Tratamiento de la Hepatitis C en Pacientes Monoinfectados

Dr. Mauricio Castillo BarradasHospital de Especialidades

“Centro Médico Nacional La Raza” IMSSHospital Ángeles Lindavista, CDMX

Metas de eliminación de hepatitis virales de la OMS para 2030

Metas para 2030 en diagnóstico y tratamiento

Diagnóstico

VHC

Tratamiento

VHC

90%

80%

2015 basal

2030 metas

0 20 40 8060 100

Cobertura (%)

Global Health Sector Strategy on Viral Hepatitis 2016–2021. Towards Ending Viral Hepatitis. WHO 2016.

Evaluación previa al tratamiento para seleccionar un AAD

Aghemo A. et al. J Int AIDS Soc. 2018 Apr;21 Suppl 2:e25076

Selección del tratamiento

Experiencia previa a Tx

VHC genotipo/subtipo

Severidad de la enfermedad

hepática

Comorbilidades del paciente

Coinfección HBV/VIH

Interacción farmacológica

Herramienta simple para evaluar el daño: APRI Score

Wai CT. et al. Hepatology. 2003 Aug;38(2)518-26.

Nivel de AST

AST (límite superior del rango normal)

APRI = _______________________________ x 100

Recuento de plaquetas (109/L)

APRI Score

Lin ZH. et al. Hepatology. 2011 Mar;53(3):726-36.

INDICE APRI INTERPRETACION

<0.5 Ausencia de fibrosis significativa

0.5-1.5 Fibrosis probable pero en zona dudosa

>1.5 Con fibrosis significativa

▪ En un metanálisis de 40 estudios, un APRI mayor que 1.0 tenía sensibilidad del 76% y

especificidad del 72% para predecir cirrosis.

▪ Un APRI > 0,7 una sensibilidad 77% y especificidad 72% para predecir fibrosis hepática

significativa1.

Ejemplo de página web para calcular APRI

https://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/apri

https://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/apri

Objetivos del tratamiento

Sulkowski MS. J Hepatol. 2006;44(1 Suppl):S49-55.

• Eliminar al virus (curación) = RVS

• Disminuir la inflamación hepática

• Mejoría histológica

• Normalización de las pruebas hepáticas

• Prevenir la aparición de cirrosis (si aún no la tiene)

• Prevenir la aparición de cáncer de hígado

¿Qué define la curación de la hepatitis C?

European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):461-511.

Inicio del

tratamiento

Tratamiento

completado

Post-tratamiento

Indetectable

Ca

rga

vir

al RVS a 12

semanas

La curación, conocida como respuesta viral sostenida (RVS), se define como:

la indetectabilidad del ARN del VHC (carga viral) en sangre 12 semanas después de

completar el tratamiento

Estadificación de la cirrosis según clase funcional: Clasificación de CHILD-PUGH

Variable 1 punto 2 puntos 3 puntos

Bilirrubina (mg/dl) < 2 2-3 > 3

Albúmina (g/dl) > 3.5 2.8 – 3.5 <2.8

Tiempo de protrombina

por arriba del testigo1-3 seg 4-5 seg >5 seg

Ascitis ausente ligera Moderada-grave

Encefalopatía porto-

sistémicaausente Grado I y II Grado III y IV

Grado A = 5 a 6 puntos

Grado B = 7 a 9 puntos

Grado C = 10 a 15 puntos

CHILD A = Compensada

CHILD B o C = Descompensada

• Clasificar siempre alpaciente que es cirrótico.

• Deberá recibir evaluaciónpor especialista todopaciente con cirrosis

European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):461-511.

Historia del Tratamiento de VHC: (terapia doble)

• Interferón pegilado + ribavirina (2000-2010)

◼ Tenían actividad directa contra el VHC

◼ Inhiben la replicación viral

◼ Inhiben la unión y ensamblaje del virus

◼ Inhiben la producción de proteínas virales

Genotipo 1: 1 año (48 semanas): 45%

Genotipo 2 y 3: 6 meses (24 semanas): 75%

El Peg-INF/RBV producía muchos eventos adversos

Hadziyannis SJ. et al. Ann Intern Med. 2004 Mar 2;140(5):346-55.

• Cefalea 54%

• Fatiga 51%

• Mialgias 43%

• Fiebre 38%

• Insomnio 33%

• Náusea 30%

• Artralgias 27%

• Prurito/rash 25-22%

• Irritabilidad 26%

• Alopecia 23%

• Mareo 16%

• Depresión 22%

• Diarrea 17%

• Alteración tiroidea

• Tos

• Trombocitopenia

• Neutropenia

• ANEMIA

Ribavirina

Ciclo de vida del VHC y “blancos” para los antivirales de acción directa (DAA) 2013 en adelante

Feeney ER. et al. BMJ. 2014 Jul 7;348:g3308.

Estructural No estructural

Cubierta decápside

Envoltura de glicoproteínas

Ensamble viral

Proteasa Serina proteasa

Formación de la red de membrana

Replicación viral

ARN dependienteARN polimerasa

NÚCLEO E1 E2 P7 NS2 NS3 NS4BNS4A NS5A NS5B

Inhibidores de proteasa “previr”

Inhibidores de NS5A “asvir”

Inhibidores de Polimerasa “buvir”

▪ Telaprevir▪ Boceprevir▪ Simeprevir▪ Asunaprevir▪ Paritaprevir/r▪ Grazoprevir▪ Glecaprevir▪ Voxilaprevir

▪ Daclatasvir▪ Ledipasvir▪ Ombitasvir▪ Elbasvir▪ Pibrentasvir▪ Velpatasvir

NucleósidosSofosbuvir

No-NucleósidosDasabuvir

Consideraciones pre-tratamiento: grado de enfermedad

13

GLE/PIB

SOF/VEL 12 semanas

8,12 or16 semanas 12 or 16 sem

F 1 F 2 F 3 F 4 CTP A CTP B CTP C

Fibrosis Child-Pugh

12 semanas

+ RBV

X

GT

1-6

ContraindicadoContraindicado

X

Gilead Sciences Ltd. EPCLUSA▼ (sofosbuvir/velpatasvir), SmPC, March 2018;

AbbVie Ltd. MAVIRET▼ (glecaprevir/pibrentasvir), SmPC, February 2018

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. DAKLINZA▼ (daclatasvir), SmPC, January 2018 , Ministério da Saúde, PCDT Hepatite C, 2018

Sulkowski M, N Engl J Med. 2014;370(3):211-221.

Consideraciones pre tratamiento: Enfermedad renal

eGFR (mL/min/1,73 m2)

≥80

SOF/VEL 12 semanas

8, 12 o 16 semanas* (* en GT3)GLE/PIB

≥50 a <80 ≥30 a <50 <30

Reciente aprobación por

FDA en pacientes con

ERC en Terapia de

reemplazo (Nov 2019)

Gilead Sciences Ltd. EPCLUSA▼ (sofosbuvir/velpatasvir), SmPC, March 2018; AbbVie Ltd. MAVIRET▼ (glecaprevir/pibrentasvir), SmPC, February 2018

Las Interacciones farmacológicas pueden comprometer la alta eficacia y la seguridad de los Antivirales

221/275

PACIENTES POLIMEDICADOS

• Evaluar todas las comorbilidades

• Conocer todos los medicamentos que toma

• La enfermedad se puede descompensar

• Aparición de efectos adversos

• Compromiso de la adhesión

Considere las características del paciente para elegir el régimen del tratamiento.

Herramienta para evaluar posibles interacciones farmacológica:

Adaptado de https://hep-druginteractions.org/checker.

Ejemplo de Interacción (Anti-hipertensivos)

Adaptado de https://hep-druginteractions.org/checker.

Producto Medicinal por áreas terapéuticas

SOF/VEL GLE/PIB

ANTI-HIPERTENSIVOS

Captopril, Propranolol

Enalapril

Clorotiazida, Amilorida

Furosemide, Espironolactona

Amlodipino, Nifedipino

Diltiazem

Prazosin

Ibersartan

Candersartan

Valsartan, Losartan

Verapamilo

No co-administrarInteracción potencial leve

Interacción

potencial

Sin interacción

esperada

Sin datos

Posología de SOF/VEL y GLE/PIB

con o sin alimentos

glecaprevir 300mg y pibrentasvir 120 mg

Regímenes basados en SOF

1 Tableta al día

SOF/VEL

GLE/PIB

3 Tabletas al día

con alimentos

Sofosbuvir/Velpatasvir: Un régimen de una sola tableta (STR)

Asselha T. et al. Liver Int. 2018 Mar;38(3):443-450.

SOF

Inhibidor de

polimerasa de

nucleótido NS5B

Sofosbuvir (SOF)1,2

‒ Potente actividad antiviral contra HCV Genotipos 1‒6

‒ Una sola tableta oral de 400-mg

SOF VEL

VELInhibidor de NS5A

Velpatasvir (VEL; GS-5816)3-5

– Potente actividad contra GT 1‒6

– Inhibidor de NS5A de 2da generación con perfil mejorado de resistencia

– Sin efecto de los alimentos

SOF/VEL Régimen de una sola tableta (STR)

– STR, una sola tableta oral (400/100 mg)

Aprobación en FDA EUA 28 de junio de 2016; UE julio de 2016

ASTRAL-1: Sofosbuvir/Velpatasvir por 12 semanas en pacientes con GT 1, 2, 4, 5, 6

Feld J.J. et al. N Engl J Med. 2015 Dec 31;373(27):2599-607.

SOF/VEL

Placebo

Semana 0 Semana 12 Semana 24

RVS12

RVS12

n=624

n=116

• Diseño doble ciego, controlado con placebo

• Aleatorización 5:1 SOF / VEL: placebo

– Estratificados por genotipo y presencia / ausencia de cirrosis

• Objetivo primario: RVS 12

• EUA, Canadá, RU, Alemania, Francia, Italia, Bélgica, Hong Kong

ASTRAL 1: RVS en pacientes tratados por 12 semanas con Sofosbuvir/Velpatasvir

Feld J.J. et al. N Engl J Med. 2015 Dec 31;373(27):2599-607.

ASTRAL-1, Sofosbuvir/Velpatasvir: RVS12 por estatus de cirrosis o historia de tratamiento

Las barras de error representan intervalos de confianza del 95%.

Feld J.J. et al. N Engl J Med. 2015 Dec 31;373(27):2599-607.

SOF/VEL mostró seguridad con tasas bajas de eventos adversos en Astral-1

903909

350353

370371

155156

2929

152154

156157

8687

1111

ASTRAL-1

Eventos adversos para

GT 1, 2, 4, 5, 6

SOF/VEL

12 semanas

N=624

PLACEBO12 semanas

N= 116

Cefalea 29% 28%

Fatiga 20% 20%

Náusea 12% 11%

Astenia 7% 8%

Insomnio 8% 9%

Reacciones adversas (todos los grados) reportadas en ≥5% de los sujetos que recibieron 12 semanas de

tratamiento con SOF/VEL en ASTRAL-1

• La mayoría de las reacciones adversas fue de grado 1 de severidad.• 0.2% de interrupción debido a eventos adversos para SOF/VEL.

Feld J.J. et al. N Engl J Med. 2015 Dec 31;373(27):2599-607.

ASTRAL-4: pacientes con cirrosis descompensada (Child B) Sofosbuvir/Velpatasvir, Tasas de RVS12 general por grupo

Curry M. et al. New Engl J Med 2015;373:2618-28.

83

9486

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

RVS General

SOF/VEL 12 sem

SOF/VEL + RBV 12 sem

SOF/VEL 24 sem

G/P durante 8 semanas en pacientes TN/TE infectados por GT1-6 sin cirrosis

Puoti M. et al. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):293-300.

Población mITTPoblación ITT

BT 2 1 1 2 1 1

Recaída 7 2 5 7 2 5d/c 5 2 2 1

LTFU† 6 1 3 2

SV

R1

2 (

%)

nN

193195

808817

383384

4343

177183

22

1010

1010

22

Total GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6 Total GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6

808828

383387

193197

177186

4346

TN, sin tratamiento previo; TE, tratados con IFN o pegIFN ± RBV, o SOF + RBV ± pegIFN; ITT, intención de tratar; mITT, intención de tratar modificada (excluyendo pacientes sin falla virológica previa); LTFU, abandono

en el seguimiento; BT, rebote virológico; d/c, suspensión.Datos agrupados de los grupos de los estudios SURVEYOR-I y -II; y ENDURANCE-1 y -3

RV

S12

(%

)

G/P por 12 semanas en pacientes GT1-6 con cirrosis compensada

RV

S12

(%

)

89

90

31

31

39

40n

N

Población mITTPoblación ITT

2

2

16

16

39

39

89

90

31

317

7

BTRecaída 1 1 1 1d/cLTFU 1 1

16

16

2

2

7

7184

186

184

185

Total Total

Los pacientes TN/TE infectados por GT1, 2, 4, 5 y 6 y los pacientes TN infectados por GT3 recibieron MAVYRET durante 12 semanas.

TN, sin tratamiento previo; TE, tratados con IFN o pegIFN ± RBV, o SOF + RBV ± pegIFN. BT, rebote virológico; d/c, suspensión; ITT,

intención de tratar; LTFU, abandono en el seguimiento; mITT, intención de tratar modificada (excluyendo pacientes sin falla virológica previa).Datos agrupados de los grupos de SURVEYOR-II y EXPEDITION-1.

Wyles D. et al. Hepatology. 2018 Feb;67(2):514-523

Resumen de las indicaciones de uso de G/P en México en pacientes infectados con VHC

Adaptado de https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2018/20180615141451/anx_141451_en.pdf

Pacientes naive

Duración

Sin cirrosis Con Cirrosis

Todos los genotipos 8 semanas 12 semanas

Pacientes experimentados*

Duración

Sin cirrosis Con Cirrosis

Genotipo del VHC 1, 2, 4–6 8 semanas 12 semanas

Genotipo del VHC 3 16 semanas 16 semanas

RBV no se requiere para ninguna de las poblaciones

RSV no se requiere paraninguna de laspoblaciones

*Fallo de tratamientoprevio con pegIFN +RBV SOF, o SOF + RBV

Hay pacientes que deberán ser enviados a un especialista

Característica del paciente con VHC Acción sugerida Especialista

Con cirrosis compensada Debe ser evaluado por especialista Gastroenterología / Hepatología

Con cirrosis descompensada Debe ser enviado con especialista o centro especializado

Hepatología / Gastroenterología

Con enfermedad renal Debe ser evaluado por especialista Gastroenterología/ Hepatología/ Infectología

Con co-infección hepatitis B y C Debe ser evaluado por especialista Infectología/ Hepatología

Con co-infección VIH /VHC Debe ser evaluado por especialista Gastroenterología/ Hepatología/ Infectología

Con múltiples comorbilidades y polifarmacia

Debe ser evaluado por especialista Gastroenterología/ Hepatología/ Infectología