TRATAMIENTO HEPATITIS VIRALES Dr. Ezequiel Ridruejo. Sección Hepatología, Departamento de Medicina...

TRATAMIENTOHEPATITIS VIRALES

Dr. Ezequiel Ridruejo.Sección Hepatología, Departamento de Medicina

Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”.Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral.

AMA. Julio 2015

TRATAMIENTO HEPATITIS VIRALES

• HEPATITIS B

• HEPATITIS C

• VACUNAS

TRATAMIENTOHEPATITIS B

• Indicaciones de tratamiento

• Esquemas terapéuticos de primera elección

• Resultados estudios clínicos

• Aplicación resultados de estudios clínicos

– Evolución de la enfermedad

– Vida real: eficacia, seguridad, duración de la

respuesta

Tratamiento Hepatitis B

Impacto Global de la Infección por HBV

McMahon BJ. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):3-8. WHO. WHO/CDS/LYO/2002.2:Hepatitis B. Available at www.who.int/emc. Accessed September 30, 2005.

• Casi la mitad de la población mundial vive en regiones de alta prevalencia• El HBV es causa establecida de:– hepatitis crónica y cirrosis– 80% de los casos de carcinoma hepatocelular (HCC)– 1.2 millón de muertes/año (10a causa)

Población Mundial : 6 billones

2 billones con evidencias de infección por

HBV

Aproximadamente 350 millones con HBV crónica (75% en Asia)

25–40% muere por cirrosis o HCC

Hepatitis B: Historia Natural Enfermedad de

Curso Clínico Variable

InfecciónAguda

PortadorCrónico

Resolución

30–50 Años

HepatitisCrónica

Estabilización

Progresión

Cirrosis

Cirrosis Compensada

Cancer Muerte

CirrosisDescompensada

Feitelson et al, Lab Invest 1994. Fattovich et al, Sem Liver Dis. 2003;23:47-58.

INDICACIONES DE TRATAMIENTO

Poblaciones de Pacientes en Hepatitis B

Marcador ImmunoTolerante HCB HBeAg+

Portador Inactivo HBsAg

HCB HBeAg –

HBsAg + + + +HBeAg + + – –Anti-HBe – – + +ALT Normal Normal HBV DNA (UI/mL) > 105 > 105 < 103 > 104

Histología Normal/Leve Activa Normal Activa

HBV: Poblaciones Diferentes

1. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. 2. EASL. J Hepatol. 2012;57:167-85.

3. Acta Gastroenterol Latinoam 2013;43:59-74. 4. Degerekin B, et al. Hepatology. 2009;S129-S137.

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.Chu CJ, et al. Gastroenterology. 2003;125:444-451.

HBV crónica: Dos Poblaciones Diferentes

• HBeAg positivo– Conocido como “wild type”– AntiHBe negativo– HBV DNA > 20,000 UI/mL (> 105 copias/mL)

• HBeAg negativo– Conocido como “mutante precore”– AntiHBe positivo– HBV DNA > 2,000 UI/mL (> 104 copias/mL)

Guías HBeAg Positivo HBeAg NegativoHBV DNA, UI/mL ALT HBV DNA, UI/mL ALT

AASLD 2009[1] > 20,000 > 2 x LSN obiopsia positiva* ≥ 20,000 ≥ 2 x LSN o

biopsia positiva*EASL 2012[2] > 2000 > LSN > 2000 > LSN

AAEEH 2013[3] ≥ 2,000 >LSN o biopsia positiva# ≥ 2000 >LSN o

biopsia positiva#NIH Consensus Conference 2009[4] > 20,000 > 2 x LSN o

biopsia positiva* ≥ 20,000 ≥ 2 x LSN obiopsia positiva*

1. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. 2. EASL. J Hepatol. 2012;57:167-85.

3. Acta Gastroenterol Latinoam 2013;43:59-74. 4. Degerekin B, et al. Hepatology. 2009;S129-S137.

Candidatos a Tratamiento en Hepatitis Crónica B: Guías

*Inflamación moderada/severa o fibrosis significativa.# ≥A2 o ≥F2

Objetivos del Tratamiento

• HBeAg positivo: – Negativización del HBeAg seroconversión y supresión

sostenida del HBV DNA– La seroconversión suele ser durable

• HBeAg negativo:– Seroconversión del HBeAg no es un objetivo !!– Supresión sostenida del HBV DNA sí lo es !!– Recaídas frecuentes al D/C terapia oral por lo que se

debe administrar por tiempos prolongados• EVITAR LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD

HEPATICA

ESQUEMAS TERAPÉUTICOS DE

PRIMERA ELECCIÓN

Interferon alfa-2b

Lamivudina

Adefovir

Peginterferon alfa-2a

Telbivudina

Tenofovir

1990 1998 2002 2005 2006 2008

HBV: Tratamientos disponibles (2015)

Entecavir

Peginterferon alfa-2a

Tenofovir

1990 1998 2002 2005 2006 2008

HBV: Tratamientos disponibles (2015)

Entecavir

PegIFN vs Análogos Nucleó(t)ido

PegIFN Análogos Nucleó(t)idoA favor En contra A favor En contra

Tratamiento finito Sin resistencia Mayor tasa de

perdida de HBeAg en 1 año

Mayor tasa de perdida de HBsAg con tratamiento corto*

Administración SC EAs frecuentes Contraindicado en

pacientes con cirrosis, embarazo, hepatitis B aguda, e inmunosuprimidos

Administración VO EAs infrecuentes Seguros en todos los

estadios de la enfermedad, incluyendo cirrosis descompensada†

Seguros en inmunosuprimidos

Algunas drogas seguras en el embarazo

Tratamiento largo o por tiempo indefinido

Potencial desarrollo de resistencia

*Especialmente en HBeAg-positivo con infección por genotipo A.† Reporte reciente de acidosis láctica.

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747.

Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467. Lange CM, et al. Hepatology. 2009;50:2001-2006.

¿Cómo Usar Entecavir o Tenofovir?

• Dosis y administración– Entecavir: oral

• Pacientes naïve de lamivudina:0.5 mg día• Pacientes resistentes a lamivudina: 1.0 mg día• Ajuste de dosis si eGFR < 50 mL/min

– Tenofovir: oral• 300 mg día• Ajuste de dosis si eGFR < 50 mL/min

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

• Duración, según objetivos terapéuticos– HBeAg positivo: continuar tratamiento hasta HBV

DNA no detectable y lograr seroconversión HBeAg; continuar por ≥ 6-12 meses luego de la aparición de antiHBe (tratamiento de consolidación)

• Monitoreo estricto de la recaída luego de la discontinuación del tratamiento

– HBeAg negativo: continuar tratamiento hasta el clearance del HBsAg


¿Cómo Usar Entecavir o Tenofovir?

Monitoreo de los Pacientes Tratados con Análogos Nucleós(t)ido

Intervalo de tiempo Monitoreo

Cada 12 semanas Hepatograma Creatinina (especialmente con TDF o ADV)

Cada 12-24 semanas HBV DNA

Cada 24 semanas HBeAg/antiHBe (en HBeAg positivo)

Cada 24 semanas HBsAg/antiHBs


¿Cuando Considerar PegIFN?

Predictores de respuesta favorables [1,2]

HBV DNA bajo* ALT elevada* Genotipo A o B > C o D[3-5]

Enfermedad hepática leve-moderada

1. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. 2. 2. Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747.

3. Janssen HL, et al, Lancet. 2005;365;123-129. 4. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695.

5. Flink HJ, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:297-303.

Características demográficas especificas del paciente [1,2]

Generalmente jóvenes

Mujeres jóvenes que planean embarazo en el futuro cercano

Sin comorbilidades

Preferencia del paciente [1,2]

Co- infección HCV*También predictores de respuesta a análogos nucleós(t)ido.

¿Cómo Usar PegIFN alfa-2a/b?

• Dosis/administración– 180 µg/sem o 1.5 mcg/kg/ sem inyección SC

• Duración– 48 semanas

• Objetivos terapéuticos: como determinar la respuesta o la falla– Duración fija; no esta basada en objetivos terapéuticos– Respuesta virológica definida por disminución HBV DNA

a niveles no detectable al final del tratamiento y pérdida de HBeAg en pacientes HBeAg positivo


RESULTADOS ESTUDIOS CLÍNICOS

HBV DNA no detectable en Pacientes HBeAg-Negativo

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136:2169-2179.

Baqai S, et al. AASLD 2009. Abstract 476. Lai CL, et al. Hong Kong International Liver Congress 2006.

Tratamiento Extendido con Análogos Nucleós(t)ido vs Tratamiento de Duración Limitada (1 Año) con Peginterferon

No son trials “head-to-head”; diferentes poblaciones de pacientes y diseño de trials

EntecavirTenofovirPeginterferon

HBV

DN

A n

o de

tect

able

(%) 90 93 8791

1 Año 2 Años 3 Años

100

80

60

40

20

0

63

15 16

NA

100*

*Estudio unicéntrico.

96

Tasa de Seroconversion HBeAg en el Tiempo en Pacientes HBeAg-Positivo

*Con HBV DNA no detectable sostenido.

Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16:784-789. Chang TT, et al. AASLD 2006. Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455.

Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Heathcote J, et al. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123-129.


Sero

conv

ersi

ón H

BeAg

(%)

21 2231

392626

1.0 Año 1.5-2.0 Años 3.0-4.0 Años

100

80

60

40

20

0

22-2729-32

35

No son trials “head-to-head”; diferentes poblaciones de pacientes y diseño de trialsTratamiento Extendido con Análogos Nucleós(t)ido* vs

Tratamiento de Duración Limitada (1 Año) con Peginterferon

Tasa de Clearance HBsAg en el Tiempo en Pacientes HBeAg-Positivo

Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133:1437-1444.

Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123-129.

Clea

ranc

e H

BsAg

(%)

2 3 66

100

80

60

40

20

05 88

NA


5

No son trials “head-to-head”; diferentes poblaciones de pacientes y diseño de trialsTratamiento Extendido con Análogos Nucleós(t)ido* vs

Tratamiento de Duración Limitada (1 Año) con Peginterferon

*Con HBV DNA no detectable sostenido.1.0 Año 1.5-2.0 Años 3.0-4.0 Años

Resistencia a 5 Años en Pacientes Naïve de Tratamiento Nucleós(t)ido

70

29

17

1.2 00

20

40

60

80

100

Lamivudina[1] Adefovir[1] Telbivudina*[1] Entecavir[1] Tenofovir[2]

Tasa

de

Resi

sten

cia

Acum

ulad

a (%

)

1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. 2. Marcellin P, et al. AASLD 2011. Abstract 1375.

*Tasa con Telbivudina determinada al año 2.

Entecavir vs Tenofovir: cualquiera es excelente para la mayoría de los pts

Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747.

21

2< 1

21

3

00

5

10

15

20

25

SeroconversiónHBeAg

HBsAg negativo

EntecavirTenofovir

HBeAg Negativo

HBsAg negativo

HBeAg Positivo

Resp

uest

a a

la S

eman

a 48

-52

(%)

Parametro Entecavir Tenofovir

↓Log HBV DNA a la semana 48-52

HBeAg positivo 6.9 6.2

HBeAg negativo 5.0 4.6

Resistencia Genotípica, %

NA naïve 1.2 (5 a) 0 (3 a)

Lamivudina resistente 51 (5 a) NR

Embarazo Clase C Clase B

EAs NingunoToxicidad

Renal; ↓ DMO

APLICACIÓN RESULTADOS DE ESTUDIOS CLÍNICOS

EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD

• HBV DNA ~ 2000 IU/mL (≥ 104 copias/mL) es un predictor independiente de desarrollo de cirrosis.

*Ajustado por edad, sexo, consumo de tabaco y alcohol.

aRR

de C

irros

is*

(IC 9

5%)

Participantes (N = 3582 PacientesT aiwaneses)

< 300 300-9999 10,000-99,999 100,000-999,999 ≥ 1 milllón

1.0 1.42.5

5.9

9.8

HBV DNA (copias/mL)

0

2

4

6

8

10

REVEAL: Niveles de HBV DNA y Riesgo de Cirrosis en el Tiempo

loeje UH, et al. Gastroenterol. 2006;130:678-686.

Tratamiento Exitoso de Hepatitis B Mejora los Objetivos Terapéuticos

• Supresión HBV con análogos nucleós(t)ido reduce el riesgo de descompensación hepática y HCC en pts con fibrosis avanzada o cirrosis[6]

Pts

con

Prog

resi

ón d

e En

ferm

edad

(%)

P = .001

25

20

15

10

5

030181260 36

n = 198

n = 173

n = 417 n = 385

n = 43

n = 122

24

Lamivudina

Placebo

Kaplan-Meier Estimando el Tiempo a la Progresión de Enfermedad en Asiáticos con HBV (Meses)

Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.

• Pts con Score Ishak ≥ 4: 38% antes del tratamiento, 12% a los 5 años• Pts con cirrosis (Ishak score ≥ 5): 28% antes del tratamiento, 8% a los 5 años (n=96)

Score Ishak Fibrosis

Paci

ente

s (%

)

96% de los Pts Tratados con TDF Fibrosis Estable o Mejor a 5 Años

N = 348 biopsias

Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468-475.

100

80

60

40

20

0

6

5

4

3

2

1

0

Basal Año 1 Año 5

38%

39%

12%

63%

P < .001

P < .001


Mejoría en la Fibrosis a los 5 Años según el Score de Fibrosis Ishak Basal

100

80

60

40

20

0

Paci

enet

s (%

)

1 2 3 4 5 6

Score de Fibrosis Ishak Basal

Sin mejoría histológicaMejoría histológica

n = 10 126 79 37 19 77

Impacto de TDF en Fibrosis a 5 Años en Pts con Cirrosis Basal

• 74% (n/N = 71/96) de los pts tenían score de fibrosis Ishak ≤ 5 a 5 años– 73% (n = 70) disminución ≥ 2 puntos– 25% (n = 24) sin cambios– 1% (n = 1) aumento de 1 punto

Cam

bio

desd

e Ba

sal

en S

core

Fib

rosi

s

n = 24

n = 14

n = 41n = 15

n = 1n = 1

-5-4-3-2-10

+1Pts con Cirrosis Basal (N = 96)


Respuesta Histológica con ETV

*Mediana de la duración con ETV al momento de biopsia a largo plazo: 280 semanas (~ 6 años; rango: 3-7 años)

73

96

0

20

40

60

80

Mejoría Histológica Mejoría de la Fibrosis

Paci

ente

s (%

)

100

32

88

n = 41 55 18 50

Sem 48Biopsia a largo plazo*

Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893.

Todos los Pts Tratados con ETV Tuvieron Fibrosis Estable o Mejor

Todos los pacientes fibrosis avanzada/cirrosis (score fibrosis Ishak ≥ 4) basal tuvieron al menos un 1 punto de reducción (mediana del cambio: -1.5)

Pacientes fibrosis avanzada/cirrosis basal, n = 10

Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893.

N = 57 biopsias

6

5

4

3

2

1

0

Sin datos

50

40

30

20

10

0Basal Sem 48 Largo

Plazo

60

Paci

ente

s (n

)

Score Fibrosis Ishak

Impacto de ETV en Fibrosis en Pts con Fibrosis Avanzada/Cirrosis Basal

• 100% (N = 10) de los pts con score fibrosis Ishak < 5 y una disminución ≥ 1 punto luego de ETV a largo plazo– Mediana del cambio desde basal: 2.2

Cam

bio

en S

core

Fib

rosi

s de

sde

Basa

l

n = 1

n = 1n = 3

n = 5

-5

-4

-3

-2

-10

+1

Ptes con fibrosis avanzada/cirrosis (N = 10)

Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:274-276.

*Mediana de duración de ETV al momento de la biopsia de largo plazo: 277 semanas (rango: 267-297); biopsias de largo plazo tomadas a las 288 ± 24 semanas.

Tratamiento HBV y HCC

Ridruejo E. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(3)439-51. Papatheodoridis GV, et al. J Hepatol. 2015;62(4)956-67.

Pts tratados con ETV o TDFIncidencia anual HCC 0.01% -1.4% no-cirróticos. 0.9% -5.4% cirróticos.Reducción riesgo HCC~30% no-cirróticos. ~80% cirróticos.

APLICACIÓN RESULTADOS DE ESTUDIOS CLÍNICOS

VIDA REAL

VIDA REAL: EFICACIA Y SEGURIDAD

Efficacy and safety of long term entecavir in chronic hepatitis B treatment naïve patients in clinical practice

HBV DNA neg HBeAg neg HBsAg neg

92%

71%

14%

74%

36%

2%

86%

61%

11%

90%

68%

12%

94%

70%

13%

100%

71%

14%

Respuesta serológica y virológica según semana de tratamiento

Total 48 sem 96 sem 144 sem 192 sem 240 sem

Ridruejo E, et al. Ann Hepatol. 2014;13(3)327-36.

Tratamiento HBV con ETV en la Práctica Clínica

Ridruejo E, et al. World J Gastroenterol. 2014;20(23):7169-80.

Tratamiento HBV con TDF en la Práctica Clínica

Ridruejo E, et al. World J Gastroenterol. 2014;20(23):7169-80.

• Eficacia similar a trials de registro

• Seguros en la práctica clínica

– Sin efectos adversos

– Sin reportes de efectos adversos nuevos

Tratamiento HBV con ETV y TDF en la Práctica Clínica

Ridruejo E. World J Gastroenterol. 2014;20(23):7169-80. Pol S, Lampertico P. J Viral Hepat. 2012;19:377-86.

Ridruejo E, et al. Expert Opin Drug Saf. 2012 May;11(3):357-60.

VIDA REAL: DURACIÓN DE LA RESPUESTA

Relapse rates in chronic hepatitis B naïve patients after discontinuation of antiviral therapy with ETV

HBV DNA negativo HBeAg negativo HBsAg negativo0%

10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

76%

90%100%

Respuesta luego de la suspensión del tratamiento

Ridruejo E, et al. J Viral Hepat. 2014;21(8)590-6.

Duración de la Respuesta luego del Tratamiento HBV con Diferentes NUCs

HBV DNA nega-tivo

HBeAg negativo HBsAg negativo0%

10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

76%

90%

100%

0.91

1

74%

88%

100%

60%

85%

Respuesta luego de la suspensión del tratamiento

Ridruejo et al [1]He et al [2]Chi et al [3]Long et al [4]

Chi H, et al. Aliment Pharmacol Ther 2015;41(9)867-76. Song MJ et al. World J Gastroenterol 2012;18(43)6277-83.

He D, et al. Clin Microbiol Infect 2014;20(10)687-93.Ridruejo E, et al. J Viral Hepat 2014;21(8)590-6.

Duración de la Respuesta luego del Tratamiento HBV con Diferentes NUCs

• Duración de la respuesta en HBV tratados con diferentes NUC depende de la duración del tratamiento de consolidación

• Como mínimo 1 año luego de seroconversión• Mantener criterios de suspensión

– En HBeAg +: negativización HBeAg– En HBeAg -: negativización HBsAg

Chi H, et al. Aliment Pharmacol Ther 2015;41(9)867-76. Song MJ et al. World J Gastroenterol 2012;18(43)6277-83.

He D, et al. Clin Microbiol Infect 2014;20(10)687-93.Ridruejo E, et al. J Viral Hepat 2014;21(8)590-6.

Conclusiones

• Selección del paciente: ¿A quién tratar?• Selección del tratamiento: ¿Con qué tratar?

– NUCs (ETV o TDF) vs PEG IFN• Estudios clínicos muestran:

– Respuesta virológica adecuada– Mejoría de la fibrosis y reversión de la cirrosis– Reducción progresión enfermedad– Disminución significativa HCC (continuar

screening, especialmente en cirrosis)

Conclusiones

• Validación de los resultados en la “vida real”– Eficaz– Seguro– Respuesta duradera– Tratamiento de consolidación– Seguimiento luego de la suspensión

TRATAMIENTOHEPATITIS C

Epidemiología Global

Asia60 M

Sudeste Asiático30-35 M

Europa9 M

Africa30-40 M

Sudamérica12-15 M

América del Norte3-4 M

Australia0.2 MPrevalencia Global:

170.000.000 de pacientes infectados

World Health Organization. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75(3):17-28.

Epidemiologia América Latina

Prevalencia LatAm: 12/15.000.000 de pacientes infectados

Kershenobich D, et al. Liver Int. 2011;31(Suppl 2):18-29.

Historia Natural HCV

Estable75% - 95%

HCC o Decompensación

1% - 3%/ año

Estable 97% - 99%/ año

Resolución espontánea10% a 50%

Infección aguda HCV

Cirrosis5% - 25%

Hepatitis crónica C50% - 90%

Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:383-398 Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:324-328.

Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann Intern Med. 2000;132:296-305.

Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472.

Rápida

Lenta

Intermedia

Met

avir

Duración (años)

Progresión a la Cirrosis: Velocidad

Poynard T et al. Lancet . 1997;349(9055):825-32.

Factores asociados con la velocidad de progresión: edad mayor a 40 años al momento de la infección, consumo de OH >50 g, masculino.

Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112(2):463-72.

Compensada

Después de una complicación mayor

Probabilidad de Sobrevida100

Paci

ente

s (%

)

80

60

40

20

01200 12 24 36 48 60 72 84 96 108

MesesPacientes en Riesgo384 376 342 288 236 165 126 79 52 39 25 65 39 21 11 7 4 4 3 3 2 1

Sobrevida en Pacientes Cirróticos

Causas de Muerte en LatAm

Sistema Regional de Mortalidad, 2015. Pan American Health Organization. http://www.paho.org

Tasa de mortalidad en USA, 1999-2007

Ly KN, et al. Ann Intern Med. 2012;156:271-278.

6

5

4

3

2

1

0

19992001

20022003

20042005

20062007

2000

Tasa

cad

a 10

0,00

0 Pe

rson

as/a

ño

Año

Hepatitis B

Hepatitis C

HIV

Davis GL, et al, Gastroenterol 2010;138:513–521.

200,000

150,000

100,000

50,000Núm

ero

de p

acie

ntes

Carcinoma Hepatocelular

Cirrosis Descompensada

0

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030

Año

Mortalidad en Hepatitis C

Mortalidad en Hepatitis C

• Seguimiento 12,126 personas con HCV en Chronic Hepatitis Cohort Study (CHeCS) 2006-2010.

• Riesgo relativo de cáncer ajustado a la edad:– hepático (RR, 29.6 [IC95%, 29.1-30.1]), – oral (5.2 [5.1-5.4]), recto (2.6 [2.5-2.7]), LNH (2.3

[2.2-2.31]), y páncreas (1.63 [1.6-1.7]).• Edad más joven al diagnóstico y a la muerte

que la población general.

Allison RD et al. J Hepatol. 2015 Apr 30. [Epub ahead of print]

Comorbilidad Extrahepática en Hepatitis C

• Mayor riesgo de IRC: HR, 1.53; 95% CI, 1.17-2.01; P = 0.002. Edad > 50: HR, 7.77; 95% CI, 4.23-14.3; P < 0.001.

• Mayor riesgo de DBT: controversial. Solo en pacientes con ALT elevada. RVS reduce DBT:

• Mayor riesgo de enfermedad ateroesclerótica coronaria y carotidea: controversial. RVS reduce riesgo.

Su FH et al. Am J Kidney Dis. 2012;60(4):553-60. Ruhl CE, et al. Hepatology. 2014;60(4):1139-49.

Montenegro L et al. Am J Gastroenterol. 2013;108(7):1108-11.Petta S et al. Gut .2014;63(3):369-75.

Objetivo del Tratamiento: Impacto en la Historia Natural HCV

Estable75% - 95%

HCC o Decompensación

1% - 3%/ año

Estable 97% - 99%/ año

Resolución espontánea10% to 50%

Infección aguda HCV

Cirrosis5% - 25%

Hepatitis crónica C50% - 90%

Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:383-398 Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:324-328.

Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann Intern Med. 2000;132:296-305.

Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472.

TRATAMIENTO

HCV: Objetivo del tratamiento

Respuesta viral sostenida (RVS) = CURA≠ HBV, ≠ HIV

P < .001P < .001

P < .001 P < .001

Van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012;308:2584-2593.

30

20

10

00

Mor

talid

ad (%

)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Años

Mortalidad

Con RVS

Pts en Riesgo, nSin RVSCon RVS

405192

393181

382168

363162

344155

317144

295125

25088

20756

16440

13528

30

20

10

00M

orta

lidad

Hep

ática

o

Tras

plan

te (%

)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Años

Mortalidad Hepática o Trasplante

Con RVS


405192

392181

380168

358162

334155

305144

277125

22988

18756

14640

11928

30

20

10

00

HCC

(%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Años

HCC

Con RVS


405192

390181

375167

349161

326152

294142

269124

22986

19154

15139

12227

30

20

10

00

Falla

Hep

ática

(%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Años

Falla Hepática

Con RVS


405192

384180

361166

337160

314152

288141

259123

21688

18456

14340

11328

HCV: Objetivo del tratamiento:Mejoría de los Endpoints Clínicos

Denniston MM et al. Hepatology. 2012;55(6)1652-61.Asrani SK, et al. Curr Gastroenterol Rep. 2014;16:381.

2.7-3.9 millones infectados

50% HCV detectados

32% a 38% derivados a tratamiento

7% a 11%tratados

Impacto del Tratamiento en la Historia Natural HCV: Sub-tratamiento

• National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) del 2001 al 2008.

• 30,140 participantes, 393 (1.3%) HCV +.

• Solo 3.7% fueron testeados por factores de riesgo.


Kershenobich D, et al. Liver Int. 2011;31(Suppl 2):18-29.

Argentina 2004 2006 2021

Prevalencia (%) 1.5 1.5 1.45

Prevalencia 575.000 586.000 647.000

Incidencia Viremia 13.700 14.300 18.700

Mortalidad 10.700 11.000 19.000

Pacientes Tratados 600 900

Tasa de Tratamiento (%) 0.10 0.15

Brasil 2004 2006 2021

Prevalencia (%) 1.5 1.5 1.45

Prevalencia 2.764.000 2.875.000 3.230.000


Mortalidad 40.700 50.100 99.900

Pacientes Tratados 4100 22.700

Tasa Tratamiento (%) 0.15 0.79

Mexico 2004 2006 2021

Prevalencia (%) 0.95 0.95 1.01

Prevalencia 982.000 1.002.000 1.227.000


Mortalidad 24.800 25.300 37.000

Pacientes Tratados 1.400 3.300

Tasa de Tratamiento (%) 0.14 0.33

Thomas DL. Nat Med. 2013;19(7):850-8.


Series10

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Porcentaje de Pacientes Tratados

Efica

cia

del T

rata

mie

nto

2015….

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

1998

2002

2011Falta de uso en

pacientes infectados

Adaptado de US FDA, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting.

RVS

(%)

IFN6 meses

PegIFN/ RBV

12 meses

IFN12 meses

IFN/RBV12 meses

PegIFN12 meses

2001

1998

2011

IFNRBV

PegIFN

1991

AADs

PegIFN/RBV/AAD

IFN/RBV6 meses

6

16

3442 39

55

70+

0

20

40

60

80

100

AAD + RBV

± PegIFN

90+

2014

HCV 2015: De donde venimos

Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Unión al receptor y endocitosis

Fusión y decapsidación

Transporte Y liberación

(+) RNATranslación y

procesamiento poliproteína

RNA replication

Ensamblaje del virion

Membranousweb

ER lumen

LD

LDER lumen

LD

Inhibidores proteasa

NS3/4(-previr)

Inhibidores polimerasa NS5B Nucleós(t)ido No-nuc (-buvir)

Bloqueo complejo replicación, ensamblaje

Inhibidores NS5A (-asvir)

Replicación RNA

Ciclo celular HCV: Targets

CC NS4BNS4B NS5ANS5ANS2NS2 NS3NS3E1E1 NS4ANS4Ap7p7E2E2 NS5BNS5B

Glicoproteína de la Envoltura

Vioporina

CisteínaProteasa

Serino Proteasa

RNAHelicasa

Cofactores Serino Proteasa

Inducción de la Red

Membranosa

RNA Polimerasa RNA

Dependiente

Proteínas Estructurales Proteínas No Estructurales


Complejo de Reconocimiento Unión y Ensamblaje del RNA

Nucleocápside

Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21.Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)2481-531.




Vioporina

CisteínaProteasa

Serino Proteasa

RNAHelicasa



Membranosa

RNA Polimerasa RNA

Dependiente




Nucleocápside

Inhibidores proteasa

NS3/4(-previr)



•NS3: Molécula bifuncional-Serino proteasa (amino terminal)-Helicasa (carboxi terminal)

• Helicasa– Desenrolla HCV RNA– Contribuye replicación RNA

• Proteasa– Clivaje proteínas– Sitio activo de la enzima:

triada catalítica

• NS4A– Co-factor para la actividad

de NS3


Mecanismo de acción IP NS3-4A

IP: inhibidores competitivos en sitio activo, bloquean la acción de la NS3-NS4A e impiden el clivaje del resto de las proteínas: NS4B, NS5A y NS5B

• Lineares Covalentes– BOC, TVR

• Lineares no Covalentes– Paritaprevir (ABT 450)– Asunaprevir– Faldaprevir

• Macrocíclicos– Grazoprevir (MK 5172)– Simeprevir– Danoprevir


Mecanismo de acción IP NS3-4A



Vioporina

CisteínaProteasa

Serino Proteasa

RNAHelicasa



Membranosa

RNA Polimerasa RNA

Dependiente




Nucleocápside

Inhibidores polimerasa NS5B Nucleós(t)ido No-nuc (-buvir)



• NS5B– RNA polimerasa RNA

dependiente– Forma de mano: dedos,

dedo gordo y palma (sitio activo)

– Sitio activo altamente conservado: pangenotípicos

– Otros sitios poco conservados: genotipo especificos


Mecanismo de acción Inh NS5B

Amplifica el RNA de sentido positivo en una copia de sentido negativo que sirve como base para la multiplicación del RNA viral

• NS5B– RNA polimerasa RNA

dependiente– Forma de mano: dedos,

dedo gordo y palma (sitio activo)

– Sitio activo altamente conservado: pangenotípicos

– Otros sitios poco conservados: genotipo especificos



• Análogos Nucleós(t)idos (NI-Nuc)– Se unen al sitio activo

(palma) semejando el sustrato natural y terminan la replicación

• Nucleótidos– Sofosbuvir– IDX184

• Nucleósidos#

– Mericitabina

#trifosforilados a nucleótido en el citoplasma celularRupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21.

Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)2481-531.


Inhibidores bloquean la acción de la NS5B en la replicación viral. Pangenotípicos.

• Análogos Nucleós(t)idos (NI-Nuc)– Se unen al sitio activo

(palma) semejando el sustrato natural y terminan la replicación

• Nucleótidos– Sofosbuvir– IDX184

• Nucleósidos#

– Mericitabina

#trifosforilados a nucleótido en el citoplasma celularRupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21.

Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)2481-531.


• Análogos No Nucleósidos (NNI-No Nuc)– Se unen a 4 diferentes sitios

alostéricos (2 en dedos y 2 palma) generando cambios conformacionales

– Dasabuvir (ABT 333)– ABT 072– Beclabuvir (BMS 791325)



Inhibidores bloquean la acción de la NS5B en la replicación viral. Múltiples sitios de unión: combinaciones de NNI.

• Análogos No Nucleósidos (NNI-No Nuc)– Se unen a 4 diferentes sitios

alostéricos (2 en dedos y 2 palma) generando cambios conformacionales

– Dasabuvir (ABT 333)– ABT 072– Beclabuvir (BMS 791325)





Vioporina

CisteínaProteasa

Serino Proteasa

RNAHelicasa



Membranosa

RNA Polimerasa RNA

Dependiente

Proteínas Estructurales Proteínas Estructurales



Nucleocápside

Inhibidores NS5A (-asvir)



• NS5A• Factor multifuncional

sin actividad enzimática• Participa en

– Replicación RNA– Formación web

membranosa– Ensamblaje y liberación

viral


Mecanismo de acción Inh NS5A

Por no ser enzima, no inhibible.Sitios de acción no claros. Inducen cambios conformacionales.

• NS5A• Factor multifuncional

sin actividad enzimática• Participa en

– Replicación RNA– Formación web

membranosa– Ensamblaje y liberación

viral



Inhibidores bloquean la acción de la NS5A en la replicación, ensamblaje y liberación viral.

• Daclatasvir• Ledipasvir• Ombitasvir (ABT 267)



Característica Inhibidor Proteasa*

Inhibidor Proteasa**

InhibidorNS5A

Inhibidor Nuc Polimerasa

Inhibidor No-Nuc

Polimerasa

Perfil de Resistencia

Eficacia Pangenotípica

Potencia Antiviral

Eventos Adversos

Buen perfil Perfil promedio Perfil poco favorable

*Primera generación. **Segunda generación.

No Todos los AAD son Iguales

AASLD 2015: ¿A quién tratar?

• Metavir F3/F4 (A1)

• Receptores de THO (B1)

• Enfermedad extrahepática severa– Crio (B1). GN (B2b).

Vasculitis (B2b).

• Metavir F2 (B1)• Coinfección HIV (B1)• Coinfección HBV (B2c)• Otras enfermedades

hepáticas concomitantes (C2a)

Altísima PrioridadInmediato

(alto riesgo de complicaciones severas)

Alta Prioridad(riesgo de complicaciones)

Alto riesgo transmisión HCVHSH; DIV; Prisión, Hemodiálisis, mujeres que quieran quedar embarazadas

HCV 2015: ¿A quién tratar?

• AASLD (A1)– Marcadores no invasivos: elastografía +

biomarcadores.– Alternativa: APRI >2.0 o FIB-4 >3.25 (alta

especificidad fibrosis avanzada o cirrosis)– PBH: resultados discordantes

• EASL-AAEEH (A1)– Evaluación no invasiva. – PBH: resultados discordantes u otras etiologías.

Aspartate aminotransferase/platelet ratio index (APRI): AST/ULN X 100/plaquetas (109/L) . FIB-4: edad [años] x AST [U/L])/((PLT [109/L]) X(ALT [U/L])1/2)

HCV 2015: ¿A quién tratar?

• Genotipo, subtipo (1a vs 1b)• Naïve o previamente tratado• Intolerante o no elegible para IFN

– Enfermedades AI– Enfermedad hepática descompensada– Hipersensibilidad a PEG IFN– Trastorno psi o cardíaco severo– Neu <1500, plaq <90.000, Hb < 10

SOFOSBUVIR (SOF)

• Inhibidor polimerasa NS5B.• PangenotípicoTratamiento combinado• Peg IFN + Ribavirina• Daclatasvir• Simeprevir• Ledipasvir (LDV)

DACLATASVIR (DCV)

• Inhibidor NS5A.• PangenotípicoTratamiento combinado• Peg IFN + Ribavirina• Sofosbuvir• Simeprevir• Asunaprevir (ASV). Beclabuvir (BCV).

SIMEPREVIR (SMV)

• Inhibidor proteasa NS3-4A.• G1,2,4,5,6Tratamiento combinado• Peg IFN + Ribavirina• Daclatasvir• Sofosbuvir

3D

• Paritaprevir (PTV)/ritonavir: Inhibidor proteasa NS3-4A.

• Ombitasvir (OMV): Inhibidor NS5A.• Dasabuvir (DSV): Inhibidor polimerasa NS5B.• Genotipo 1 y 4.• No se combina con otros AAD.

Regímenes Recomendados para el Tratamiento de HCV GT1 Naïve/Recaidos

Subtipo No cirróticos Cirróticos CompensadosRégimen Duración,

SemRégimen Duración,

Sem

GT1a o 1b LDV/SOF 12* LDV/SOF 12GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24GT1b OMV/PTV/RTV + DSV 12 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12GT1a SMV + SOF ± RBV 12 SMV + SOF ± RBV 24GT1b SMV + SOF 12 SMV + SOF 24GT1a o 1b DCV/SOF# 12 DCV/SOF+RBV& 12#GT1a o 1b SOF + PR# 12 SOF + PR 12GT1a o 1b SMV + PR# 12 SMV + PR 12

*Puede considerarse tratamiento por 8 semanas si HCV RNA basal es < 6 millones UI/mL, a criterio del médico tratante.&DCV/SOF sin RBV por 24 semanas

#EASL HCV Guidelines. AASLD/IDSA HCV Guidelines.

Guías HCV AAEEH.

Población No cirróticos Cirróticos Compensados

Régimen Duración,Sem

Régimen Duración,Sem

PegIFN/RBV previo GT1a o 1b LDV/SOF 12 LDV/SOF 24 GT1a o 1b LDV/SOF + RBV 12 GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24 GT1b OMV/PTV/RTV + DSV 12 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 GT1a o 1b SMV + SOF ± RBV 12 SMV + SOF ± RBV 24 GT1a o 1b DCV/SOF 12# DCV/SOF+RBV& 12

SOF previo GT1a o 1b Posponer tratamiento LDV/SOF ± RBV 24

IP previo GT1a o 1b LDV/SOF 12 LDV/SOF 24 GT1a o 1b LDV/SOF + RBV 12 GT1a o 1b DCV/SOF + RBV 12# DCV/SOF + RBV 24

Regímenes Recomendados para el Tratamiento de HCV GT1 Nulos/Parciales

#EASL HCV Guidelines. AASLD/IDSA HCV Guidelines.

Guías HCV AAEEH.

&DCV/SOF sin RBV por 24 semanasSOF + PR x 12 semanas, SMV + PR x 24 semanas

Regímenes Recomendados para el Tratamiento de Pts HCV GT2,3

GenotipoRecomendado Alternativo

(si es elegible para IFN)

Régimen Duración, sem Régimen Duración, sem

GT 2 SOF + RBV 12* NR: SOF + RBV + pegIFN 12*

GT2 DCV/SOF 12#

GT3 SOF + RBV 24 SOF + RBV + pegIFN 12

GT3 DCV/SOF& 12#

*No respondedores Previos a pegIFN/RBV con cirrosis pueden beneficiarse extendiendo el tratamiento a 16-20 semanas.&Agregar RBV en cirróticos y 24 semanas #EASL HCV Guidelines.

AASLD/IDSA HCV Guidelines. Guías HCV AAEEH.

Argentina 7/15: disponibilidad

• PEG IFN/RBV

• TVR o BOC: prácticamente fuera de uso

• DCV: combinado con PEG IFN/RBV o SMV

• SMV: combinado con PEG IFN/RBV o DCV

Argentina 7/15: disponibilidad

• DCV/SMV: combinado con PEG IFN/RBV

– G1 b, G1a (DCV)

• SMV combinado con DCV con o sin RBV

– G1b

• Combinaciones sub-óptimas: RVS 75-85%

Conclusiones: PROS

• Continua el desarrollo de nuevos antivirales.• Seguros.• Muy efectivos (RVS >90-95%).• No hay mas poblaciones especiales

– Cirrosis compensada y descompensada, THO– IRC, HIV

• Casi sin efectos adversos

Conclusiones: CONTRA

• Interacciones droga-droga.

• Costosos.

• Lenta aprobación en nuestro país.

Conclusiones: BALANCE

• Uso racional.

• Adecuada elección del paciente.

• Adecuada elección del esquema terapéutico.

VACUNAS

Calendario Nacional de Vacunación

• Hepatitis B

– Primera dosis al nacer

– 2-4-6 meses: Quíntuple pentavalente

• Hepatitis A

– 15 meses: única dosis

http://www.msal.gov.ar/index.php/component/content/article/46-ministerio/184-calendario-nacional-de-vacunacion-2014

Vacuna HBV

• Dentro del calendario de vacunación para adultos

• A cualquier edad• 3 dosis: 0-1-6 meses• Control antiHBs post vacunación?• No requiere booster


Vacuna HBV

• Quien no la recibió, quien no tiene anticuerpos o no tuvo la enfermedad.

• Especialmente: – Si tiene múltiples parejas sexuales. – Si tiene una pareja sexual portadora de hepatitis B. – Hombres que mantienen sexo con otros hombres. – Quien tiene diabetes, se hemodializa o padece enfermedades

crónicas del hígado o terminales del riñón. – Quien recibió o recibirá múltiples transfusiones de sangre o

derivados. – Usuarios de drogas endovenosas ilegales. – Si convive con personas con VIH/SIDA o portadores de hepatitis B. – Trabajadores de la salud.

Vacuna HAV

• No está dentro del calendario de vacunación para adultos

• A cualquier edad• 2 dosis: 0-6/18 meses• No requiere booster


• Quien no la recibió, quien no tiene anticuerpos o no tuvo la enfermedad.

• Especialmente: – Viajeros a zonas con riesgo de hepatitis A (por lo menos 14 días

antes de partir). – Usuarios de drogas ilegales (inyectables). – Hombres que mantienen sexo con otros hombres. – Quienes padecen una enfermedad hepática crónica o trastornos

de la coagulación. – Trabajadores de la salud, en industria de alimentos o de manejo

de aguas residuales. – Cuidadores, acompañantes, trabajadores de guarderías o

geriátricos

Vacuna HAV

MUCHAS GRACIAS

Dr. Ezequiel Ridruejo.Sección Hepatología, Departamento de Medicina

Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”.

Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral.AMA. Julio 2015

TRATAMIENTO HEPATITIS VIRALES Dr. Ezequiel Ridruejo. Sección Hepatología, Departamento de Medicina...

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