CHEMICAL KINETICS

AND STABILITY

Sinko, P.J., 2011, Martin’s Physical

Pharmacy and Pharmaceutical

Sciences, 6th ed

Reference

Additional references

Aulton, M.E., Pharmaceutics, 2nd ed

Connors, K.A., et.al., Chemical stability of Pharmaceuticals, 2nd ed

At the conclusion, the student should

be able to:

1. Define reaction rate, reaction order, and molecularity.

2. Calculate half life and shelf life of pharmaceutical products and drugs.

3. Interpret pH-rate profiles and kinetic data.

4. Describe the influence of temperature, ionic strength, solvent, pH, and dielectric constant on reaction rates.

5. Calculate the increase in rate constant as a function of temperature (Q10).

6. Identify and describe method for the stabilitizaton of pharmaceutical agents.

Introduction Basic requirements of pharmaceutical products

• Efficacy :

Optimum therapeutic level for specified period of time.

• Safety:

Minimum or no side effects.

• Stability:

The products should retain their properties during storage.

Five stabilities of drug

must be considered

• 1. Physical

• 2. Chemical

• 3. Microbiological

• 4. Toxicological

• 5. Therapeutic

Aim:

To provide evidence on how the quality of

a drug substance or drug product varies

with time under the influence of a variety

of environmental factors, such as a

temperature, humidity, and light, and to

establish a retest period for the drug

substance or a shelf life for the drug

product and recommended storage

conditions.

Stability testing

Reaction kinetics:

• “kinetic” originates from Greek “kinetikos” that, in turn, originates from Greek “kinetos’ which means “moving”.

• Kinetics is the study of how a system changes as function of time.

• Reaction kinetics is the study of rate of chemical change and the way in which this rate is influenced by conditions of concentration of reactants and products, solvent, ionic strength and temperature

Reaction Rate

• The rate of reaction is the velocity with which a reactant or reactants undergo chemical change.

• The rate, velocity or speed of a reaction is given by the expression dc / dt.

• where dc is increase or decrease of concentration over a time interval dt

LAJU REAKSI Laju reaksi adalah perubahan konsentrasi C pereaksi

atau produk dalam suatu satuan waktu.

Laju reaksi dapat dinyatakan sebagai

laju berkurangnya konsentrasi suatu pereaksi atau

laju bertambahnya konsentrasi suatu produk persatuan waktu dc/dt

A B

td

Bd

td

AdreaksiLaju

Persamaan di atas diartikan sebagai dua mol A berkurang untuk setiap mol B yang terbentuk. Atau laju berkurangnya A adalah dua kali lebih cepat dibandingkan terbentuknya B. Sehingga laju reaksi tersebut :

Contoh reaksi :

2A B

td

Dd

dtd

Cd

ctd

Bd

btd

Ad

areaksiLaju

1111

Secara umum, untuk reaksi : aA + bB cC + dD

td

Bd

td

AdreaksiLaju

2

1

REACTION RATES

According to the law of mass action:

The rate of a chemical reaction is proportional to the product of molar concentrations of the reactants each raised to a power equal to the number of molecules of the substance undergoing reaction.

aA + bB + ….. = Products

Rate = k [A]a [B]b

Where k is rate constant

Half life and shelf life

The half-life is the time required for one-half of the material to disappear; it is the time at which A has decreased to ½ A.

The shelf-life is the time required for 10% of the material to disappear; it is the time at which A has decreased to 90% of its original concentration (i.e., 0.9A)

Shelf-life (expiration dating period)

is the time period during which a drug product is expected to remain within the approved specification to use, provide that is stored under the condition defined on the container label.

Expiration date

is the date place on the container label of a drug product designating the time prior to which a batch of the product is expected to remain within the approved shelf-life specification if stored under defined conditions, and after which it must not be used.

Shelf life and expiration dating

Order reaksi

• Orde reaksi adalah banyaknya faktor konsentrasi zat reaktan yang mempengaruhi kecepatan reaksi.

• Penentuan orde reaksi tidak dapat diturunkan dari persamaan reaksi tetapi hanya dapat ditentukan berdasarkan percobaan.

Reaksi orde Nol :

0k

dt

Ad

tkAA

tkAA

dtkdA

t

t

tA

A

t

00

00

00

0

Waktu paruh (t1/2) • Waktu yang dibutuhkan untuk meluruh/hilangnya

zat, menjadi separuhnya.

• Waktu paruh untuk orde nol :

o

o

k

At

22/1

Waktu kadaluwarsa (t90)

• Waktu suatu zat telah terurai sampai tinggal 90% dari konsentrasi mula-mula (yaitu , terurai 10%).

• Untuk orde nol :

o

o

k

At

1,090

Reaksi orde pertama

kc

dt

Cd

303,2loglog

lnln

)0(lnln

0

0

0

00

ktcc

ktcc

tkcc

dtkc

dC tc

c

Plot konsentrasi dan log

konsentrasi terhadap waktu

ko

nse

ntr

asi

waktu

Log k

onsentr

asi

waktu

slope

2,303/k

t1/2 dan t90 Untuk orde pertama

kt

693,02/1

kt

105,090

Reaksi orde kedua

BAkdt

Bd

dt

Ad

2xak

dt

dx

jika

xbxakdt

dx

xa

x

atk

ktxaa

x

ktaxa

dtkxa

dx tx

1

0

11

00 2

)(

)(log

)(

303,2

)(

)(log

303,2

00

xba

xab

batk

ktxba

xab

ba

dtkxbxa

dx

bjikaa

tx

Reaksi orde kedua

RATE AND HALF-LIFE EQUATIONS

Order Integrated Rate Equations Half-Life Equation

0

1

2

3

Satuan konstanta laju reaksi

11// detiklitermol

detik

litermol

dt

Adk

11

/

/1

detikdetiklitermoldetik

litermol

Adt

Adk

11

22/

/1

detiklitermoldetikmol

liter

litermoldetik

litermol

Adt

Adk

Reaksi orde-nol :

Reaksi orde-kedua :

Reaksi orde-pertama :

Menentukan Orde reaksi

• Metode substitusi

• Metode grafik

• Metode waktu paro

Metode substitusi

• Data yang terkumpul dari hasil pengamatan jalannya suatu reaksi disubstitusikan ke dalam bentuk integral dari berbagai orde reaksi.

• Jika menghasilkan k yang konstan , maka reaksi dianggap berjakan sesuai orde tersebut

Metode Grafik Plot data pada grafik

• Untuk orde nol :

Konsentrasi diplot terhadap waktu linear

• Untuk orde pertama :

Log konsentrasi diplot terhadap waktu linear

• Untuk orde kedua :

1/konsentrasi diplot terhadap waktu linear

Metode waktu paruh • Hubungan antara waktu paruh dengan seluruh

konsentrasi jika seluruh reaktan sama :

12/1

1

na

t

n adalah orde reaksi

Pengaruh Temperatur terhadap Laju

Reaksi

• Kecepatan reaksi bertambah dua atau tiga kalinya tiap kenaikan 10ºC.

• Pengaruh temperatur terhadap laju, dikemukakan oleh Arrhenius, yaitu :

RTEa

Aek

TR

EAk a 1

303,2loglog

Keterangan :

k : konstanta laju reaksi spesifik

A : konstanta, faktor frekuensi

Ea : Energi aktivasi

R : konstanta gas (1,987 kalori/derajat mol)

T : Temperatur absolut (K)

Bentuk logaritma :

Pengaruh Temperatur …

Plot log k terhadap 1/T

log K

1/T

slope

-Ea/2,303R

Pengaruh Temperatur …

• Jika percobaan dilakukan dengan 2 temperatur yang ber beda yaitu T1 dan T2 sehingga konstanta keseimbangan menjadi k1 dan k2 maka :

1

1

1

303,2loglog

TR

EAk a

2

2

1

303,2loglog

TR

EAk a

Pengaruh Temperatur …

21

12

1

2

303,2log

TT

TT

R

E

k

k a

bila digabung

menjadi

A solution of a drug contained 500 units/mL when prepared. It was analyzed after 40 days and was found to contain 300 units/mL. Assuming the decomposition is first order, what the time will the drug have decomposed to one-half its original concentration?

Example 15-4 – Half life

Shelf-life calculation Example 15-9 - Increased Shelf-Life of Aspirin

Aspirin is most stable at pH 2.5. at this pH the apparent first-order

rate constant is 5 x 10-7 sec-1 at 250C. What is the shelf-life of

aspirin in solution under these condition?

Example 15-10

How Long Can a Product Be Left Out a Room Temperature?

Reconstituted ampicilin suspension is stable for 14 days when

stored in the refrigerator (50C). If the product is left at room

temperature for 12 hrs, what is the reduction in the expiration

dating?

Catalysis: Specific and General

Acid-Base and pH Effects

Specific Acid-Base Catalysis

Solutions of a number of drugs undergo accelerated decomposition on the addition of acids or bases.

General Acid-Base Catalysis

Catalysis by one or more species of the buffer components.

pH-rate profile

pH 0 - 4, spesific acid-base catalysis and a pH-independent solvolysis, as first reported by Edward.25

Above pH 4, there is a second, pH-independent region, the plateau extending over at least 3 pH units.

Fresht and Kirby26 and others have provided suggestion for the presence of this plateau.

pH-rate profile

pH-rate profile

Stress testing aiming to elucidate the intrinsic stability of the drug substance, normally carried out under more severe conditions than those used for accelerated testing.

The testing typically includes the effects of temperature [in 100C increments (e.g., 500C to 600C) above that for accelerated testing], humidity (e.g., 75% relative humidity or greater) where appropriate, oxidation, and photolysis on the drug substance.

Stress testing

Stress testing

Stress testing

LATIHAN-1 Pada suatu penelitian kinetika peruraian suatu produk obat yang

mengandung bahan obat X menghasilkan data sbb :

Tentukan orde reaksi , k, t1/2 dan waktu kadaluwarasa produk tersebut peruraian tersebut

WAKTU (JAM) [M] (MOL/L)

1

2

3

4

5

6

7,33

6,66

6,00

5,33

4,67

4,00

LATIHAN-2 WAKTU (JAM) [M] (MOL/L)

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

5,5

6

6,05

4,11

3,11

2,11

1,60

1,08

0,82

0,56

0,42

0,29

0,22

0,15

Pada suatu penelitian kinetika peruraian suatu produk obat yang mengandung bahan obat X menghasilkan data disamping kiri .

Tentukan orde reaksi , k, t1/2 dan waktu kedaluwarasa produk tersebut peruraian tersebut

LATIHAN-3 WAKTU (JAM) [M] (MOL/L)

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

5,5

6

4,632

1,263

0,974

0,685

0,578

0,470

0,414

0,358

0,324

0,289

0,266

0,242

Pada suatu penelitian kinetika peruraian suatu produk obat yang mengandung bahan obat X menghasilkan data berikut:

Tentukan orde reaksi , k, t1/2 dan waktu kedaluwarasa produk tersebut peruraian tersebut

LATIHAN-4 Kecepatan reaksi (konstanta) untuk dekomposisi 5-

fluoro-urasil pada pH 9,90.

a. Tentukan Ea pada pH itu

b. Ekstrapolasikan pada suhu kamar (25 oC) dan tentukan konstanta kecepatan dan shelf-life pada 25 o

t (oC) K (detik)

80 0,96 x 10-6

70 0,32 x 10-6

60 0,118 x 10-6

Jawab :

Buat Arrhenius plot

• Slope = -5,35 x 103

• (-Ea) / (2,303R) = -5,35 x 10-3

• Ea = 24,5 Kcal / mol

• Log k = Loga A – ((Ea) / (2,303R) 1/T

Dari hasil ekstrapolasi diperoleh

• Log k25C = -8,86 k25C = 1,38 x 10-9 detik-1

• t90 = 0,005 / k = 7,6 x 107 detik

• t90 = 2,4 tahun waktu kadaluwarsa

• harga A dapat pula diperoleh dari ekstrapolasi sehingga memotong sumbu Y harga Log A diperoleh dan A dapat dihitung.

LATIHAN-5

Waktu kadaluwarsa obat sitotoksik adalah waktu yang

diperlukan untuk 5% obat terdegradasi, sehingga

waktu kadaluwarsanya bukan t90 tetapi t95

Bila obat mengalami degradasi menurut orde 1 maka

berapakah harga t95 (nyatakan dalam k) ?

LATIHAN-6 Suatu obat A dalam larutan mengalami degradasi pada pH 5,8

dengan konstante kecepatan reaksi (K) sebagai berikut :

Hitung :

a. Energi aktivasi (Ea)

b. Waktu kadaluwarsa A (27 oC)

c. Bila konsentrasi A 200 mg/ml, maka berapa waktu paro A pada 60oC. Diketahui kelarutan A (60 oC) adalah (5 mg/ml)

Temp (oC) k (detik

-1)

60 1,2 x 10-7

70 3,2 x 10-7

80 9,8 x 10-7