, MD, PhD Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Assistant in Medicine, Gillette Center for Breast Cancer, MGH Cancer Center, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, Massachusetts Vicki Jackson, MD, MPH Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Associate Director and Fellowship Director, Palliative Care Service, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Juliet Jacobsen, MD, DPH Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Assistant in Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts 00 Front matter.indd 13 29/1/09 10:23:56

13. xiv COLABORADORES Pasi A. Jnne, MD, PhD Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Lowe Center for Thoracic Oncology, Dana-Farber Cancer Institute; Department of Medicine, Brigham and Womens Hospital, Boston, Massachusetts Donald S. Kaufman, MD Clinical Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, The Claire and John Bertucci Center for Genitourinary Cancers, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Carolyn Krasner, MD Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Assistant in Medicine, Division of Hematology/Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Donald P. Lawrence, MD Assistant Professor, Harvard Medical School; Assistant in Medicine, Division of Hematology/Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Geoffrey Liu, MD, FRCPC Assistant Professor, University of Toronto and Harvard Medical School; Alan B. Brown Chair in Molecular Genomics, Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario, Canada Dan L. Longo, MD Scientific Director, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda and Baltimore, Maryland M. Dror Michaelson, MD, PhD Assistant Professor, Harvard Medical School; Assistant in Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts 00 Front matter.indd 14 29/1/09 10:23:56

14. COLABORADORES xv Beverly Moy, MD, MPH Instructor in Medicine, Assistant Physician, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Hamza Mujagic, MD, MSc, DRSC Visiting Scholar and Professor, Harvard Medical School; Division of Hematology/Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Janet E. Murphy, MD Resident, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Richard T Penson MD MRCP Assistant Professor, Harvard Medical School; Clinical Director, Gillette Center for Gynecologic Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts William F. Pirl, MD Assistant professor in Psychiatry, Harvard Medical School; Attending Psychiatrist, Department of Psychiatry, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Scott R. Plotkin, MD, PhD Assistant Professor of Neurology, Harvard Medical School; Director, Neurofibromatosis Clinic, Assistant Neurologist, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Mark C. Poznansky, FRCP(E), PhD Assistant Professor, Department of Medicine, Harvard Medical School; Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts 00 Front matter.indd 15 29/1/09 10:23:56

15. xvi COLABORADORES Noopur Raje, MD Assistant Professor, Department of Medicine, Harvard Medical School; Director, Center for Multiple Myeloma, Division of Hematology/Oncology, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, Massachusetts Rachel P.G. Rosovsky, MD, MPH Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Assistant in Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Krista M. Rubin, NP Division of Hematology/Oncology, Center for Melanoma, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Kathryn J. Ruddy, MD Clinical Fellow in Medicine, Harvard Medical School; Fellow in Hematology/Oncology, Dan-Farber/Partners CancerCare, Boston, Massachusetts David P. Ryan, MD Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Clinical Director, Tucker Gosnell Center for Gastrointestinal Cancers, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Paula D. Ryan, MD, PhD Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Medical Director, Breast and Ovarian Cancer Genetics and Risk Assessment Program, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Abraham B Schwarzberg Clinical Fellow in Medicine, Harvard Medical School; Fellow in Hematology/Oncology, Dan-Farber/Partners CancerCare, Boston, Massachusetts 00 Front matter.indd 16 29/1/09 10:23:56

16. COLABORADORES xvii Lecia V. Sequist, MD, MPH Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Assistant Physician in Medicine, Department of Hematology/Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Matthew R. Smith, M.D., PhD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director of Genitourinary Malignancies, The Claire and John Bertucci Center for Genitourinary Cancers, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Thomas R. Spitzer, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Bone Marrow Transplant Program, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Jerry L. Spivak, MD Professor of Medicine and Oncology, Department of Medicine, Johns Hopkins University; Attending Physician, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Kathrin Strasser-Weippl, MD Center for Hematology and Medical Oncology, Wilhelminen Hospital, Vienna, Austria Jennifer Temel, MD Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Assistant in Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Elizabeth Trice, MD, PhD Clinical Fellow in Medicine, Harvard Medical School; Fellow in Hematology/Oncology, Dana-Farber/Partners CancerCare, Boston, Massachusetts Fabrizio Vianello, MD Attending Hematologist, Padua University School of Medicine; 00 Front matter.indd 17 29/1/09 10:23:56

17. xviii COLABORADORES Second Chair of Medicine, Padova, Italy Sam S. Yoon, MD Assistant Professor of Surgery, Harvard Medical School; Assistant Surgeon, Division of Surgical Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Andrew X. Zhu, MD, PhD Associate Professor, Harvard Medical School; Assistant Physician, Division of Hematology/Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Dan Zuckerman, MD Clinical Fellow in Medicine, Harvard Medical School; Fellow in Hematology/Oncology, Dana-Farber/Partners CancerCare, Boston, Massachusetts 00 Front matter.indd 18 29/1/09 10:23:56

18. PREFACIO La intencin al escribir este libro fue proporcionar un manual de quimioterapia y bioterapia que fuera conciso, simple y con buenas referencias, para el tratamiento de enfermedades malignas especficas. Ya que los mdicos estn involucrados de manera activa en la enseanza y cuidado de los pacientes, en este manual se presenta una fuente rpida y disponible para los mdicos jvenes que atienden a pacientes con una enfermedad desafiante y en potencia fatal. Este libro se concibi y escribi con la ayuda de los mdicos del Massachusetts General Hospital y de otros sitios, y est dirigido para el entrenamiento de los residentes en medicina interna, ciruga y radioterapia, as como para la subespecialidad en oncologa. Se intent proveer informacin completa de las enfermedades y frmacos, as como el uso de terapias especficas en estos pacientes. Como acompaante del libro Harrison. Principios de medicina interna, este manual intenta dar una cobertura ms detallada del tratamiento de los tumores malignos, con nfasis particular en la quimioterapia, frmacos dirigidos y terapia hormonal. Debido al rpido avance de la investigacin sobre biologa y tratamiento del cncer, es imposible para un libro mantenerse a la par con los desarrollos actuales; de tal forma que un texto como este debe complementarse con la literatura ms reciente, as como de los informes de reuniones, que estn disponibles por lo general en internet. Cualquier opinin o sugerencia, favor de informarnos, mandando un correo electrnico a medicine@ mcgraw-hill.com. Se espera que este manual simplifique y mejore la destreza para atender a los pacientes con cncer. Bruce A. Chabner, M.D. Thomas J. Lynch, Jr., M.D. Dan L. Longo, A.B., M.D., F.A.C.P. xix 00 Front matter.indd 19 29/1/09 10:23:56

19. AGRADECIMIENTOS Este proyecto hubiera resultado imposible sin la cooperacin de un grupo tan numeroso de colaboradores, quienes produjeron sus captulos en tiempo y en estricto apego a los objetivos prefijados, por lo cual deseamos expresarles nuestra gratitud. Cuando comenzamos este proyecto, nuestras familias debieron sacrificar noches, das de descanso y fines de semana a favor de este otro proyecto, que tan costoso le resulta a nuestros corazones. Los integrantes de nuestro equipo, en particular Renee Johnson, realizaron un trabajo sobresaliente de recopilacin, edicin y seguimiento del manuscrito, ya que permiti que nos mantuviramos en la direccin correcta y asegur a nuestro editor que as sera hasta la conclusin del proyecto. Adems, queremos agradecer a Pat Duffey y Phil Carrieri por proporcionarnos una asistencia tcnica que result fundamental, pero muy en especial deseamos agradecer a los estudiantes, residentes y compaeros, quienes representaron el desafo ms grande para ensear lo que es ms importante y verdadero, as como poner a prueba nuestra capacidad de hacerlo por un camino efectivo e interesante. Si existe alguna posibilidad de que el regocijo tenga cabida en la oncologa, sta surge de dos fuentes: la ayuda a nuestros pacientes y el traspaso de la antorcha de los nuevos conocimientos a las generaciones siguientes. xx 00 Front matter.indd 20 29/1/09 10:23:56

20. INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA ONCOLGICA Bruce A. Chabner El tratamiento del cncer es una asociacin compleja que involucra, en la mayora de los pacientes, una coordinacin de esfuerzos de mltiples especialidades. Virtualmente todos los enfermos requieren ciruga para establecer el diagnstico y resecar el tumor primario, pero este esfuerzo es slo la primera parte de un plan muy intrincado que, con mucha frecuencia, incluye quimioterapia o terapia biolgica y radioterapia. En los captulos sucesivos se presenta la informacin bsica que necesita un onclogo para entender el uso de los frmacos. Esta informacin es esencial para la toma de decisiones por el especialista, pero estimula la integracin de un plan de tratamiento por otros mdicos, que necesitan saber qu esperar de sus colegas. En estos captulos se presenta informacin sobre el mecanismo de accin y determinantes de la respuesta de diversos frmacos. Adems, y de particular inters para el onclogo mdico, se incluyen datos valiosos sobre la farmacocintica, mecanismos de eliminacin, interacciones, modificaciones en las dosis segn la disfuncin orgnica y farmacogentica, todas las cuales pueden influir en la respuesta al tratamiento y desarrollo de toxicidad. Para los que necesiten informacin ms detallada sobre las referencias, se sugiere que consulten textos ms extensos y especializados.1-3 Mientras que es necesaria la individualizacin del tratamiento en ciertos casos, en general se pide a los lectores que administren los frmacos de acuerdo con los protocolos estndar y bien probados, y que reconozcan que la administracin de medicamentos nuevos, con radiacin o con agentes biolgicos antes inexplorada, puede conducir a toxicidad no prevista. Las nuevas intervenciones o esquemas de tratamiento con riesgos potenciales y beneficios inciertos deben probarse primero en ensayos clnicos para demostrar su seguridad y eficacia, con vigilancia apropiada y aprobacin por un grupo de expertos. Es importante que el onclogo recuerde que todos los frmacos poseen riesgos y su uso constituye un balance entre peligros y beneficios. Se proporciona la ltima informacin disponible. Sin embargo, debido a que el cncer es una enfermedad potencialmente letal, se aprueba los frmacos despus de pocas pruebas clnicas y llevan a un potencial txico definido incompleto cuando se lanzan al mercado por primera vez. La toxicidad de los medicamentos antineoplsicos afecta no slo a la mdula sea, sino que se extienden a travs de un amplio espectro que incluye coagulopatas, cambios en el estado mental, modulacin inmunolgica, efectos cardiovasculares, dao pulmonar, heptico y renal, y segundas enfermedades malignas. Con el uso en aumento, estos efectos colaterales, as como las nuevas indicaciones para determinado agente se ponen en la mira de las publicaciones de la FDA. Es importante que el onclogo se mantenga al tanto de esta nueva informacin para beneficio y seguridad de los pacientes. REFERENCIAS 1. Chabner BA, Amrein PC, Druker BJ, et al. Antineoplastic Agents. In JG Hardman and LE Limbird(eds.) Goodman and Gilmans the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition. McGraw-Hill, New York, NY: 2005. 2. Chabner BA. In BA Chabner and DL Longo(eds.), Cancer Chemotherapy and Biotherapy Principles and Practice, 4th edition, Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia, PA, 2006. 3. Kufe DW, Bast Jr, RC, Hait WN, Hong WK, Pollock RE, Weichselbaum RR, Holland JF, Frei III E(eds.), Cancer Medicine, 7th edition. BC Decker Inc, Hamiltion, Unt., 2006. xxi 00 Front matter.indd 21 29/1/09 10:23:56

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22. SECCIN 1 CLASES DE FRMACOS 1 Bruce A. Chabner ANTIMETABOLITOS: FLUOROPIRIMIDINAS Y OTROS AGENTES FLUOROPIRIMIDINAS El 5-fluorouracilo (5-FU) y su profrmaco, la capecitabina (4-pentoxicarbonil-5-desoxi5-fluorocitidina), son agentes centrales en el tratamiento de los cnceres epiteliales, en particular en el cncer de mama, de cabeza y cuello y del tubo digestivo. stos muestran interaccin sinrgica con otros agentes citotxicos como el cisplatino y el oxaliplatino, con frmacos antiangigenos y con la radioterapia. Como un componente de la terapia adyuvante y antimetastsica, las fluoropirimidinas han mejorado la sobrevida en pacientes con cncer colorrectal.1 Mecanismo de accin y resistencia En 1956, Heidelberger sintetiz el primer agente de esta clase, 5-FU (figura 1-1), para lo cual se bas en experimentos que demostraban la capacidad de las clulas tumorales de recuperar uracilo para la sntesis de DNA. Trabajos posteriores mostraron que el 5-FU es N5,N10-Metilentetrahidrofolato N H2N H N N O F HN H N O 5-Fu Fosforilasa de timidina (TP) Cinasa de timidina (TK) FdUMP P H H N OH H2C O F HN O O HO N H H H Deshidrogenasa de dihidropirimidina (DPD) N H 2N O HN O N N H H H N H H H CH2 N HS Sintasa de timidilato H Complejo H ternario H CH2 N OH O H2C N F H HN F H H Glu Glu O H H S O P Sintasa de H H H H timidilato HO H Dihidro-5-FU FIGURA 1-1 Vas de activacin (va TP y TK) e inactivacin (va DPD) del 5-fluorouracilo (5-FU). 1 01 Chapter 01 Sec 1.indd 1 29/1/09 11:16:19

23. 2 SECCIN 1 Clases de frmacos convertido en un desoxinucletido activo, FdUMP, un potente inhibidor de la sntesis de DNA. Su activacin tiene lugar por una de varias vas, como lo muestra la figura 1-1. El producto activo FdUMP forma un complejo tripartito estrecho con su enzima blanco, la sintasa de timidilato (TS), y el cofactor enzimtico cido 5,10-metilentetrahidroflico, y por medio del mismo bloquea la conversin de dUMP en dTMP, un precursor necesario de dTTP.2 Este ltimo es uno de cuatro sustratos de desoxinucletido requeridos para la sntesis de DNA. De manera subsecuente se ha visto tanto en los ensayos de laboratorio como en los clnicos que la adicin de una fuente exgena de cido flico como el leucovorn (5-formil-tetrahidrofolato) incrementa la formacin del complejo TSF-dUMP-folato y aumenta la tasa de respuesta en pacientes con cncer de colon.3 El 5-FU tambin forma 5-FUTP, y mediante ste puede incorporarse en el RNA, al que le bloquea su procesamiento y funcin. No se comprende bien el papel que tiene la incorporacin en el RNA en la determinacin de la toxicidad del 5-FU. La evidencia de estudios de resistencia al 5-FU indica que la inhibicin de TS predomina como el mecanismo de la accin antitumoral. La resistencia a las fluoropirimidinas surge a travs de numerosos cambios diferentes en la bioqumica del tumor.4 La expresin incrementada de TS o la amplificacin del gen TS ocurren en forma experimental y en los tumores de los pacientes despus de exponerlos a 5-FU y es probable que representen el mecanismo primario. De manera experimental, algunas clulas resistentes fallan en convertir el 5-FU en su nucletido activo al reducir la expresin de varias enzimas activadoras o al incrementar la expresin de enzimas degradativas. El componente original es degradado por la enzima deshidrogenasa de dihidropirimidina (DPD) (figura 1-1), cuya presencia se ha encontrado incrementada en clulas resistentes. La expresin aumentada de la fosforilasa de timidina (TP) reduce el fondo celular de un intermediario en la va de activacin, la fluordesoxiuridina, e incrementa la resistencia. Para finalizar, los cambios antiapoptsicos como la expresin incrementada de bcl-2 o la mutacin del punto de verificacin del ciclo celular, p53, se asocian con resistencia en los sistemas experimentales. La capecitabina, un profrmaco activo por va oral del 5-FU, ha demostrado eficacia antitumoral igual al 5-FU en los cnceres de mama y de colon.5 La capecitabina se activa en diferentes pasos metablicos secuenciales: la separacin del aminoster del carbono 4 por parte de la carboxilesterasa; la desaminacin de la fluoro-5-desoxicitidina resultante, y, por ltimo, la separacin del 5-desoxiazcar por parte de la TP, lo que libera 5-FU (figura 1-2). Se cree que los pasos 1 y 2 suceden en el hgado y en el plasma, mientras que el paso final tiene lugar en las clulas tumorales. Se supone que las clulas tumorales con altas cargas de TP son particularmente sensibles a la capecitabina. Farmacologa clnica El 5-FU se administra por va IV en dosis de hasta 450 mg/m2/da durante 5 das junto con 25 a 500 mg de leucovorn por va oral cada da. Si se administra una sola vez por semana, el 5-FU causa menos neutropenia y diarrea y es probable que sea igual de efectivo. Los esquemas ms recientes emplean un bolo de 5-FU el da 1, seguido de una infusin de 48 h de hasta 1 000 mg/m2/da y estos esquemas de infusin parecen ser ms activos que la administracin en bolo. La dosis real vara de acuerdo con los restantes medicamentos usados en el esquema combinado y por el uso de radioterapia concomitante. Cuando se administra por va oral el frmaco no est biodisponible con facilidad debido al rpido metabolismo de primer paso heptico. Despus de su administracin intravenosa, la concentracin plasmtica de 5-FU declina con rapidez, con una t de 10 min, debido a la conversin rpida en dihidro-5-FU. Las concentraciones intracelulares de 5-FdUMP y otro nucletido se establece con rapidez, pero luego decaen con una vida media de alrededor de 4 h. Una pequea cantidad de 5-FU intacto aparece en orina. En caso de funcin heptica o renal anormal, la dosis del frmaco no debe modificarse. En una dosis total de 2 500 mg/m2/da durante 14 das, la capecitabina se absorbe con facilidad, tras lo cual el hgado la convierte en 5-fluoro-5-desoxicitidina y 5-fluoro-5- 01 Chapter 01 Sec 1.indd 2 29/1/09 11:16:19

24. CAPTULO 1 NH CO-O H3C O N HO N O H3C Carboxilesterasa OH F N (1) O 3 NH2 F N Antimetabolitos O OH HO 5-DFCR Capecitabina (2) Desaminasa de citidina O F HN O H3C N O F HN dTHdPasa HO O (3) OH 5-DFUR O H N 5-FU FIGURA 1-2 Activacin metablica de la capecitabina por 1, la carboxilesterasa; 2, la desaminasa de citidina; 3, la fosforilasa de timidina. 5-FU: 5-fluorouracilo; 5-DFCR: ribsido de 5-desoxifluorocitosina; 5-DFUR: ribsido de 5-desoxifluorouracilo. desoxiuridina (5-F-5dU); los niveles pico de tales metabolitos aparecen en plasma casi 2 h despus de una dosis. Si la capecitabina se ingiere con alimentos se alcanzan concentraciones plasmticas ms altas de su metabolito activo ya que los alimentos la protegen de la degradacin digestiva. El 5-F-5dU, el precursor activo primario del 5-FU, abandona el plasma con una t de 1 h. No hay evidencias de que el leucovorn mejore la actividad de la capecitabina. En pacientes con disfuncin renal se retrasa la depuracin de 5-F-5dU, por lo que se recomienda que no se utilice capecitabina en pacientes con la funcin renal muy deteriorada.6 Los pacientes con un deterioro moderado de la funcin renal (CCr de 30 a 50 ml/min) deben recibir 75% de la dosis total. En tratamiento con fluoropirimidina, el clnico debe estar preparado para realizar ajustes en la dosis de acuerdo con la cuenta leucocitaria, los sntomas digestivos y la toxicidad cutnea, dada la variabilidad en la tasa de depuracin del frmaco entre los pacientes. Toxicidad Las fluoropirimidinas causan una toxicidad aguda significativa en el tubo digestivo y en la mdula sea. Un motivo primario de preocupacin son la mucositis y la diarrea, que pueden conducir a deshidratacin, sepsis y la muerte en presencia de mielosupresin. La diarrea acuosa persistente debe alertar al paciente para que busque atencin mdica inmediata. Las mujeres se afectan con ms frecuencia que los hombres y las personas mayores (de ms de 70 aos de edad) son en particular vulnerables a la toxicidad del 5-FU. La mielosupresin suele ir seguida de un tpico patrn de cada aguda en la cuenta de leucocitos y plaquetas de 5 a 7 das de duracin al que sigue un periodo de recuperacin para el da 14. Los pacientes con deficiencia ocasional de la DPD debido a polimorfismos 01 Chapter 01 Sec 1.indd 3 29/1/09 11:16:20

25. 4 SECCIN 1 Clases de frmacos heredados pueden exhibir una toxicidad exagerada a la primera dosis del medicamento.7 Ya est disponible una prueba para determinar la DPD en los leucocitos que puede confirmar tal deficiencia, la cual, de estar presente, debera excluir los intentos ulteriores de usar fluoropirimidinas. Otras toxicidades que pueden aparecer con el uso de 5-FU incluyen vasoespasmo cardiaco con angina, y rara vez infarto al miocardio y disfuncin cerebelosa, sobre todo a continuacin de la infusin de dosis altas o de la infusin intracarotdea. La capecitabina produce la toxicidad adicional significativa de disestesias palmoplantares, con enrojecimiento, sensibilidad extrema y desfoliacin sobre las regiones palmares y plantares. Una tercera fluoropirimidina, la 5-F-desoxiuridina (5-F-dU), se usa casi en forma exclusiva en esquemas de infusin de la arteria heptica (0.3 mg/kg/da durante 14 das) a causa de metstasis de cncer de colon, en los que presenta una tasa de respuesta mayor de 50%.8 Administrada de esta forma tiene la ventaja de alcanzar concentraciones intratumorales ms altas, pero es depurada por el parnquima heptico y produce una toxicidad sistmica modesta. La infusin arterial intraheptica puede conducir a una toxicidad hepatobiliar seria, que se manifiesta por colestasis, elevacin de las enzimas hepticas y como hecho terminal esclerosis biliar. Si se administran corticoesteroides junto con la 5-F-dU se reduce la incidencia de toxicidad biliar. Trombosis, hemorragia o infeccin en el sitio de entrada del catter, as como ulceracin del estmago o duodeno pueden representar complicaciones adicionales de este enfoque teraputico. ANLOGOS DE NUCLESIDOS DE DESOXICITIDINA Y CITIDINA: CONSIDERACIONES GENERALES La base citosina es uno de los cuatro ladrillos fundamentales que se utilizan para construir el DNA y el RNA; las otras bases son las purinas guanina y adenina, y una segunda pirimidina que puede ser uracilo para el RNA o timina para el DNA. Para que estas bases funcionen como sustratos en la sntesis de DNA, la ribosa (para el RNA) y la desoxirribosa (para el DNA) deben fijarse a la base para formar un (desoxi)nuclesido, que al unirse con tres molculas de fosfato en la posicin 5 del azcar del nuclesido forman un (desoxi)nucletido. Estas reacciones sintticas llevan a la formacin de las cuatro clases de trifosfatos que se requieren para producir RNA y DNA, suceden tanto en las clulas cancerosas como en los tejidos normales. De dnde proceden estas bases? Pueden ser producidas por las clulas tumorales de novo, en un sistema de reacciones complejo, de mltiples pasos. De manera alternativa, las bases se pueden recuperar despus que tiene lugar la rotura del RNA y el DNA y la liberacin de sus bases o nuclesidos constitutivos en la corriente sangunea. Algunas bases como el uracilo y la guanina pueden ser rescatadas de la corriente sangunea como tales, en tanto que otras como la citosina pueden recuperarse de la circulacin slo si se encuentran unidas al azcar apropiado (como nuclesidos de ribosa o de desoxirribosa). Muchos de los agentes efectivos anticncer iniciales se disearon como anlogos de estas bases o nuclesidos. La forma especfica de estos anlogos antitumorales se determin con base en la capacidad de las clulas de incorporar y activar, ya sea la base en s misma o los derivados de la ribosa o la desoxirribosa. En este sentido, el 5-FU demostr ser un anlogo eficaz del uracilo, en tanto que la 6-mercaptopurina, un anlogo de la hipoxantina, demostr ser un precursor de la adenina y la guanina. En el caso de la citosina, las clulas no pueden utilizar anlogos sin ribosilar de la base, pero los anlogos (desoxi)ribosilados efectivos de la citosina se han convertido en frmacos anticncer valiosos. ARABINSIDO DE CITOSINA Los anlogos del trifosfato de desoxicitidina se han convertido en componentes crticos del tratamiento de la leucemia y de los tumores slidos. El primero de stos, el arabinsido de citosina (araC) (figura 1-3), se aisl de un caldo de hongos y demostr ser el medicamento simple ms seguro para inducir remisin en la leucemia mielgena aguda 01 Chapter 01 Sec 1.indd 4 29/1/09 11:16:20

26. CAPTULO 1 NH2 NH2 N O HOCH2 N N O HOCH2 O 5 NH2 N N Antimetabolitos N O HOCH2 O O OH HO OH HO Citidina HO Desoxicitidina Arabinsido de citosina NH2 NH2 N O HOCH2 N N N HOCH2 O N O O F HO OH 5-Azacitidina HO F 2-2-Difluorodesoxicitidina (gemcitabina) FIGURA 1-3 Estructura de los anlogos de la citidina. (AML).9 Difiere de la desoxicitidina en que tiene el azcar arabinosa en lugar de una desoxirribosa, con un grupo 2OH en la configuracin beta, en lugar del grupo H que se encuentra en la desoxirribosa. La presencia del 2OH beta no inhibe su entrada en las clulas o su metabolismo ulterior en un trifosfato activo, o incluso su incorporacin subsecuente en el desarrollo de la hebra de DNA. Sin embargo, una vez que se incorpora, el araC bloquea la elongacin posterior de la hebra de DNA por parte de la polimerasa de DNA e inicia la apoptosis (muerte celular programada). La incorporacin de araCMP en el DNA en una proporcin de cinco molculas por 104 bases resulta suficiente para iniciar la va de la muerte celular.10 Los pasos seguidos desde la inhibicin de la polimerasa a la muerte celular no se comprenden bien. La exposicin de las clulas a araC induce un conjunto complejo de seales reactivas, como la induccin del factor de transcripcin AP-1 y el factor de respuesta al dao NF-B. A bajas concentraciones de araC, algunas lneas celulares leucmicas en cultivo pueden diferenciarse, mientras que otras activan la va apoptsica. Los niveles 01 Chapter 01 Sec 1.indd 5 29/1/09 11:16:20

27. 6 SECCIN 1 Clases de frmacos AraC Desaminasa de citidina Cinasa de desoxicitidina AraU AraCMP Desaminasa de dCMP AraUMP Cinasa de dCMP Ara-CDP Cinasa de NDP Ara CTP FIGURA 1-4 Va metablica para la conversin de la desoxicitidina en su anlogo anticanceroso, el arabinsido de citosina, en trifosfato. araCMP: monofosfato de araC; ara CDP: difosfato de araC; araCTP: trifosfato de araC; araU: ara-uracilo; dCMP: monofosfato de desoxicitidina; NDP: difosfato de nuclesido. intracelulares de factores proapoptsicos y antiapoptsicos parecen tener influencia en la susceptibilidad a la muerte celular.11 La exposicin a araC conduce a la obstruccin de la horquilla de replicacin de las clulas que se dirigen a la sntesis de DNA, y este hecho determina la activacin de las cinasas del punto de verificacin, ATR y Chk 1, las cuales bloquean la progresin ulterior del ciclo celular, activan la reparacin del DNA y estabilizan la horquilla de replicacin. La prdida funcional de ATR y Chk 1 sensibiliza a las clulas de araC. Los pasos especficos en la captacin de araC y su activacin a trifosfato en la clula cancerosa son importantes (figura 1-4).12 Ello sucede dentro de las clulas por la intervencin de un transportador de membrana que genera equilibrio, hENT1, el que tambin transporta nuclesidos fisiolgicos. Entonces el araC se convierte en su monofosfato por la cinasa de desoxicitidina, un paso clave limitante de la velocidad en su activacin y accin antitumoral. El araCMP requiere la siguiente conversin en su trifosfato, pero la enzima encargada de hacerlo se encuentra en abundancia y no muestra limitacin para su actividad. El frmaco y su monofosfato, araCMP, son sujetos a degradacin por enzimas desaminasas. Los resultantes araU o araUMP son inactivos como sustratos para la sntesis de RNA o DNA. La desaminasa de citidina se encuentra en numerosos tejidos humanos como las clulas epiteliales intestinales, el hgado y tambin en el plasma. Las concentraciones elevadas de desaminasa de citidina han sido implicadas como la causa de la resistencia a araC en la AML, pero las evidencias no son convincentes. La causa de resistencia ms importante parece ser una delecin en la actividad de la cinasa de desoxicitidina en unos pocos casos bien estudiados.13 Otras evidencias sugieren que la formacin y persistencia de araCTP en las clulas leucmicas determina su resultado teraputico. La vida media intracelular de la araCTP es slo alrededor de 4 horas. Por razones an sin explicar, ciertas formas de AML [con mutaciones que comprometen a los factores de unin central (CBP) encontrados en los cromosomas 8 y 16] lucen particularmente sensibles al araC y beneficios derivados en trminos de una duracin 01 Chapter 01 Sec 1.indd 6 29/1/09 11:16:21

28. CAPTULO 1 Antimetabolitos 7 ms prolongada de la remisin y sobrevida ms extensa cuando se tratan con dosis altas de araC.14 Las dosis altas de araC se han convertido en el estndar para la consolidacin de la remisin en la AML, a raz de la induccin de la remisin. Las tasas de curacin para pacientes menores de 60 aos de edad se aproximan en este momento a 30 a 40%, pero varan con la edad del paciente y con la citogentica; los peores resultados acontecen en pacientes mayores que presentan leucemia con cariotipos complejos, leucemia secundaria a la terapia citotxica o leucemia derivada de un periodo de mielodisplasia. Farmacologa clnica En dosis de 100 a 1 200 mg/m2/da por 7 das, el araC se usa de manera habitual en combinacin con daunomicina o idarrubicina para inducir la remisin de la AML. El frmaco puede administrarse por inyeccin en bolo o infusin continua. Cuando se consigue inducir la remisin, se dan dosis altas de araC de 3 g/m2 en una infusin de 3 h para la terapia de consolidacin.15 Las dosis se repiten dos veces por da cada 12 h en los das 1, 3 y 5. Los esquemas de infusin continua fueron diseados para mantener niveles citotxicos (por encima de 0.1 M) del medicamento a lo largo de un periodo de varios das con el fin de exponer a las clulas en divisin durante la fase de sntesis del DNA del ciclo celular. El araC desaparece del plasma con celeridad, con una vida media de 10 min, lo cual se debe en primer lugar a su rpida desaminacin por parte de la desaminasa de citidina (vase antes). Las dosis altas de araC siguen una cintica plasmtica similar, aunque se hace aparente una fase terminal lenta de desaparicin que puede contribuir a la toxicidad. El metabolito primario, araU no tiene toxicidad conocida, pero en pacientes con disfuncin renal, al inhibir la retroalimentacin de la desaminacin de araU puede contribuir a la eliminacin lenta de las dosis altas de araC del plasma, lo que resulta en un riesgo mayor de toxicidad. Los esquemas con dosis altas condicionan concentraciones citotxicas del medicamento en el lquido cefalorraqudeo, aunque la inyeccin intratecal directa de 50 mg, sea en la formulacin estndar del frmaco o en una forma de depsito de araC inmersa en una suspensin gelatinosa para liberacin lenta (DepoCyt), representa el tratamiento de preferencia para la enfermedad menngea linfomatosa o carcinomatosa. El araC presenta una actividad intratecal comparable a la del metotrexato en este ambiente. El DepoCyt produce concentraciones de CSF sostenidas de araC superiores a los 0.4 M por 12 a 14 das, con lo que se evita la necesidad de punciones lumbares ms frecuentes.16 Toxicidad El araC afecta en primer lugar a los tejidos en divisin como el epitelio intestinal y los progenitores de la mdula sea, por lo que produce estomatitis, diarrea y mielosupresin, todos los cuales hacen un pico a los 7 a 14 das de tratamiento. Adems, el araC puede causar lesin pulmonar vascular o epitelial, que se manifiesta por un sndrome de edema pulmonar no cardigeno. Lo anterior se acompaa de una incidencia mayor de neumonitis por estreptococo viridans en nios. Tambin se producen anomalas en la funcin heptica y aunque rara tambin puede aparecer ictericia, que son reversibles con la descontinuacin del tratamiento. Las dosis altas de araC pueden causar disfuncin cerebelosa, convulsiones, demencia y coma; su neurotoxicidad es ms comn en pacientes con disfuncin renal y en mayores de 60 aos de edad, por lo que debe recomendarse no usar las dosis altas de consolidacin en este tipo de pacientes. Los mismos sntomas de neurotoxicidad, as como la aracnoiditis, pueden observarse en el tratamiento con inyecciones intratecales del frmaco. GEMCITABINA Un segundo anlogo de la desoxicitidina, la gemcitabina (2,2-difluorodesoxicitidina, dFdC) se ha convertido en un componente importante de los esquemas teraputicos contra el cncer 01 Chapter 01 Sec 1.indd 7 29/1/09 11:16:21

29. 8 SECCIN 1 Clases de frmacos de pncreas, el cncer pulmonar de clulas no pequeas, cnceres de ovario y mama, y cncer de vejiga, y su espectro de actividad se encuentra en constante expansin. Sus vas metablicas son muy similares a las de araC (figura 1-4), aunque su trifosfato muestra una vida media intracelular ms prolongada, quiz debido a su extensa y slida actividad antitumoral. In vitro, las clulas tumorales sensibles mueren al ser expuestas a concentraciones de gemcitabina de 0.01 M por 1 h o ms, niveles que se alcanzan con las dosis intravenosas usuales. Su va de captacin y activacin en las clulas tumorales es en gran medida igual a la de araC, dado que requiere el transportador hENT1, la fosforilacin inicial a dFdCMP por la cinasa de desoxicitidina, la conversin en trifosfato y la incorporacin en el DNA, donde permite la adicin de un solo nucletido ms antes de concluir la sntesis de DNA. No obstante lo anterior, cuenta con sitios de accin adicionales. Su difosfato inhibe la reductasa de ribonucletido (RNR) y como resultado reduce los valores intracelulares de su competidor fisiolgico, dCTP, con lo que permite una incorporacin mayor de dFdC en el DNA. La incorporacin en el DNA correlaciona con la apoptosis. La exposicin de las clulas a la gemcitabina activa las mismas cinasas ATR/Chk 1 que bloquean la progresin ulterior del ciclo celular despus del tratamiento con araC, pero adems activa una va alternativa dependiente de p53 que incluye al vigilante del punto de verificacin ATM. La activacin de ATM implica una respuesta a las roturas de doble hebra, lo que la hace diferir de la activacin de la va de rotura simple de la araC.17 La resistencia en tumores experimentales surge de numerosos mecanismos, entre los que se cuenta la delecin del transportador hENT1, la delecin de la cinasa de desoxicitidina, y la actividad incrementada de la fosfatasa, o la expresin aumentada o amplificacin de la subunidad larga cataltica de RNR o de su subunidad ms pequea que contiene tirosilo.17 La inhibicin de la expresin de RNR por la pequea interferencia del RNA potencia la actividad de la gemcitabina. Estos hallazgos en relacin con la RNR significan que la actividad citotxica del frmaco requiere la inhibicin de esta enzima. De manera adicional, la actividad de la cinasa de src puede potenciar la resistencia a la gemcitabina en los tumores de clulas pancreticas, tal vez debido a la activacin de la expresin de RNR por parte de la cinasa de src. Farmacologa clnica El esquema de administracin estndar es de 1 000 mg/m 2 administrado en infusin de 30 min los das 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 das. Periodos ms extensos de infusin, de hasta 150 min, pueden producir niveles intracelulares ms altos de dFdCTP, pero tambin mayor toxicidad, y quiz efectos antitumorales mayores. Estn en curso los ensayos comparativos entre las estrategias de infusin larga y corta. Las dosis pueden modificarse en razn de la mielosupresin. La gemcitabina sensibiliza en forma acentuada los tejidos normales y tumorales a la radioterapia concurrente, por lo cual se requiere una reduccin de la dosis del frmaco de 70 a 80%. El mecanismo de radiosensibilizacin pareciera estar relacionado con la inhibicin de la reparacin de las roturas de doble hebra y a la inhibicin de la progresin del ciclo celular.18 El medicamento se depura con celeridad del plasma por desaminacin, con una vida media de 15 a 20 min. La mujer y los individuos mayores pueden depurar el frmaco en forma ms lenta, todos los pacientes deben observarse con mucho cuidado ante la posibilidad de mielosupresin extrema. Toxicidad La toxicidad primaria de la gemcitabina es la mielosupresin, la cual alcanza su pico en la tercera semana de un programa de cuatro semanas, y de all de manera ms habitual las cuentas sanguneas se recuperan con rapidez. Pueden surgir anomalas leves en las enzimas hepticas cuando el uso es a largo plazo. La toxicidad pulmonar, con disnea e infiltrados intersticiales, puede aparecer en hasta la cuarta parte de los pacientes tratados con ciclos mltiples del medicamento.19 Adems, los pacientes que reciben ciclos repetidos de gemcitabina experimentan anemia progresiva, la cual parece obedecer a numerosos 01 Chapter 01 Sec 1.indd 8 29/1/09 11:16:21

30. CAPTULO 1 Antimetabolitos 9 componentes, entre los cuales est la produccin de efectos directos del frmaco en la produccin de eritrocitos, y la induccin de hemlisis. Despus de mltiples ciclos de tratamiento, una pequea pero significativa fraccin de pacientes experimentar un sndrome hemoltico-urmico (HUS), que incluye anemia, edema y derrames, as como un aumento del BUN.20 El HUS se recupera con la descontinuacin del frmaco, pero en pacientes con cncer pancretico puede que no se cuente con una alternativa teraputica, por lo que deber intentarse la reinstitucin cuidadosa de la gemcitabina a dosis ms bajas. Se ha informado toxicidad grave en un paciente con polimorfismo en el gen de la desaminasa de citidina, en el cual se encontr una sustitucin homocigota de la treonina por alanina en la posicin 208.21 El paciente presentaba una depuracin cinco veces ms lenta del medicamento original comparado con los controles sin toxicidad. 5-AZACITIDINA (5azaC) La 5-azacitidina (5azaC) (figura 1-3) es tanto un agente citotxico como un agente diferenciador y se convirti en un frmaco estndar para el tratamiento de la mielodisplasia.22 En este sndrome, que se caracteriza por citopenias refractarias y diversas anomalas cromosmicas, la 5azaC reduce los requerimientos de la transfusin de sangre y mejora la trombocitopenia o la leucopenia en una cuarta parte a un tercio de los pacientes. No est claro si tales efectos se deben a su actividad antiproliferativa o a su capacidad para desmetilar y en consecuencia para reactivar los genes que inducen la maduracin de las clulas hemopoyticas. La 5azaC es transportada dentro de la clula por uno de varios transportadores de nuclesidos, donde la cinasa de citidina la convierte en un monofosfato de nuclesido. Despus de una conversin adicional en trifosfato, es incorporada en el RNA y el DNA y, cuando se incorpora en el DNA, acta como un inhibidor suicida de la enzima responsable de la metilacin de la citidina, lo cual induce la expresin de genes silenciados.23 Por lo tanto, en concentraciones no citotxicas en cultivos celulares, es capaz de promover la diferenciacin tanto de clulas normales como de clulas cancerosas. En pacientes con anemia falciforme, la 5azaC induce la sntesis de hemoglobina F y con ello reduce la frecuencia de las crisis de drepanocitos y el sndrome de pecho agudo. No obstante, los inhibidores de la sntesis de DNA como la hidroxiurea producen un efecto similar en pacientes con anemia falciforme; entonces, sigue sin establecerse si los efectos benficos de la 5azaC responden a la desmetilacin del DNA o a la inhibicin de su sntesis. No se comprende por completo el mecanismo de la accin citotxica de la 5azaC.24 El anillo de la azacitidina es menos estable que la citidina y sucede que se abre a consecuencia de hidrlisis espontneas. A una concentracin alta del frmaco la sntesis de DNA se bloquea y las clulas entran en apoptosis. La eliminacin de la 5azaC sucede por medio de su rpida desaminacin plasmtica, heptica y en otros tejidos que cuentan con la enzima desaminasa de citidina. La 5-azauridina, su metabolito primario, pasa por una hidrlisis espontnea que se supone la vuelve inactiva. Farmacologa clnica La mielosupresin representa la toxicidad primaria, que se recupera a los 10 a 14 das del tratamiento, pero el medicamento tambin produce nusea y vmito significativos cuando se administra en las altas dosis propias de la terapia antileucmica. En el esquema usual para la mielodisplasia, 30 mg/m2/da subcutneos, acontecen efectos secundarios mnimos aparte de la leucopenia. Un agente que se le relaciona de manera muy cercana, decitabina (5aza-desoxicitidina), muestra propiedades citotxicas y de diferenciacin ms potentes y tambin ha recibido la aprobacin para el tratamiento de la mielodisplasia.24 HIDROXIUREA Un inhibidor de la RNR, la hidroxiurea (HU), es un agente til para disminuir en forma aguda la cuenta leucocitaria en pacientes con enfermedades mieloproliferativas, en especial la leucemia mielgena aguda o crnica (CML). Tambin resulta de utilidad para 01 Chapter 01 Sec 1.indd 9 29/1/09 11:16:21

31. 10 SECCIN 1 Clases de frmacos reducir de forma efectiva la cuenta plaquetaria en la trombocitemia esencial. Es de escaso valor como agente inductor de remisin. Antes de Gleevec, la HU fue un componente del esquema de mantenimiento de la CML, pero rara vez se la emplea para dicho propsito en la actualidad. Sus efectos sobre la mielopoyesis se observan en 24 h, y luego de ello la deprime con rapidez. A raz de que provoca efectos colaterales mnimos y a que su accin es predecible y reversible, se usa con mucha frecuencia para disminuir las cuentas leucocitarias en extremo altas en el momento de la presentacin inicial de la leucemia. Durante el curso de su evaluacin clnica, tambin se encontr que constituye un poderoso radiosensibilizador y ha sido utilizada con radioterapia en protocolos experimentales para el tratamiento de los cnceres de cuello uterino y de cabeza y cuello. Tambin induce con potencia la expresin de la hemoglobina fetal, lo que la ha convertido en el agente estndar para prevenir las crisis por clulas falciformes.25 Exhibe mltiples efectos en la anemia por clulas falciformes, como el de reducir la adherencia de los eritrocitos al endotelio vascular y el de disminuir la cuenta de leucocitos, todos los cuales contribuyen a su efecto benfico. O C H2N H N OH Hidroxiurea La HU inhibe a la RNR al unirse al hierro requerido para la reduccin cataltica de los nuclesidos difosfato. Al reducir la concentracin de desoxinucletidos, bloquea la progresin celular en la fase sinttica de DNA del ciclo celular, una inhibicin mediada por p53 y otros verificadores puntuales.26 Las clulas deficientes en p53 pueden exhibir bloqueo de la progresin del ciclo celular en presencia de HU. A travs de sus efectos en el fondo de desoxinucletidos, mejora la incorporacin de otros antimetabolitos en el DNA e inhibe la reparacin de la alquilacin. A pesar de sus mltiples efectos potentes, no ha alcanzado uso amplio en la quimioterapia combinada contra los tumores slidos. La resistencia se inicia con el desarrollo de clulas que amplifican o sobreexpresan la subunidad cataltica de RNR. Adems de sus efectos sobre la sntesis de DNA, la HU estimula la produccin de xido ntrico (NO) por los neutrfilos; el NO puede funcionar como un inductor de la diferenciacin y como un vasodilatador, efectos que pueden contribuir al control de las crisis de las clulas falciformes.27 Farmacologa clnica La HU se absorbe bien despus de su administracin oral, pero tambin se encuentra disponible para administracin en infusin intravenosa ante los casos de urgencia. Las dosis orales diarias usadas son de 15 a 30 mg/kg, aunque se usan dosis ms altas para la reduccin aguda de las cuentas leucocitarias. Se depura por excrecin renal y su vida media plasmtica es de alrededor de 4 h en pacientes con funcin renal normal. Las dosis se deben ajustar de acuerdo con la depuracin de la creatina en pacientes con funcin renal anormal. Su principal manifestacin de toxicidad es la mielosupresin aguda, que afecta los tres linajes de clulas sanguneas. Tambin puede causar una gastritis crnica leve, as como neumonitis intersticial, hiperpigmentacin de la piel, ulceraciones en las extremidades inferiores y disfuncin neurolgica. Es un teratgeno potente y por esta razn no debe usarse en mujeres en edad de procrear sin un esquema anticonceptivo. Tiene un potencial carcingeno incierto, lo que representa una preocupacin en los casos de pacientes con enfermedad no maligna y en sndromes mieloproliferativos crnicos como la policitemia verdadera. ANTAGONISTAS DE LA PURINA Cuando menos tres clases de antagonistas de la purina han demostrado ser de utilidad en el tratamiento del cncer. Las primeras fueron las tiopurinas, 6-mercaptopurina (6-MP) 01 Chapter 01 Sec 1.indd 10 29/1/09 11:16:21

32. CAPTULO 1 NO2 Antimetabolitos 11 N N CH3 S N S S C N C N N N H N N N NH2 O O C N N N Hipoxantina N 6-Tioguanina 6-Mercaptopurina Azatioprina N N N C N NH2 C N N N N Guanina FIGURA 1-5 Estructura de las purinas naturales, hipoxantina y guanina, as como de sus agentes antineoplsicos relacionados con 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y azatioprina. y 6-tioguanina (6-TG), las cuales se introdujeron como medicamentos antileucmicos en los inicios de la dcada de 1950 (figura 1-5). La 6-MP se mantiene como un frmaco estndar en el mantenimiento de la remisin de la leucemia linfoctica aguda de la infancia, en combinacin con metotrexato. La 6-MP, que tambin es un potente metabolito del Imuran, es un potente inmunosupresor y su uso es comn en la enfermedad de Crohn. El segundo grupo de anlogos de la purina (figura 1-6) consiste en derivados halogenados de la adenosina como la fludarabina, clofarabina y cladribina. Pese a la adenosina, estos frmacos son resistentes a la desaminacin y son txicos para las clulas linfoides normales y malignas.28 La cladribina resulta de alta efectividad y posiblemente es curativa en la leucemia de clulas pilosas, en tanto que la fludarabina se ha convertido en un agente NH2 NH2 N N N N HOCH2 O N Cl NH2 N N N HOCH2 O NH2 N N Cl N N HOCH2 O F N N F N N HOCH2 O OH OH OH OH OH dAdo CdA CAFdA Fara-A FIGURA 1-6 Estructuras de la desoxiadenosina, cladribina (CdA), clofarabina (CAFdA) y fludarabina (Fara-A). La sustitucin con un tomo de cloro o flor en la posicin 2 del anillo de la adenina hace al compuesto resistente a la desaminacin por la desaminasa de adenosina. En la posicin 2-arabino, CAFdA tiene un tomo de flor y Fara-A tiene un grupo hidroxilo. 01 Chapter 01 Sec 1.indd 11 29/1/09 11:16:22

33. 12 SECCIN 1 Clases de frmacos de primera lnea en la leucemia linfoctica crnica y se usa con frecuencia en un amplio espectro de otros tumores linfoides como los linfomas foliculares.29 La fludarabina es un inmunosupresor potente que se usa con frecuencia para suprimir la enfermedad de injerto contra husped despus del trasplante de mdula sea alognica. Para concluir, la nelarabina, un anlogo puro de arabinosilguanina (araG), exhibe efectividad especfica contra los tumores linfoides de clulas T.30 Las estructuras variadas y sus contrapartes fisiolgicas se muestran en la figura 1-6. Por qu estos anlogos de las purinas son tan especficos en sus efectos inhibitorios contra los tumores linfoides? Los anlogos de las purinas se activan con celeridad a nucletidos (mono-, di- y trifosfatos) en tales tumores, donde los nucletidos de purina adquieren larga duracin (t de hasta 16 h) y se degradan en forma lenta comparada con su rpida desaparicin en los tejidos que no son linfoides. En diversos grados, todos estos compuestos son citotxicos para los tumores y para los linfocitos normales. La inmunosupresin es una caracterstica que les es comn. Farmacologa clnica de la 6-MP La fosforribosiltransferasa de hipoxantina-guanina (HGPRTasa) convierte la 6-MP en monofosfato de 6-tioinosina (6-IMP). La 6-IMP tiene acciones mltiples, como la de inhibir el primer paso en la sntesis de novo de purinas. A su vez, es convertida en trifosfato, el cual es incorporado en el RNA y el DNA, por lo que inhibe potencialmente la sntesis de ambos cidos nucleicos. La resistencia a la 6-MP aparece debido a la prdida de HGPRTasa, o por el incremento en la degradacin de los nucletidos activos. La 6-MP se administra en dosis de 50 a 100 mg/m2/da, que se ajusta de acuerdo con el grado de leucopenia. La absorcin oral es errtica y puede contribuir a la falla teraputica, lo que fortalece la necesidad de realizar ajustes adicionales a la dosis a causa de la leucopenia.31 La 6-MP es depurada por dos vas, lo que la conduce a tener una vida media en plasma de 90 min. La primera va requiere la participacin de la oxidasa de xantina (XO) para oxidarla, un proceso que no representa dificultad dada la ubicuidad de la enzima. En presencia de alopurinol, un potente inhibidor de la XO usado en el tratamiento de la gota, la degradacin de la 6-MP administrada por va oral se reduce en 75%, y por tanto la dosis del frmaco debe reducirse en idntica proporcin en estas circunstancias. En la segunda va degradativa, la metiltransferasa de tiopurina se encarga de metilar el grupo sulfuro para convertirla en la menos potente 6-metil-MP. Con frecuencia razonable, se encuentran polimorfismos de la metiltransferasa encargada de esta conversin.32 Tan poco como 1% de la poblacin caucsica es homocigota para las formas inactivas de esta enzima, por lo que los individuos afectados muestran sntomas de intoxicacin grave con las dosis estndar de 6-MP. Alrededor de 10 a 15% de los estadounidenses es heterocigoto para un alelo de una forma relativamente menos activa de la metiltransferasa y puede requerir una reduccin de la dosis, la cual se grada de acuerdo con la cuenta de leucocitos. Se ha identificado un polimorfismo hiperactivo de la metiltransferasa como una rareza en descendientes de africanos; estos individuos pueden requerir un incremento en la dosis de 6-MP, contra la graduada para que produzca una leucopenia modesta. En tanto que las pruebas genticas directas para los pacientes no estn disponibles en forma sistemtica, muchos grandes centros peditricos de cncer realizan pruebas del contenido de nucletidos de metiltiopurina en los glbulos rojos despus de administrar 6-MP con el propsito de detectar a los pacientes en riesgo de recibir un tratamiento excesivo o deficiente. La mielosupresin y la inmunosupresin son los principales efectos txicos de la 6-MP, como ya fue sealado. Tales efectos predisponen a los pacientes a infecciones oportunistas causadas por hongos, virus y parsitos. Ello causa estasis biliar y necrosis hepatocelular en hasta una tercera parte de los pacientes en tratamiento, aunque dichos efectos rara vez motivan una discontinuacin definitiva del tratamiento. El frmaco es teratgeno y se asocia con una incidencia incrementada de carcinoma de clulas escamosas de la piel. 01 Chapter 01 Sec 1.indd 12 29/1/09 11:16:22

34. CAPTULO 1 Antimetabolitos 13 Farmacologa clnica de fludarabina y cladribina La fludarabina se administra como un monofosfato soluble en agua que es hidrolizado con rapidez a nuclesido en el plasma, mientras que la cladribina, clofarabina y nelarabina se administran como el nuclesido original en solucin. La captacin celular del nuclesido de fludarabina y de cladribina, clofarabina y nelarabina tiene lugar por medio de transportadores de nuclesidos. Dentro de la clula, la cinasa de desoxicitidina activa a la fludarabina, clofarabina y cladribina al convertirlas en monofosfato, mientras que la nelarabina sufre un proceso similar por parte de la cinasa de guanosina. Luego las cuatro son convertidas en sus trifosfatos activos y actan como inhibidores de la sntesis de DNA. Adems, el difosfato de fludarabina inhibe a la RNR, con lo cual agota el contenido de trifosfatos fisiolgicos y aumenta la incorporacin de anlogos en el DNA. Los trifosfatos presentan largas vidas medias intracelulares de 12 a 16 h. Los cuatro anlogos conducen a la apoptosis, un efecto que en el caso de la fludarabina depende de la activacin del citocromo c liberado por la va de la apoptosis intrnseca. La fludarabina y la cladribina comparten muchas caractersticas comunes con respecto a su farmacologa clnica. Ambas son depuradas por excrecin renal del frmaco original, lo que lleva a una vida media plasmtica de 7 h en el caso de la cladribina y de 10 h en el de la fludarabina. Ambas causan inmunosupresin prolongada (cuentas bajas de CD4) y mielosupresin moderada y reversible a dosis teraputicas. La infeccin oportunista es comn, en particular en los pacientes con CLL que estn hipogammaglobulinmicos antes del tratamiento. La fludarabina tambin causa un sinnmero de fenmenos autoinmunitarios, como anemia hemoltica, aplasia pura de glbulos rojos, prpura trombocitopnica idioptica, artritis y anticuerpos antitiroideos.33 Tambin puede causar una neuropata perifrica, disfuncin renal y un estado mental alterado. La dosis de ambos medicamentos debe reducirse en proporcin a la reduccin de la depuracin de creatinina en pacientes con funcin renal anormal. Reportes recientes describen casos anecdticos de AML con delecin del brazo largo del cromosoma 7 sugestiva de enfermedad inducida por la teraputica, en pacientes con CLL tratados con fludarabina.34 La dosis usual programada de fludarabina es de 25 mg/m2/da por va intravenosa durante 5 das, que ha de repetirse cada 4 semanas hasta completar seis ciclos de tratamiento. Estn permitidas dosis menores en combinacin con Cytoxan y Rituxan en el tratamiento de la CLL. La fludarabina se absorbe bien (disponibilidad de 60%) cuando se administra por va oral en dosis de 40 mg/m2/da, y los resultados preliminares indican actividad equiparable por esta va. La cladribina se administra en un curso nico de 0.09 mg/kg/da durante siete das a pacientes con leucemia de clulas peludas. NELARABINA La nelarabina, un profrmaco 6-metoxi de arabinosilguanina (figura 1-7), ha recibido la aprobacin para ser usada en el tratamiento de la recada de la leucemia aguda de clulas T y en el linfoma linfoblstico, en los cuales arroja tasas de respuesta completa de alrededor de 20%, pero con unas pocas remisiones de largo plazo. El mecanismo de accin de la nelarabina reconoce como primer paso su activacin por la desaminasa de adenosina, la cual elimina el grupo 6-metoxi y genera la araG activa. La araG es resistente a la fosforilasa de nuclesidos de purina, una enzima esencial en la regulacin funcional de la clula T y el mecanismo de proteccin primaria de las clulas T contra la elaboracin de nucletidos de purina txicos. La araG intracelular se convierte en su monofosfato a consecuencia de la accin de la cinasa de desoxicitidina o de la cinasa de desoxiguanosina y a continuacin en su trifosfato. La incorporacin de la araGTP en el DNA detiene la sntesis de DNA e induce la apoptosis de una manera similar a como lo hacen otros nucletidos Ara.35 Las clulas T normales o malignas acumulan grandes concentraciones de araGTP y retienen el trifosfato por periodos ms largos que las clulas B, lo que quiz explica su efecto preferencial sobre la enfermedades malignas de clulas T. Las concentraciones mximas de araGTP se alcanzan a las 4 h de finalizar 01 Chapter 01 Sec 1.indd 13 29/1/09 11:16:22

35. 14 SECCIN 1 Clases de frmacos OCH3 N N H2N N N O OH HO OH Nelarabina FIGURA 1-7 Estructura molecular de la nelarabina. la infusin, a partir de lo cual declinan con una t de hasta 24 h, y la vida media de cada paciente correlaciona de manera cercana con la respuesta completa.36 La conversin de nelarabina en araG ocurre con rapidez en la sangre y los tejidos con una t de 15 min. Noventa y cuatro por ciento del frmaco original se convierte en araG en una hora. La araG es depurada del plasma con una t de 2 a 3 h; la depuracin principal tiene lugar por metabolismo, con un componente renal menor.37 En pacientes con disfuncin renal, no se requiere modificar la dosis. Los adultos reciben 1 500 mg/m 2/da en una infusin que se debe prolongar por 2 h, en los das 1, 3 y 5, mientras que los pacientes peditricos reciben 650 mg/m2/da por 5 das. Se repiten cursos similares cada 21 das hasta alcanzar la remisin. Casi la mitad de los pacientes adultos experimenta efectos colaterales neurolgicos serios, como somnolencia, confusin, letargo o alguna neuropata perifrica. Otros efectos colaterales significativos son neutropenia y elevacin de las transaminasas hepticas. Sin embargo, los efectos colaterales neurolgicos suelen ser dependientes de la dosis, aunque llegan a ser irreversibles. En casos aislados, los pacientes pueden desarrollar una neuropata ascendente que recuerda al sndrome de Guillain-Barr. CLOFARABINA La ms reciente adicin al grupo de los anlogos de la purina anticncer es la clofarabina, la que contiene una sustitucin de cloro en la posicin 2 del anillo de adenosina, como se constata en la cladribina, y un flor en la posicin beta-2 del azcar arabinosa (figura 1-6).38 Por ello exhibe las propiedades generales de la cladribina, es decir, es incorporada en el DNA, donde inhibe la sntesis del mismo; tambin inhibe a la RNR y es resistente a la desaminasa de adenosina. El flor 2 en la configuracin arabinosilo le confiere resistencia a la fosforilasa de nuclesidos de purina, y es probable que aumente la estabilidad del trifosfato intracelular. Asimismo, muestra la caracterstica adicional de promover la apoptosis por medio de toxicidad en las mitocondrias. La clofarabina est aprobada para usarse en las recadas de la AML, as como en los casos refractarios de este mismo tipo de leucemia, en las cuales, como agente nico, induce la remisin en 30 a 50% de los pacientes, pero su uso no se limita a estas recomendaciones y as se estn explorando otras indicaciones, como las terapias combinadas en la AML y otras enfermedades malignas hemticas. La clofarabina se administra en una infusin de 1 h de 30 a 40 mg/m2/da durante 5 das consecutivos en el tratamiento de la AML.39 El medicamento se elimina por excrecin renal. Su vida media plasmtica vara de 4 a 10 h, con la vida media ms corta en los nios, y una depuracin ms lenta en la medida que se incrementa el peso corporal, como ocurre en los adolescentes y adultos. Los valores de trifosfato de clofarabina intracelular 01 Chapter 01 Sec 1.indd 14 29/1/09 11:16:22

36. CAPTULO 1 Antimetabolitos 15 alcanzan su mximo con dosis de 40 mg/m2/da y, en el estado estable, el pico de las concentraciones de clofarabina plasmtica es de 2 a M. El trifosfato intracelular permanece cercano a los valores pico (10 M o ms) por ms de 24 h y se acumula con las nuevas dosis. No se ha definido el mecanismo de resistencia de clofarabina en el contexto clnico, pero la evidencia experimental sugiere la delecin o expresin reducida de la cinasa de desoxicitidina, su enzima activadora inicial, como los hechos ms probables.40 La toxicidad primaria que se encuentra a dosis bajas (2 mg/m2/da durante 5 das) en pacientes que no son leucmicos es la mielosupresin; empero, en pacientes con leucemia tratados con dosis mucho ms altas se desarrolla disfuncin heptica (elevacin de las enzimas especficas y de la bilirrubina) en 50 a 75% de los casos. Las pruebas funcionales hepticas se normalizan en unos 14 das despus de discontinuar el medicamento. Aparece un exantema en 50% de los pacientes con leucemia que reciben clofarabina, y tambin puede surgir disestesia palmoplantar. Todava no se sabe si el tratamiento con clofarabina se vincula con inmunosupresin de largo plazo, como ocurre con fludarabina y cladribina. REFERENCIAS 1. Meyerhardt JA, Mayer RJ. Systematic therapy for colorectal cancer. N Engl J Med. 2006; 352: 476487. 2. Santi DV, McHenry CS, Sommer H. Mechanism of interaction of thymidylate synthetase with 5-fluorodeoxyuridylate. Biochemistry. 1974; 13: 471481. 3. Grogan L, Sotos GA, Allegra CJ. Leucovorin modulation of fluorouracil. Oncology. 1993; 7: 6372. 4. Washtein WL. Thymidylate synthetase levels as a factor in 5-fluorodeoxyuridine and methotrexate cytotoxicity in gastrointestinal tumor cells. Mol Pharmacol. 1982; 21: 723 728. 5. Ishikawa T, Sekiguchi F, Fukase Y, et al. Positive correlation between the efficacy of capecitabine and doxifluridine and the ratio of thymidine phosphorylase to dihydropyrimidine dehydrogenase activities in tumors in human cancer xenografts. Cancer Res. 1998; 58: 685690. 6. Milano G, Ferrero JM, Francois E. Comparative pharmacology of oral fluoropyrimidines: a focus on pharmacokinetics, pharmacodynamics and pharmacomodulation. Br J Cancer. 2004; 91: 613617. 7. Milano G, Etienne MC, Pierrefite V, et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency and fluorouracil-related toxicity. Br J Cancer. 1999; 79: 627630. 8. Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl J Med. 1999; 341: 20392048. 9. Ellison RR, Holland JF, Weil M, et al. Arabinosyl cytosine: a useful agent in the treatment of acute leukemia in adults. Blood. 1968; 32: 507. 10. Kufe DW, Munroe D, Herrick D, et al. Effects of 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine incorporation on eukaryotic DNA template function. Mol Pharmacol. 1984; 26: 128. 11. Campos L, Rouault J, Sabido O, et al. High expression of bcl-2 protein in acute myeloid leukemiacells in association with poor response to chemotherapy. Blood. 1993; 81: 3091. 12. Wiley JS, Taupin J, Jamieson GP, et al. Cytosine arabinoside transport and metabolism in acute leukemias and t-cell lymphoblastic lymphoma. J Clin Invest. 1985; 75: 632642. 13. Tattersall MNH, Ganeshaguru K, Hoffbrand AV. Mechanisms of resistance of human acute leukemia cells to cytosine arabinoside. Br J Haematol. 1974; 27: 39. 14. Bloomfield CD, Lawrence D, Byrd JC, et al. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine by cytogenetic subtype. Cancer Res. 1998; 58: 4173. 15. Bishop JF, Matthews JP, Young GA, et al. A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood. 1996; 87: 1710. 16. Cole BF, Glantz MJ, Jaeckle KA, et al. Quality-of-life-adjusted survival comparison of sustained-release cytosine arabinoside versus intrathecal methotrexate for treatment of solid tumor neoplastic meningitis. Cancer. 2003; 97: 3053. 01 Chapter 01 Sec 1.indd 15 29/1/09 11:16:22

37. 16 SECCIN 1 Clases de frmacos 17. Rosell R, Danenberg KD, Alberola V, et al. Ribonucleotide reductase messenger RNA expression and survival in Gemcitabine/Cisplatin-treated advanced non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res. 2004; 10: 1318. 18. Pauwels B, Korst AEC, Lardon F, Vermorken JB. Combined modality therapy of Gemcitabine and radiation. Oncologist. 2005; 10: 34. 19. Dimopoulou I, Efstathiou E, Samakovli A, et al. A prospective study on lung toxicity in patients treated with gemcitabine and carboplatin: clinical, radiological and functional assessment. Ann Oncol. 2004; 15: 1250. 20. Humphreys BD, Sharman JP, Henderson JM, et al. Gemcitabine-associated thrombocitic microangiopathy. Cancer. 2004; 100: 2664. 21. Yonemori K, Ueno H, Okusaka T, et al. Severe drug toxicity associated with a singlenucleotide polymorphism of the cytidine deaminase gene in a Japanese cancer patient treated with gemcitabine plus cisplatin. Clin Cancer Res. 2005; 11: 26202624. 22. Kaminskas E, Farrell AT, Wang YC, Sridhara R, Pazdur R. FDA drug approval summary: azacitidine (5-azacytidine, VidazaTM) for injectable suspension. Oncologist. 2005; 10: 176. 23. Lee T, Karon MR. Inhibition of ribosomal precursor RNA maturation by 5-azacytidine and 8-azaguanine in Novakoff hepatoma cells. Arch Biochem Biophys. 1974; 26: 1737. 24. Carr BI, Rahbar S, Asmeron Y, et al. Carcinogenicity and haemoglobin synthesis induction by cytidine analogs. Cancer. 1988; 57: 395. 25. Galanello R, Stamatoyannopolous G, Papayannopoulou T. Mechanism of Hb F stimulation by s-stage compounds: in vitro studies with bone marrow cells exposed to 5-azacytidine, Ara-C or hydroxyurea. J Clin Invest. 1988; 81: 1209. 26. Elford HL. Effect of hydroxyurea on ribonucleotides reductase. Biochem Biophys Res Commun. 1968; 33: 129. 27. Cokic VP, Smith RD, Belesin-Cokic BB, et al. Hydroxyurea induces fetal hemoglobin by the nitric oxide-dependent activation of soluble guanylyl cyclase. J Clin Invest. 2003; 111: 231. 28. Fidias P, Chabner BA, Grossbard ML. Purine analogs for the treatment of low-grade lymphoproliferative disorders. Oncologist. 1996; l(3): 125. 29. Keating MJ, OBrien S, Albitar M, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2005; 23: 4079. 30. Kisor DF. Nelarabine: a nucleoside analog with efficacy in t-cell and other leukemias. Ann Pharmacother. 2005; 39: 1056. 31. Balis FM, Holcenberg JS, Zimm S, et al. The effect of methotrexate on the bioavailability of oral 6-mercaptopurine. Clin Pharmacol Ther. 1987; 41: 384. 32. Holme SA, Dudley JA, Sanderson J. Erythrocyte thiopurine methyl transferase assessment prior to azathioprine use in the UK. Q J Med. 2002; 95: 439. 33. Fujimaki K, Takasaki H, Koharazawa H, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura and myasthenia gravis after fludarabine treatment for chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2005; 46: 1101. 34. Lam CCK, Ma ESK, Kwong YL. Therapy-related acute myeloid Leukemia after singleagent treatment with fludarabine for chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2005; 79: 288. 35. Rossi JF, Van Hoof A, De Boeck K, et al. Efficacy and safety of oral fludarabine phosphate in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2004; 22: 1260. 36. Kurtzberg J, Ernst TJ, Keating MJ, et al. Phase I study of 506U78 administered on a consecutive five day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2005; 23: 3396. 37. Kisor D, Plunkett W, Kurtzberg J, et al. Pharmacokinetics of nelarabine and 9-betaD-arabinofuranosyl guanine in pediatric and adult patients during a phase I study of Nelarabine for the treatment of refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2000; 18: 995. 38. Faderl S, Gandhi V, Keating MJ, Jeha S, Plunkett W, Kantarjian HM. The role of clofarabine in hematologic and solid malignanciesdevelopment of a next-generation nucleoside analog. Cancer. 2005; 103: 19851995. 01 Chapter 01 Sec 1.indd 16 29/1/09 11:16:22

38. CAPTULO 1 Antimetabolitos 17 39. Kantarjian H, Gandhi V, Cortes J, et al. Phase 2 clinical and pharmacologic study of clofarabine in patients with refractory or relapsed acute leukemia. Blood. 2003; 102: 23792386. 40. Mansson E, Flordal E, Liliemark J, et al. Down-regulation of deoxycytidine kinase in human leukemic cell lines resistant to cladribine and clofarabine and increased ribonucleotide reductase activity contributes to fludarabine resistance. Biochem Pharmacol. 2003; 65: 237247. 01 Chapter 01 Sec 1.indd 17 29/1/09 11:16:22

39. 2 Bruce A. Chabner ANTIFOLATOS Los antifolatos se introdujeron por primera vez en 1948 y se usaron como frmacos antileucmicos; en memorables tratamientos experimentales en nios con leucemia linfoctica aguda (ALL), Sidney Farber produjo la primera evidencia de que la quimioterapia poda conducir a remisiones completas, con normalizacin de la morfologa de la mdula sea.1 Estos experimentos iniciales se realizaron con aminopterina, un congnere cercano del metotrexato. En razn de su toxicidad predecible, el metotrexato se convirti en el antifolato estndar subsecuente para el tratamiento de la ALL. El mismo ha ganado un papel preponderante en los esquemas para linfomas y contra el coriocarcinoma, as como en el de inmunosupresor. Se usa a continuacin de los trasplantes alognicos de mdula sea para suprimir el rechazo del injerto contra el husped y en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias como la artritis reumatoide y la granulomatosis de Wegener. La estructura del metotrexato y de los antifolatos relacionados se muestra en la figura 2-1, donde se podr corroborar que se acerca de manera muy cercana a la de los folatos naturales, de no ser por la sustitucin clave del grupo amino en la posicin C-4 del anillo de pteridina. Este cambio en la estructura le confiere la capacidad de unirse con extrema afinidad a la

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