Hepatitis B Crónica Estadificación y Tratamiento Actual · Hepatitis B Research Network Cohort...

Hepatitis B Crónica Estadificación y Tratamiento Actual

Andrés Ruf [email protected]

Hospital Privado de Rosario – FUNDIEH Argentina

Muchas Gracias por la Invitación!

“Interpretar” La Infección Crónica HBV es un

Desafío Médico

Múltiples marcadores serológicos y virológicos

Diversidad genética (genotipos) y serológica (HBeAg +/-)

Carácter dinámico de la infección (espontáneo/tratamiento)

Varios tratamientos disponibles (8) que no erradican la infección

Emergencia de resistencia a los antivirales orales

¿Cómo Diagnosticar una Infección Crónica

HBV Sin Esperar 6 Meses?

Ausencia de síntomas

ALT <10x LSVN y bilirrubina normal

HBsAg Pos con anti-HBc IgM Neg

HBeAg/anti-HBe y HBV-DNA Variable

Contexto clínico

Antecedentes personales

Evaluación Inicial en la Infección Crónica HBV

Historia médica

Personal y familiar (cirrosis y hepatocarcinoma)

Exámen físico

Signos enfermedad avanzada (esplenomegalia)

Laboratorio

Hemograma (plaquetas), AST-ALT, BT, Alb, -Glob, INR

HBeAg/Anti-HBe y HBV-DNA; Niveles de HBsAg y Genotipo?

Serologías

HIV, HCV, HDV y HAV

Ecografía hepatica - Elstografía

Morfología (nódulos?), esplenomegalia, circulación colateral

Evaluar contactos sexuales

¿Tratar sin demoras o debemos “esperar”?

Importantes para el Pronóstico, Seguimiento y

Evaluar la Necesidad de Tratamiento

Fases de la infección crónica

Marcadores bioquímicos y

virológicos

- HBeAg (+): infección vs hepatitis

- HBeAg (-): infección vs hepatitis

Estadificación de la Infección y de la Enfermedad Hepática

Estadío de la enfermedad hepática

Marcadores bioquímicos,

elastografía o biopsia hepática

- Estadío de fibrosis: METAVIR

- Actividad inflamatoria

Determina el Pronóstico y la Necesidad de tratamiento

Infección

“Inmunotolerantes”

Infección

“Portador inactivo”

Hepatitis Hepatitis

EASL 2017

Estadificación de la Infección y de la Enfermedad Hepática

Hepatitis B Research Network Cohort Study

n=1390 HBV crónicos sin tratamiento (US)

Di Bisceglie AM, J Viral Hepat 2017 ALT elevada con HBV-DNA bajo

No Siempre “Pueden Ubicarse” en una Fase Específica

4%: Infección HBeAg-Pos (inmunotolerantes)

35%: Hepatitis crónica HBV

- 18% HBeAg-Pos

- 17% HBeAg-Neg

23%: Infección HBeAg-Neg (portadores inactivos)

38% Indeterminados (no pueden ubicarse

claramente en una fase)

Indeterminado

HBeAg-Pos

Indeterminado



Di Bisceglie AM, J Viral Hepat 2017 ALT elevada con HBV-DNA bajo

No Siempre “Pueden Ubicarse” en una Fase Específica

Indeterminado

HBeAg-Neg

Indeterminado



- 18% HBeAg-Pos

- 17% HBeAg-Neg






Di Bisceglie AM, J Viral Hepat 2017

La Importancia de Tener Más de Una determinación

Con la repetición de las

determinaciones bioquímicas

y virológicas el 64%

permanecía indeterminado



- 18% HBeAg-Pos

- 17% HBeAg-Neg




36%

Educar

Consumo de alcohol y evitar el sobrepeso (NASH)

Ante immunosupresión debe consultar

Vacunar

VHA y HBV (a los contactos)

Consulta clínica, laboratorio y evaluar progresión

AST-ALT, AFP, HBsAg, HBeAg/anti-HBe y HBV-DNA

Fibrotest - APRI - FIB4 - Elastografía

Seguimiento de la Infección Crónica HBV

Carácter Dinámico de la infección Crónica HBV

Yuen MF, Gut 2003

n=3063 (China) Media del follow-up: 29 meses

p <0.0001

ALT (x ULN)

Group 5: >5

Group 4: 2–5

Group 3: 1–2

Group 2: 0.5-1

Group 1: <0.5

Tasa de Seroconversión Espontánea del HBeAg

Según el Nivel Inicial de ALT

Seroconversión espontánea o por tratamiento

“Monitoreo de por vida con ALT, HBsAg/anti-HBs

HBeAg/anti-HBe y HBV-DNA”

Portador

inactivo

Reversión a

HBeAg (+)

Mutante pre-core o

promotor core

Hepatitis crónica

HBeAg (-)

70% 10% 20%

Pérdida

HBsAg

1% anual

Hepatitis crónica

HBeAg (+)

Duración de la Seroconversión del HBeAg a Anti-HBe

Educar

Consumo de alcohol y evitar el sobrepeso (NASH)

Ante immunosupresión debe consultar

Vacunar

VHA y HBV (a los contactos)

Consulta clínica, laboratorio y evaluar progresión

AST-ALT, AFP, HBsAg, HBeAg/anti-HBe y HBV-DNA

Fibrotest - APRI - FIB4 - Elastografía

Ecografía semestral

Screening hepatocarcinoma

Seguimiento de la Infección Crónica HBV

Etiología Asociada al Hepatocarcinoma en Latinoamérica

31

21

19

12

8

ALD

NASH

Cripto

HBV

HCV

Abs Poster 05 (2019)

Centro de Medellín (HPTU)

Período 2012-18

n=219 Adultos

4°

Multicéntrico Latinoamericano

(7 países y 15 centros de TH)

Período 2005-11

n=329 Adultos

8

18

27

30

-2 8 18 28 38

NASH

ALD

HCV

HBV

Piñero F, Liver Int 2016

1°%

%

Independiente de haber alcanzado RVS (HVC)

o del grado de replicación viral (HBV)

Cirrosis de cualquier etiología

(Child-Pugh A/B; C en lista de espera para TH)

Fibrosis severa (METAVIR F3) de cualquier etiología

Infección crónica HBV de riesgo intermedio o alto según

clasificación PAGE-B 10 puntos

Vigilancia es Costo Efectiva Incidencia anual 1,5%

Población de Riesgo a Implementar Vigilancia para HCC

EASL CPG-HCC, J Hepatol 2018

Infección Crónica HBV (Occidentales)

Bajo Tratamiento con ETV o TNF

Papatheodoridis G, J Hepatol 2016

0%

3%

17%

0%

4%

16%

PAGE-B Risk Score

n=490n=1325

Infección Crónica HBV

HBeAg-Neg

- Varón (6 puntos)

- 40 años (4 puntos)

- 250,000 Plaquetas (0)

Vigilancia: 10 puntos

PAGE-B Risk Score: Riesgo de Desarrollar Hepatocarcinoma

Evaluación Inicial de Individuos

HBsAg-Pos

n=85,922 (período 2007-2014) US

76% ALT

47% HBV-DNA

39% HBeAg/Anti-HBe status

53% Ultrasonido hepático

3-17% Coinfección

Seguimiento Luego de la

Evaluación Inicial de Individuos

HBsAg-Pos

Follow-up 1 año

60% ALT anual

37% HBV-DNA anual

23% Ultrasonido

Tran TT, AASLD 2018

¿Cumplimos con la Evaluación Inicial y el Seguimiento?

¿Por qué tratar?

Supresión sostenida de la replicación

viral HBV DNA (-)

Mejoría clínica, bioquímica (ALT) e

histológica (inflamación y fibrosis)

Detención de la progresión fibrosis Regresión

Menor riesgo de hepatocarcinoma

Liaw YF, Liver Int 2013

n=96 Cirrosis HBV 5 años de tratamiento con TDF

74% resolvió la cirrosis (descenso de 1 punto Score de fibrosis)

Marcellin P, Lancet 2013

33-88%

Regresión de la Fibrosis con el Tratamiento Antiviral

Infección Crónica

HBeAg-Pos

(inmunotolerancia)

Infección Crónica

HBeAg-Neg

(portador inactivo)

HBV DNA

ALT normal

No inflamación

en la biopsia

No tratar

HBV DNA Neg/

ALT normal

No inflamación en

la biopsia

No tratar

HBV DNA

ALT

Inflamación en

la biopsia

Tratar

Hepatitis Crónica

HBeAg-Pos/Neg

(inmunoactiva)

¿A Quién Tratar con Infección Crónica B?

Elevación de ALT

- > LSVN

Replicación viral activa

- HBeAg-Pos y Neg HBV-DNA >2,000 IU/ml

Biopsia hepática

- necro-inflamación ( moderada) y/o

- fibrosis (2 METAVIR)

Indicaciones de Tratamiento: Hepatitis Crónica B (EASL-2017)

Independiente de los hallazgos de la biopsia hepática

Elevación de ALT

- >2x LSVN


- HBeAg-Pos y Neg HBV-DNA >20,000 IU/ml


La mayoría tienen lesión en la biopsia hepática

(inflamación y fibrosis)

Cirrosis compensada/descompensada:

- Métodos no invasivos o biopsia hepática

Niveles de ALT

- Normal o elevada


- HBeAg-Pos y Neg HBV-DNA Detectable

Indicaciones de Tratamiento: Hepatitis Crónica B (EASL-AASLD)

Individuos mayores de 30 años con HBeAg-Pos

Niveles de ALT

- Persistentemente normal


- HBeAg-Pos HBV-DNA >20,000 IU/ml

Independiente de los hallazgos de la biopsia hepática


Nivel de evidencia III y grado recomendación 2

Individuos HBeAg-Pos / Neg

- Historia familiar de HCC o cirrosis

- Manifestaciones extrahepáticas

Niveles de ALT, HBV-DNA y hallazgos en la biopsia sin las

típicas indicaciones de tratamiento


Nivel de evidencia III y grado recomendación 2

Peg-IFN

-2a/b (SC)

Antivirales (AN)

ETV-TDF/TAF

Duración limitada

Mejor control immune

Jóvenes (mujeres)

ALT elevada

HBV-DNA bajo

HBeAg-Pos

Genotipo A-B

Duración impredecible y

prolongada

Mínimos efectos adversos

(añosos, comorbilidades)

Cirrosis descompensada

Coinfección HIV

Predictores de respuesta pre-tratamiento

¿Con Qué Tratar?

LAM previo

60-70%

8 años

0%

Baja Barrera Alta Barrera

0

3 años

Incidencia Acumulativa de Resistencia a los AN

EASL CPG-HBV, J Hepatol 2017

Barrera Genética a la Resistencia

Cum

ula

tive incid

ence o

f re

sis

tance

Tratamiento de Grupos Especiales

Elegir ETV o TAF Sobre TDF:

Edad >60 años

Enfermedad ósea

- Osteopenia

- Osteoporosis (fracturas)

- Uso crónico de esteroides

Disfunción renal

- eGFR60 ml/min/1.73 m2

- Albuminuria >30 mg/24 hs.

- Hipofosfatemia (2.5 mg/dl)

- Post-trasplante, HTA, DM2

- Cirrosis descompensada EASL CPG-HBV, J Hepatol 2017

ETV requiere ajustes eGFR 50 ml/min/1.73 m2

TAF NO requiere ajustes si eGFR 15 o HD

TAF se prefiere si existe exposición previa a AN

“TAF no disponemos de datos seguridad y

eficacia alejados (>3 años)”

Cirrosis descompensada, Embarazo y

Pediatría

¿Por Cuánto Tiempo Tratar?

Hepatitis crónica B HBeAg-Pos

Peg-IFN -2a/b

Reglas de

interrupción

180 ug/sem SC

100 ug/sem SC

48 semanas

La Terapia Peg-IFN es Compleja (EA) y La Suspensión es Simple


Stopping

rules


Hepatitis crónica B HBeAg-Pos

Peg-IFN -2a/b Antivirales (AN)

Reglas de

interrupción

180 ug/sem SC

100 ug/sem SC

48 semanas

INTERRUCIÓN

12 meses de

consolidación (en ausencia de cirrosis)

Seroconversión de

HBeAg a anti-HBe

Entecavir

Tenofovir (TDF/TAF)

Tratamientos: Respuesta Bioquímica, Serológica y Virológica

EASL CPG-HBV, J Hepatol 2017; Buti M, Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; Chan HL, Lancet Gastroenterol Hepatol 2016

HBeAg-Pos

Respuesta a 6 meses luego de 48 a 52 Semanas de tratamiento


Hepatitis crónica B HBeAg-Neg


Reglas de interrupción

180 ug/sem SC

100 ug/sem SC

48 semanas (72-96?)

Prolongar el Tratamiento 96 Semanas en HBeAg-Neg (Gen D)

Lampertico P, Gut 2013

Peg-IFN 2a 48 Sem (Grupo A) Vs. 96 Sem (Grupo B)


Hepatitis crónica B HBeAg-Neg


Reglas de interrupción

180 ug/sem SC

100 ug/sem SC

48 semanas (72-96?)INTERRUCIÓN

12 meses de

consolidación (en ausencia de cirrosis)

Tetapia prolongada (>3 a)

Pérdida/Seroc HBsAg

Entecavir

Tenofovir (TDF/TAF)

La Terapia AN es Simple - La Suspensión es lo Complejo


- HBeAg-Pos Sin Cirrosis

Pérdida o seroconversión del HBeAg y HBV-DNA indetectable, luego de

12 meses de consolidación y que puedan realizar monitoreo cercano

(Evidence level II-2, grade of recommendation 2)

- HBeAg-Pos o Neg

Pérdida HBsAg (con o sin seroconversion a anti-HBs)


- HBeAg-Neg Sin Cirrosis

3 años de supresión virológia y que puedan realizar monitoreo cercano


Hadziyannis SJ, Curr Hepatol Rep 2014

Títulos HBsAg (IU/ml)

Utilidad de los Títulos de HBsAg para Predecir RVS

con AN en Hepatitis Crónica HBeAg-Neg

Tratamientos: Respuesta Bioquímica, Serológica y Virológica

EASL CPG-HBV, J Hepatol 2017; Buti M, Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; Chan HL, Lancet Gastroenterol Hepatol 2016

HBeAg-Pos

HBeAg-Neg

Respuesta a 6 meses luego de 48 a 52 Semanas de tratamiento

No Respuesta Primaria: Descenso <1 Log10 al 3° mes de terapia

Evaluar compliance – Frecuente con ADV

Respuesta virológica parcial: Descenso 1Log10 al 3° mes pero detectable al

mes 12 de tratamiento

Evaluar nivel y cinética HBV-DNA: Seguir Vs. Swich

Escape intra-tratamiento (breakthrough): Reaparición o incremento sostenido

1Log10 con respecto al nadir confirmado al mes (“blip” es transitorio)

Evaluar resistencia: Switch

Evaluación de la Respuesta Virológica (HBV-DNA) con AN

Manejo de la Resistencia a los AN


Para “entender” en qué fase de la

infección crónica está un individuo

Se requiere mas de una determinación

¡El seguimiento de una infección

crónica HBV es de por vida!

Era de la Medicina

Personalizada, a medida…

En hepatitis crónica B lo más importante es evaluar

“cuándo podemos esperar y

cuándo debemos tratar sin demoras”

No hay mucho consenso aún entre expertos

Tratamiento TDF: HBV-DNA >2,000 IU/mL y ALT 1-2x LSVN

Hsu YC, AASLD 2018

RCT - Doble Ciego: TDF Vs. Placebo (Fase IV)

Endpoint Primario: Progresión Fibrosis (PBH)

TDF 23% Vs. Placebo 45%

RR: 0.52 (0.31-0.85) P=0.01

Riesgo de cirrosis a 3 años RR: 0.23

(0.06-0.88) P=0.05

Endpoints Secundarios:

-ALT ⊥ TDF 75% Vs. Placebo 52% P=0.007

-DNA-ND 82% Vs. 13% P0.0001

- Pérdida HBsAg 0% Vs. 1% P=NS

- Pérdida HBeAg 15% Vs. 28% P=NS

HBeAg-Pos/Neg

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