Abreviaturas: TAB, Trastorno afectivo bipolar; GSK-3, glicógeno sintasa 3; Proteinquinasa C, PKC; AA, ácido

araquidonico; BDNF, Factor neurotrófico cerebral derivado; BAD, Bipolar Affective Disorder; DSM-IV-TR,

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Revision; TC, Tomografía Computarizada; MRI,

Imágenes de Resonancia Magnética; SNARE, Receptores de proteínas solubles de unión al factor sensitivo de N-

metilmaleimida; PET, Tomografía de emisión de protones; FDA, Food and Drugs Administration; Wnt, acrónimo

que viene del gen wingless en Drosophilla; IGF-I, Factor de crecimiento similar a la insulina; VEGF, Factor de

crecimiento endotelial vascular; IMP, Inositol mono fosfato; IMPa, Inositol monofosfatasa A; IPPa, inositol

polifosfatasa; PIP2, fosfatidil inositol 2-fosfato; DGKH, diacilglicerol quinasa η; PLA2, fosfolipasa A2; DHA, ácido

docosahexaenoico; Acsl, Sintasa de AcilCoA de cadena larga; cPLA2, fosfolipasa A2 citosólica; sPLA2,fosfolipasa

A2 secretoria; iPLA2, fosfolipasa A2 independiente de calcio; COX-2, Cicloxigenasa 2; PGE2, Prostaglandina E2;

NICE, National Institute of Clinical Excellence; SIGN, Scottish Intercollegiate Guidelines Network; APA, American

Psychiatric Association; CANMAT, Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments; SSRI, Inhibidores

selectivos de la recaptación de serotonina;TCA, Antidepresivos triciclicos;DARE, Database of Abstracts of Reviews

of Effects; ECCA, Estudio clínico controlado aleatorizado; CREB, elemento de respuesta de unión al cAMP; SAR,

Relaciones estructura actividad.

Farmacoterapia del Trastorno Afectivo Bipolar: Nuevos Descubrimientos Fisiopatológicos,

Evidencia Clínica y Búsqueda de Nuevos Estabilizadores del Ánimo

Johan Andrés Castañeda Sanabria1, 2

Juan Camilo Marín Loaiza1, 3

María Cristina González Guevara1, 4

1 Universidad Nacional de Colombia, Departamento de Farmacia.

2jacastanedas@unal.edu.co

3jcmarinlo@unal.edu.co

4mcgonzalezgu@unal.edu.co

Resumen

El trastorno afectivo bipolar (TAB) es una enfermedad psiquiátrica severa y persistente que tiene

serias consecuencias para la vida de los pacientes. Actualmente no se tiene cura y los

tratamientos disponibles no son óptimos. Se caracteriza por cambios constantes en los estados de

ánimo, específicamente entre estados depresivos y maniacos, que pueden llegar a ser

incapacitantes. Aún no se ha llegado a un acuerdo acerca de la fisiopatología del TAB y existen

numerosas investigaciones en curso para dilucidarla. Las principales propuestas utilizadas se

2

enfocan en estudiar las alteraciones en la fisioanatomía del paciente y en estudiar los mecanismos

de acción de los fármacos estabilizadores del ánimo (terapia de mantenimiento). El objetivo

terapéutico de estos últimos es prevenir la aparición de episodios maniacos, hipomaniacos,

depresivos o mixtos agudos. Las principales teorías apuntan a cascadas fisiológicas relacionadas

con la homeostasis neuronal, específicamente la plasticidad sináptica, axonogénesis,

sinapsogénesis, procesos inflamatorios y neurodegeneración, entre otros. Dichas cascadas

incluyen las de la quinasa de la glicógeno sintasa 3 (GSK-3), la proteínquinasa C (PKC), el

Ácido Araquidónico (AA) y el factor neurotrófico derivado cerebral (BDNF), cada una con

diferentes tipos de evidencia que permiten soportar su implicación en la patogénesis del TAB,

temática que será abordada en este documento. Adicionalmente y debido a que la farmacoterapia

actual no es óptima se realizó la revisión de varias guías de tratamiento internacionales y se

compararon las diferencias en las recomendaciones de manejo, se valoró la evidencia existente y

se propusieron oportunidades de mejoramiento de la misma, concluyéndose que es imperativo

buscar nuevos y mejores estabilizadores de ánimo, ya que los actuales no protegen frente a los

distintos cambios de ánimo con la misma eficacia. Además, sus perfiles de reacciones adversas

pueden afectar considerablemente la adherencia al tratamiento. Finalmente, se hizo una revisión

de las estrategias que están siendo utilizadas actualmente en el desarrollo de nuevos

estabilizadores del ánimo para el tratamiento del TAB.

Palabras Clave: Trastorno Afectivo Bipolar - Estabilizadores del ánimo - Depresión bipolar -

Desarrollo de fármacos – Litio – Valproato - Carbamazepina - Lamotrigina.

3

Summary

The bipolar affective disorder (BAD) is a severe persistent non-healable psychiatric illness that

has serious consequences in the life of patients and that has not an optimum treatment. It is

characterized by constant mood swings between manic and depressive episodes that may be

disabling. The physiopathology of BAD is not agreed on and there are many ongoing researches

in order to elucidate it. The principal approaches that are being utilized in this matter are to study

the physiologic and anatomic disturbances in patients and to study the action mechanisms of the

mood stabilizer drugs (maintenance therapy) whose therapeutic goal is to prevent the apparition

of acute manic, hypomanic, depressive or mixed episodes. The principal theories point neuronal

homeostasis related physiological cascades, principally those associated with axonogenesis,

synaptogenesis, inflammatory processes and neurodegeneration, among others. Such cascades

include glycogen synthase kinase 3 (GSK-3), protein kinase C (PKC), arachidonic acid (AA) and

the brain-derived neurothrophic factor (BDNF). Those have different kinds of supporting

evidence that they are involved in BAD pathogenesis and they are discussed in this paper.

Current pharmacotherapy is not optimal and because of that, some international treatment

guidelines in order to compare management differences, appraise the available evidence and to

point out improvement opportunities were revised. There was found that it is imperative to find

new and better mood stabilizers since the existing drugs do not protect patients from the different

mood swings with the same efficacy and their adverse reactions profile can likely affect patients’

treatment adherence. Finally, it was carried out a revision of the drug development strategies that

are currently being utilized in the search of new mood stabilizers in BAD treatment.

Keywords: Bipolar affective disorder - Mood stabilizers - Bipolar Depression - Drug

Development – Lithium – Valproate – Carbamazepine - Lamotrigine.

4

1. Introducción

El trastorno afectivo bipolar (TAB) es una enfermedad psiquiátrica severa y persistente que tiene

serias consecuencias para la vida de los pacientes y cuyo tratamiento actualmente no es óptimo

(1). El TAB se caracteriza por cambios constantes en los estados de ánimo, específicamente

entre estados depresivos y maniacos, que pueden llegar a ser incapacitantes. Para el 2006 en

América Latina y el Caribe se estimaba que 4,7 millones de personas mayores de 15 años habían

sido diagnosticados con TAB en algún momento de su vida (2). A nivel internacional, un

porcentaje entre el 0,3 y el 1,5% de los habitantes han sido diagnosticados con esta patología por

lo menos una vez (1). El TAB está asociado con altas tasas de morbimortalidad que no son

resultado simplemente de síntomas psiquiátricos o suicidio (aunque éste se ve aumentado de 5 a

17 veces en comparación con la población normal), sino que también son debido a condiciones

médicas generales, como enfermedades cardiovasculares, obesidad y diabetes mellitus (3).

Con base en su sintomatología, el TAB ha sido clasificado de acuerdo a los criterios del DSM-

IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Revision) como sigue (4):

Bipolar I: ciclos de manía y depresión.

Bipolar II: Ciclos de hipomanía (forma menos severa de manía que no incluye síntomas

psicóticos o conlleva alteraciones serias de la función social u ocupacional) (1) y depresión.

Ciclotimia: Corresponde a los pacientes que no han tenido ningún episodio depresivo mayor,

maniaco o mixto pero han tenido numerosos episodios con síntomas hipomaniacos o

depresivos al menos por dos años en adultos y un año en niños, con ningún periodo libre de

síntomas mayor a dos meses.

Desorden Bipolar No Clasificable: Para aquellos pacientes que tienen humor lábil y

síntomas hipomaníacos y depresivos pero que no son clasificables dentro de las categorías

5

anteriores. Sin embargo, no existe evidencia de que estas divisiones hagan referencia a

entidades nosológicas verdaderas (4).

2. Fisiopatología del TAB

La fisiopatología y la etiología del TAB no han sido definidas aún, o por lo menos no hay un

consenso sobre las mismas (1,3). Lo que si se ha establecido es que esta enfermedad tiene un

componente genético importante y que son múltiples los alelos que incrementan el riesgo de

padecerla (3,5).

Para generar información que permita explicar la fisiopatología y la etiología del TAB se han

empleado dos aproximaciones. La primera consiste en realizar estudios en pacientes con TAB y

compararlos con pacientes sanos con el fin de hallar alteraciones fisiológicas y anatómicas. La

segunda se basa en realizar estudios farmacológicos sobre los mecanismos de acción de los

fármacos denominados comúnmente como estabilizadores del ánimo que han probado ser

efectivos en la prevención de ataques agudos de manía (incluyendo hipomanía) o depresión (3).

A continuación se da una descripción de ambas estrategias.

2.1. Estudios fisiopatológicos en pacientes con TAB

En pacientes y en estudios post mortem se han encontrado múltiples alteraciones anatómicas y

fisiológicas (3). Los estudios de imágenes diagnósticas cerebrales han permitido detectar varias

anormalidades en los cerebros de pacientes con TAB relacionadas con alteraciones en circuitos

neurales clave distribuidos en un amplio arreglo de estructuras neuronales, incluyendo la

amígdala y los núcleos límbicos relacionados, la corteza medial prefrontal, el cingulado anterior,

el tálamo medial y las regiones relacionadas de los ganglios basales (6). Adicionalmente, con

tomografía computarizada (TC) e imágenes de resonancia magnética (MRI) se han evidenciado

6

reducciones en el volumen de la materia gris en varias regiones cerebrales, incluyendo

disminuciones en el volumen cortical frontal y aumentos en el tamaño ventricular. Otras

alteraciones como hiperintensidades de la materia blanca y una alta disfunción mitocondrial

también han sido descritas. Aunque se sabe que el trastorno bipolar no es un desorden

mitocondrial per se, los trastornos bioquímicos encontrados pueden estar asociados a alteraciones

en el funcionamiento normal de la mitocondria neuronal (organelo implicado en la regulación de

la apoptosis, los niveles intracelulares de calcio y la plasticidad sináptica) conllevando

generalmente a una anormalidad en la expresión de genes mitocondriales (6). Igualmente, se han

reportado variaciones en proteínas implicadas en la función sináptica que sugieren anormalidades

en los mecanismos de plasticidad sináptica. Otros hallazgos reportados han sido una disminución

en los niveles de GAP-43, un marcador de la plasticidad neuronal que regula la morfología

axonal y la plasticidad sináptica en el cerebro maduro de individuos sanos, tanto en la corteza

cingulada como en el hipocampo. También se han observado cambios en los niveles de

sinapsinas, los receptores de proteínas solubles de unión al factor sensitivo de N-metilmaleimida

(proteínas SNARE) y el mRNA de netrinas en pacientes con TAB. Las dos primeras proteínas

están relacionadas con la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica y las

últimas con la regulación axonal. Lo anterior ha sido determinado en regiones cerebrales

concretas relacionadas con el control de las emociones (6).

Revisiones recientes utilizando la técnica de imágenes diagnósticas de difusión de tensor han

demostrado alteraciones en la materia blanca de los pacientes con trastorno bipolar. Tales

estudios sugieren una pérdida de la conectividad de la materia blanca en las regiones frontales y

prefrontales y las fibras comisurales, asociativas y de proyección. La evidencia de este fenómeno

en los lóbulos subcorticales y no frontales es escasa y menos consistente. Sin embargo, no son

7

claros los posibles roles de los lóbulos parietal, temporal, occipital y de las regiones corticales en

el TAB (7). Estudios recientes que utilizaron tomografía de emisión de protones (PET) para

comparar ciertos aspectos de la fisiología cerebral de pacientes con manía bipolar con la de

pacientes sanos, permitieron encontrar un hipermetabolismo de reposo límbico y paralímbico

simultáneo a un hipometabolismo también de reposo prefrontal (8). Por su parte, estudios con

resonancia magnética estructural han mostrado una reducción en el grosor del manto cortical,

ampliación de los surcos corticales y una dilatación de los ventrículos cerebrales laterales;

además de una progresión de la atrofia, dependiente de la recurrencia de los síntomas (3).

2.1.1. Alostásis y Carga Alostática en el TAB

La alostásis es entendida como el conjunto de procesos mediante el cual el organismo mantiene el

equilibrio mediante el cambio asociado a situaciones no estrictamente fisiológicas como el

hambre, el sueño, la vigilia, etc. Relacionado con esto, la carga alostática se refiere a las

consecuencias fisiológicas que el cambio constante trae al organismo, que se pueden pensar como

un deterioro progresivo de los mismos por la hiperactividad o hipoactividad crónica de los

sistemas fisiológicos involucrados en la regulación cuando la alostásis se vuelve extrema o

ineficiente (9). Cuando existe una carga extra de eventos impredecibles, la carga alostática

puede aumentar dramáticamente y generar una sobrecarga alostática que está asociada a cambios

fisiopatológicos. La utilidad de esta teoría puede estar en explicar hallazgos aparentemente no

relacionados en pacientes con TAB, tales como la vulnerabilidad al estrés, el deterioro cognitivo

y tasas más altas de comorbilidades físicas y mortalidad. Por tanto, el TAB podría ser concebido

como una enfermedad acumulativa de estados alostáticos donde la sobrecarga alostática

incrementa progresivamente a medida que los factores estresantes, estados maniacos y

depresivos y el abuso de drogas ocurren en el transcurso de la enfermedad (9).

8

2.2. Estudios farmacológicos de los agentes estabilizadores del ánimo

Hasta el momento, la FDA (Food and Drugs

Administration) ha dado su aprobación como terapia de

mantenimiento para el tratamiento del TAB a los fármacos

litio, aripiprazol, lamotrigina y olanzapina, cuyas estructuras

se observan en la figura 1 (1). La carbamazepina y el

divalproato (una mezcla 1:1 de ácido valpróico y valproato

Sódico), también han sido estudiados y usados para esta

indicación, pero solo han obtenido la aprobación de la FDA

como tratamientos en episodios maniacos y mixtos agudos

(1). Los estabilizadores del ánimo (mood stabilizers) se

definen como aquellos fármacos que protegen contra la

aparición de episodios agudos de manía y de depresión (1),

pero la experiencia clínica ha mostrado que la mayoría de

estos fármacos no tienen la misma eficacia en la prevención de ambos polos, por lo que se

recomienda evitar el uso de este término para su denominación. En Colombia, el litio y el

aripiprazol han recibido la aprobación para el tratamiento de mantenimiento. El divalproato está

indicado para el tratamiento de episodios maniacos o episodios mixtos agudos refractarios a otras

terapias. La lamotrigina está indicada en el TAB cuando el componente mayor es el depresivo.

La carbamazepina está indicada en trastorno bipolar pero no tiene especificado claramente su

uso. Por último, la olanzapina está indicada para el tratamiento agudo de la manía bipolar

refractaria a otros tratamientos (10).

Figura 1. Estructura de algunos

fármacos usados como terapia de

mantenimiento en el TAB.

Adaptado de Dipiro et al, 2008.

9

El litio, al ser tan efectivo y tan ampliamente usado, ha sido objeto de un gran número de

investigaciones para dilucidar sus blancos moleculares y la posible fisiopatología del TAB. Sin

embargo, a la fecha, el mecanismo de acción del litio a nivel del SNC no ha sido completamente

esclarecido. Múltiples blancos moleculares se ven afectados por la administración de litio, y en

general por la administración de la mayoría de los fármacos usados en la terapia de

mantenimiento, pero es aún incierto cuáles de ellos corresponden a los distintos componentes de

la actividad terapéutica (6). A continuación se hará una breve revisión de algunos posibles

blancos moleculares del litio, que son compartidos por otros estabilizadores del ánimo.

2.2.1. Efectos sobre GSK-3 y la plasticidad sináptica

La GSK-3 es una proteinquinasa de serina y treonina que tiene una amplia distribución en el

organismo y que es componente clave de varias rutas enzimáticas actuando como inhibidor.

Algunas de las rutas que modula ejerciendo un papel antagónico incluyen las de Wnt (acrónimo

que viene del gen wingless en Drosophilla, ver figura 2), insulina, neurotrofinas además del

bloqueo de la enzima glicógeno sintasa. También desempeña un papel crítico en múltiples

procesos celulares, incluyendo metabolismo, proliferación, diferenciación, desarrollo,

sinapsogénesis, axonogénesis y apoptosis (11). Los efectos comportamentales de la ruta

bioquímica de la GSK-3 y los efectos sobre la plasticidad sináptica y neuronal han sido descritos

detalladamente por otros autores e incluyen estimulación de la neurogénesis en el hipocampo e

incrementos en el área de los conos de crecimiento neural (11-13). Se ha encontrado que estos

efectos se ven favorecidos con la administración de litio y divalproato (6). Además, la GSK-3

fosforila las β-cateninas y promueve su degradación por los proteosomas, complejo proteico

10

encargado de activar la transcripción de factores neurotróficos como IGF-I (Factor de

crecimiento similar a la insulina), IGF-II, BDNF (Factor neurotrófico cerebral derivado), y VEGF

(Factor de crecimiento endotelial vascular) (14).

La GSK-3 es inhibida naturalmente por la insulina y de manera indirecta por la Wnt, con el fin

de superar la función antagónica que tiene corriente abajo de las vías pertenecientes a tales

inhibidores. Ya que el litio inhibe in vitro la GSK-3 a concentraciones terapéuticas, es de esperar

que sus efectos fisiológicos sean similares a los de la insulina, los de Wnt, los de inhibidores

naturales o exógenos de la GSK-3 o a los esperados cuando existen alteraciones genéticas de esta

última. Sin embargo, la inhibición de la GSK-3 por parte del litio ocurre en el extremo final de su

ventana terapéutica por lo que surge el interrogante de si se deben atribuir tales efectos a la

inhibición, por lo menos directa, de la GSK-3 ya que in vivo tales concentraciones serian tóxicas

(11). Otra discrepancia que se presenta es que la inhibición de la GSK-3 por parte del litio es

rápida, mientras que muchos efectos terapéuticos del litio se dan es con la administración crónica

(13).

Se ha propuesto que el litio podría tener un modo de inhibición secundario de la GSK-3

Figura 2. Ruta de Wnt y GSK-3 y efectos de litio sobre la misma Adaptado de Schloesse, et al 2008

11

favoreciendo la inhibición directa que tiene sobre la misma. Presumiblemente, esta inhibición

secundaria se debe a la facilitación de la fosforilación N-terminal de la enzima, evento que se ha

observado en células mononucleares periféricas de pacientes tratados con litio. Otras teorías de

inhibición secundaria son la facilitación de la autofosforilación activadora de un residuo de

treonina e inhibición de la fosfatasa de la GSK-3 (11). Existe evidencia farmacológica aportada

por estudios realizados en ratones donde se estableció que la reducción de la actividad de la

GSK-3 generada por el litio aumenta las señales bioquímicas mediadas por β-cateninas y la

expresión de genes mediada por Wnt. De manera similar, estudios con inhibidores específicos de

la GSK-3 muestran resultados comportamentales muy semejantes a los encontrados con el litio

(11). Además, se ha encontrado que el litio aumenta la expresión de IGF-II y que los

antidepresivos aumentan la expresión de IGF-I y BDNF (14). Los efectos del litio y otros

estabilizadores del ánimo sobre el BDNF y la plasticidad sináptica serán revisados más adelante.

Se ha encontrado que la gran mayoría de los estabilizadores del ánimo y los antipsicóticos

modulan de alguna manera la actividad de la GSK-3. Los resultados con el valproato y el

haloperidol son contradictorios, debido a la poca reproducibilidad de los ensayos donde se ha

buscado demostrar la capacidad de estos fármacos de inhibir la enzima (13). No obstante, se ha

establecido que la administración crónica de litio y de valproato provoca un aumento en las β-

cateninas de la corteza frontal en ratas, sugiriendo algún grado de modulación de la ruta de la

GSK-3 por parte de estos agentes (3). Fármacos como clorpromazina, lamotrigina, olanzapina,

risperidona, quetiapina y ziprasidona han logrado disminuir los efectos de la GSK-3 por distintos

mecanismos, efectos que no son apreciables para la carbamazepina. (13).

12

Con base en lo anterior y teniendo en cuenta que se sabe que las mutaciones en la GSK-3 no son

responsables de la aparición del trastorno bipolar, se propone que la GSK-3 permitiría prever la

eficacia de los tratamientos, al estar ésta involucrada en la acción molecular de los mismos (13).

Finalmente, el hecho de que la gran mayoría de los fármacos usados para el tratamiento de esta

patología modulan esta vía, hace de la GSK-3 un blanco terapéutico relevante, por lo menos para

el tratamiento sintomático (13).

2.2.2. Efectos sobre la neuroprotección

La administración crónica de litio induce la producción de proteínas neuroprotectoras y

neurotróficas, incluyendo Bcl-2 y el BDNF. Además el litio ha mostrado ser neuroprotector en

modelos animales de Alzheimer, Parkinson, VIH y otras enfermedades neurodegenerativas (6).

Hay evidencia de que los cambios en los niveles de Bcl-2 y BDNF pueden estar mediados por el

ácido araquidónico, ya que en ratas privadas de la administración de ácidos grasos polinsaturados

n-3 por 15 semanas se apreció la disminución de los niveles de BDNF corticales frontales (15).

También se ha encontrado que pacientes, medicados o no, en estados agudos y severos de manía

o depresión tienen niveles plasmáticos elevados de la neurotrofina 3 (NT-3) que es una

mediadora de la plasticidad sináptica que se acopla a las mismas vías de traducción del BDNF.

Relacionado con esto, también se han demostrado cambios en los niveles plasmáticos de NT-3

relacionados muy probablemente con cambios en los niveles cerebrales debido al amplio paso de

esta sustancia por la barrera hematoencefalica (16). Con respecto a su implicación en el TAB, se

presume que NT-3 es expresado temporal y espacialmente cuando los niveles de BDNF se ven

disminuidos en ciertas poblaciones neuronales (17). Reforzando esta idea, la infusión de NT-3

incrementa la expresión del mRNA de BDNF (18) e induce efectos similares al BDNF lo que

13

promoviendo la fosforilación de enzimas relacionadas (19). Por otro lado, se ha demostrado en

modelos animales de manía que el litio y el divalproato modulan los niveles de NT-3 en el

hipocampo y en el plasma (20). Finalmente, es importante mencionar que las señales en las que

se ven implicadas las neurotrofinas son claves para la plasticidad y supervivencia celular (16,21).

2.2.3. Efectos sobre la cascada del fosfoinositol y la PKC

La proteinquinasa C (PKC) tiene como función el regular la neurotransmisión pre y pos sináptica,

la excitabilidad neuronal, la liberación de neurotransmisores y la coordinación de las señales

intracelulares resultantes de la activación externa por parte de los mismos. Adicionalmente,

modula cambios a largo plazo en la expresión de genes y la plasticidad neuronal (22).

El litio inhibe in vitro el paso de inositol monofosfato (IMP) a mioinositol al inhibir la inositol

monofosfatasa A (IMPa) y la inositol polifosfatasa (IPPa). Sin embargo, in vivo no se ha

observado una disminución de los niveles de fosfatidil inositol 2-fosfato (PIP2) (ver figura 3).

Por otro lado, el litio y el divalproato disminuyen los niveles de las isoenzimas α y ε de PKC en

el sistema límbico y en áreas relacionadas al mismo en el cerebro. (6).

Es interesante señalar que ciertos agentes que provocan manía ejercen el efecto contrario,

aumentando la actividad de PKC. Además el gen diacilglicerol quinasa η (DGKH), que codifica

Figura 3. Ruta del fosfatidilinositol y efectos de litio sobre la misma Tomado de Schloesse et al 2008.

14

para una proteína que regula la actividad de la PKC cascada arriba, se concibe como un factor de

riesgo para el TAB. Todo lo anterior permite pensar en la PKC como un potencial blanco

terapéutico, tal es el caso del tamoxifeno un farmaco empleado en la terapia antihormonal para el

tratamiento del cancer de seno, que a alta concentraciones inhibe la PKC. Este fármaco también

ha sido investigado para el tratamiento de la manía obteniéndose resultados alentadores (22). No

obstante, existe evidencia que se opone a esta teoría. Por ejemplo, estudios farmacológicos en

animales muestran que la reducción de los niveles de inositol no es el evento responsable de los

efectos terapéuticos del litio (11).

Con respecto a la carbamazepina, se ha encontrado que esta aumenta la actividad de la IPPa a

concentraciones micromolares, contrario al efecto encontrado con el litio (3). Adicionalmente, se

ha observado la inhibición in vitro de la PKC por parte de la carbamazepina en cortezas

cerebrales de rata a una concentración de 1mM valor que esta por encima de su estrecho rango

terapéutico (0.017 a 0.051 mM) (3,23).

Por último, son interesantes los hallazgos de que la PKC es activada por ácidos grasos

insaturados, como el ácido araquidónico (AA), que son liberados por la fosfolipasa A2 (PLA2)

desde los fosfolípidos de membrana. Por otro lado, la PLA2 es activada por la fosforilación

mediada por PKC (24). Como se verá más adelante, la importancia de estos eventos radica en

que los componentes de la cascada del AA también han sido relacionados con la fisiopatología

del TAB,

2.2.4. Efectos comunes sobre la cascada del ácido araquidónico

El ácido araquidónico (AA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), son ácidos grasos

polinsaturados que son esterificados en el cerebro para formar parte de los fosfolípidos de

15

membrana y que al no poder ser sintetizados por los vertebrados, deben ser consumidos en la

dieta. El AA plasmático entra al cerebro y es activado por la sintasa de AcilCoA de cadena larga

(Acsl) y puede ser esterificado en la posición sn-2 de los fosfolípidos neurales (25). La

fosfolipasa A2 (PLA2) libera el acido araquidónico de los fosfolípidos en la membrana durante la

sinapsis normal permitiendo su metabolismo y la producción de numerosos efectos biológicos,

entre ellos la modificación del comportamiento y el sueño. Muchos de esos efectos son

modulados por el DHA y los compuestos de su ruta bioquímica. Parte del ácido araquidonico sale

del cerebro a la circulación sanguínea, por lo que este órgano mantiene un recambio constante del

mismo (25). En condiciones patológicas se liberan cantidades excesivas de AA que, junto con

los lisofosfolípidos derivados de su biotransformación, pueden provocar daños neuronales por

múltiples mecanismos (3). El mecanismo de liberación de AA durante la sinápsis implica el

acoplamiento de la PLA-2 a ciertos neuroreceptores postsinápticos como los muscarínicos

M1,3,5., dopaminégicos similares a D2, serotoninérgicos 5-HT2A/2C , NMDA, adrenérgicos β2, entre

otros. La administración crónica de litio, carbamazepina y valproato, cada uno por separado,

provocó en ratas una reducción marcada del recambio de AA cerebral, mientras que el recambio

Figura 4. Efectos de algunos estabilizadores del ánimo sobre la cascada del ácido araquidónico. Adaptado de Rappaport et al 2009.

16

de DHA permaneció intacto. Por otro lado, la lamotrigina después de su administración crónica

no afectó este recambio sino que disminuyó la entrada de AA al cerebro (3,25).

Los estabilizadores del ánimo han mostrado efectos a lo largo de toda la cascada del AA,

incluyendo la disminución de la expresión de ciertos tipos de PLA2 y la alteración de la actividad

de ciertos subtipos de COX, aunque los blancos moleculares directos no son los mismos para los

cuatro fármacos. De igual forma se han observado cambios en la actividad de neuroreceptores, lo

que podría resultar en la modificación de los efectos mediados por el AA (3). Particularmente, el

litio disminuye la transcripción o la actividad de diversas enzimas y metabolitos en ratas y en

cultivos celulares de astrocitos. Alguna de las enzimas afectadas son: la cPLA2 (citosólica),

sPLA2 (secretoria), iPLA2 (independiente de calcio), COX-2 (Cicloxigenasa 2) y PGE2

(Prostaglandina E2). La disminución de la cPLA2 por parte del litio, que es específica para la

liberación de AA cerebral, se atribuye probablemente a la disminución de la afinidad de la AP-2

(Proteína activadora) por el DNA y la disminución en la actividad de PKC (25). Con respecto a

otros estabilizadores del ánimo, la carbamazepina comparte solamente los efectos sobre la

cPLA2, COX-2 y PGE2, mientras que el divalproato solamente sobre COX-2 y la PGE2. La

lamotrigina disminuido el coeficiente de incorporación cerebral del AA pero no el recambio neto

(25). Además, el divalproato inhibe la sintasa de acil-CoA de cadena larga (Acsl), lo que podría

explicar sus efectos sobre el recambio cerebral de AA. En la Figura 4 se puede observar la ruta

del AA y los efectos de algunos estabilizadores del ánimo sobre la misma.

Por otro lado, se ha demostrado con el uso de fármacos distintos a los estabilizadores del ánimo

que los síntomas bipolares surgen de un exceso de actividad dopaminérgica y glutamatérgica, una

disminución en la actividad colinérgica y una alteración de la actividad serotoninérgica;

desbalance que puede ser corregido por los estabilizadores del ánimo si este involucra el AA

17

como segundo mensajero. También se ha reportado que los cambios entre depresión y manía

provocados por ciertos antidepresivos están relacionados con el recambio de AA cerebral (3).

La implicación del AA en el TAB ha sido evidenciada en modelos animales donde se ha

observado neuroinflamación y excitotoxicidad cuando se administraron crónicamente dosis

subconvulsivas de NMDA que resultaron en un aumento del recambio del ácido araquidónico.

Además se ha encontrado que las ratas muestran agresión, depresión e incrementos en la

locomoción cuando el recambio del DHA se disminuye en un 30%, pero no se reporta que

desarrollen la sintomatología bipolar. En estudios pos-mortem, se ha descrito un aumento de los

niveles protéicos y del mRNA codificante para cPLA2, sPLA2 y COX-2, efectos contrarios a los

ya mencionados observados con la administración de litio (3). Recientemente, Igarashi et al no

encontraron alteraciones en los niveles de AA o DHA en estudios cerebrales pos mortem, aunque

no se descarta aun alguna alteración metabólica de estos compuestos en los pacientes con TAB

(26).

De acuerdo con lo anteriormente enunciado, se puede afirmar que la cascada del AA, al ser un

proceso común de acción para los cuatro estabilizadores del ánimo aprobados actualmente, ser

postula quizás como una fuente de blancos terapéuticos bastante promisoria en la búsqueda de

nuevos tratamientos para el TAB. Además, la relación de la cascada de AA con la activación de

la PKC genera mayores expectativas en la búsqueda de alternativas terapéuticas.

3. Farmacoterapia del Trastorno Afectivo Bipolar

En relación con la farmacoterapia, se ha reportado que los agentes usados como monoterapia no

producen respuestas a largo plazo en la mayoría de los pacientes y que la adherencia al

tratamiento por parte de los mismos es difícil de alcanzar (3). Los objetivos en el tratamiento del

18

TAB incluyen el tratar episodios maniacos, depresivos o hipomaniacos agudos, lograr la

adherencia del paciente, usar los medicamentos con la menor cantidad y severidad de

interacciones y reacciones adversas, tratar la comorbilidad del consumo de sustancias

psicoactivas y prevenir la aparición de episodios posteriores de manía o depresión (4).

La farmacoterapia del TAB consta de dos partes a) la usada para el tratamiento de los episodios

agudos de manía, hipomanía, depresión o mixtos, y b) la usada para el tratamiento a largo plazo o

de mantenimiento. A la fecha son pocas las guías de tratamiento clínico publicadas,

encontrándose sólo dos en años recientes (2009) y las otras datan de años anteriores al 2007.

Haciendo énfasis en las recomendaciones para las terapias de mantenimiento y para los fines de

este documento se compararon las Guias de NICE (National Institute of Clinical Excellence del

Reino Unido) (27), SIGN (28), APA (29) junto con el suplemento de actualización del 2005,

Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists de Australia y Nueva Zelanda (30) ,

CANMAT (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) (31) y British Association for

Psychopharmacology (32).

En la Tabla 1 se resumen los fármacos usados para el tratamiento del TAB y los usos aprobados

por la FDA.

Tabla 1. Fármacos actualmente aprobados por la FDA para el tratamiento del trastorno afectivo

bipolar. Tomado de Soref, 2009.

Fármaco Maniaco Mixto Mantenimiento Depresivo

Valproato X

Carbamazepina X X

Lamotrigina X

Litio X X

Aripiprazol X X X

Ziprasidona X X

Risperidona X X

Asenapina X X

19

Quetiapina X X

Clorpromazina X

Olanzapina x X x

Olanzapina/Fluoxetina X

3.1. Tratamiento de los Episodios Agudos Maniácos, Hipomaniácos y Mixtos

Según las guías consultadas los antipsicoticos atípicos y algunos estabilizadores del ánimo

(divalproato y litio) son el estándar para el tratamiento de los episodios agudos de manía,

hipomanía y mixtos cuando el paciente no está tomando alguna medicación en el momento de los

síntomas. Cuando el paciente está en tratamiento con un estabilizador del ánimo, se prefiere en

general ajustar la dosis y si esto no funciona adicionar un segundo agente. Las guías reportan que

la gran mayoría de los agentes antipsicóticos atípicos han demostrado eficacia significativamente

superior frente al placebo y que su uso depende de el contexto clínico particular, haciendo las

consideraciones necesarias relacionadas con el costo y la seguridad de la terapia (27-32). Sin

embargo, éstas difieren en el criterio de uso de monoterapia o terapia combinada en tales

episodios. En el 2007, un metanálisis concluyó que la terapia concomitante con antipsicóticos

(olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona) y estabilizadores del ánimo es en general

mucho más efectiva que la monoterapia con estabilizadores del ánimo, lo que se ve reflejado en

reducción en los puntajes de mania, mayores tasas de respuesta y menores abandonos a la

farmacoterapia por fallo terapéutico (33). Sin embargo, se sugiere considerar la eficacia de los

tratamientos, su seguridad y aspectos farmacoecónomicos aunque a la fecha los autores no han

encontrado alguna evaluación farmacoecónomica válida para ser tenida en cuenta en las

recomendaciones) en el momento de la elección del tratamiento (33) . Como se puede apreciar,

las recomendaciones brindadas por las guías consultadas acerca del uso de monoterapia en

episodios agudos de manía en pacientes que no recibían medicación previa es discutible; en el

20

sentido de que actualmente existe evidencia científica que apoya el uso de la terapia coadyuvante

de un antipsicótico atípico tanto en casos leves como en severos de manía. Sin embargo, continua

siendo razonable la afirmación de que si el episodio puede ser controlado con un solo agente no

es necesario incluir otro.

Cabe mencionar que la evidencia farmacoeconómica sólo es reportada por NICE, donde se indica

que no existe una diferencia económica apreciable entre los distintos tratamientos disponibles

para los episodios de manía aguda en el momento de la revisión (27).

3.2.Tratamiento de Episodios Agudos Depresivos

El tratamiento de los episodios agudos depresivos con antidepresivos ha sido debatido durante

largo tiempo, debido a la tendencia que presentan estos medicamentos de provocar el fenómeno

de switching (cambio de episodio a maniaco o hipomaniaco), aunque se ha encontrado que los

inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) producen

menos este efecto que los antidepresivos triciclicos (TCA, por sus siglas en inglés)(27). Por lo

tanto, todas las guías consultadas concuerdan en que la monoterapia con antidepresivos no es

recomendable y son unánimes en afirmar que el tratamiento concomitante de un estabilizador del

ánimo con notables propiedades antimaniacas y un SSRI (de los cuales fluoxetina y paroxetina

son de los más estudiados) debe ser considerado como de primera línea (27-32). Por último cabe

mencionar que las guías de la British Association for Psychopharmacology y las de CANMAT

hacen recomendaciones adicionales a sus tratamientos de primera línea (31,32).

3.2.1. Quetiapina para episodios agudos de depresión

La British Association for Psychopharmacology y CANMAT recomiendan el uso de quetiapina

como monoterapia en los episodios agudos de depresión. Lo anterior es soportado por un análisis

21

combinado de dos ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCA) publicado en el 2008 (31,

32) en donde la administración de quetiapina en muestras aleatorizadas de cerca de 1000

pacientes resultaron en una notable y temprana atenuación de los síntomas depresivos en

comparación con el placebo. Es necesario aclarar que esta evidencia surgió después de la

publicación de las otras guías. (31,32).

3.2.2. Lamotrigina para episodios agudos de depresión

En este aspecto, un metanálisis del 2009 concluyó que los pacientes tratados con lamotrigina

tenían una probabilidad más alta de responder al tratamiento que los tratados con el placebo (34).

Sobre este metanálisis, DARE concluyó que debido a errores metodológicos no era claro si la

Lamotrigina era útil para tratar episodios agudos de depresión (35). Las guías de la British

Association for Psychopharmacology concuerdan con DARE en este aspecto, pero aclaran que se

podría recomendar en pacientes con bipolar II con o sin cambios rápidos de fase afectiva debido

a la eficacia demostrada en la misma (32).Con respecto a la seguridad de la lamotrigina, la guía

llama la atención sobre los riesgos de rash severos que comúnmente conllevan al síndrome de

Stevens-Johnson (32).

3.3. Terapia de Mantenimiento

La terapia de mantenimiento en el TAB es aquella que previene los cambios de afecto, tanto

depresivos como maniacos, hipomaniacos o mixtos. Una vez diagnosticados con TAB los

pacientes deben de realizar de por vida el tratamiento con los estabilizadores del ánimo (4). En la

tabla 2 se muestra el resumen de las recomendaciones encontradas.

Al comparar las guías consultadas se aprecia que todas coinciden en recomendar el litio como

terapia de primera línea en pacientes con TAB. Sin embargo, las guías también concuerdan en

22

resaltar que éste es más eficaz en la prevención de las recaídas maniacas e hipomaniacas que en

las recaídas depresivas. Con respecto a la lamotrigina, es apreciable como ésta considerada es

una terapia de primera línea para algunas guías y de segunda o tercera línea para otras. En todos

los casos las guías generan consenso al afirmar que la lamotrigina presenta mayor eficacia en la

prevención de estados depresivos que de estados maniacos. De hecho, en ECCAs donde se

comparaba el litio con la lamotrigina, el primero tendía a proteger en mayor grado frente a

estados maniácos, mientras que la segunda brindaba mayor protección frente a estados depresivos

(36).

3.3.1. El uso de divalproato en la terapia de mantenimiento

La colaboración Cochrane en 2001 realizó una revisión de la literatura disponible y basándose en

un ECCA de n=347 sujetos concluyó que no era posible realizar alguna afirmación sobre la

eficacia del divalproato como terapia de mantenimiento en pacientes con TAB comparado con

litio o con el placebo, debido a que éste presentaba diversas deficiencias metodológicas (37). No

obstante, la APA, las guías de Nueva Zelanda y Australia, y CANMAT afirman que su eficacia

ha sido demostrada, pero las otras guías no (27-32). Recientemente, CANMAT, evaluó a través

de un metanálisis de 14 ECCAs la evidencia disponible y concluyó que el litio, el divalproato, la

quetiapina y la lamotrigina probaron ser significativamente más efectivos que el placebo en la

prevención de cualquier cambio de humor (31). Sin embargo, el divalproato y la lamotrigina

mostraron una prevención significativamente mayor de los estados depresivos (31). Por lo tanto,

el divalproato posee evidencia que respalda su eficacia, pero el litio continúa siendo el fármaco

de elección.

23

3.3.2. El uso de antipsicóticos atípicos en la terapia de mantenimiento

Las dos guías más recientes (las de CANMAT y las de British Association for

Psychopharmacology) se diferencian de las anteriores en esta parte del tratamiento ya que

presentan nueva evidencia sobre el uso de los antipsicóticos atípicos. La quetiapina y la

risperidona (en la forma farmacéutica de inyección de larga duración) han demostrado ser

eficaces en monoterapia. De igual manera se emplea la quetiapina en terapia combinada con litio

para la prevención de cualquier recurrencia anímica (31,32).

Por otro lado, el aripirazol y la ziprasidona sólo han demostrado ser eficaces en la prevención de

estados maníacos. Las guías canadienses llaman la atención sobre el riesgo de episodios de

diabetes mellitus tipo II observado con el consumo de antipsicóticos atípicos.

3.3.3. El uso de olanzapina como terapia de mantenimiento

Algunas de las guías consultadas respaldan el uso de la olanzapina como terapia de primera línea

en el mantenimiento del TAB, mientras que algunas ni si quiera la mencionan ya que la evidencia

que demuestra su eficacia es más reciente que las mismas. Con el fin de evaluar esta

recomendación se consultó una revisión de la colaboración Cochrane del 2009 donde se

incluyeron 5 ECCAs que en conjunto reunían a 1165 participantes. El autor concluye que la

olanzapina ha mostrado eficacia en el mantenimiento de pacientes que han respondido

previamente a la misma en episodios maniacos o mixtos, o en pacientes que no responden al litio

24

Tabla 2. Resumen de las recomendaciones de las guías clinicas consultadas sobre las terapias de mantenimiento.

Guía de

Tratamiento

Primera Línea Segunda Línea Tercera Línea

NICE (2006) Usar litio, olanzapina o

divalproato.

Adicionar litio, olanzapina o

divalproato o reemplazar el

estabilizador del ánimo por

alguno de ellos.

Prescribir lamotrigina (especialmente

en pacientes con bipolar II) o

carbamazepina.

SIGN (2005) Usar lítio Usar carbamazepina o

lamotrigina.

No hay recomendaciones.

British

Association for

Psychopharmacol

ogy (2009)

Predomina polo maniaco:

litio, aripiprazol,

quetiapina, divalproato u

olanzapina.

Predomina polo

depresivo: quetiapina,

lamotrigina

Predomina polo maniaco:

Carbamazepina

Predomina polo depresivo: Litio

Terapia de combinación.

25

Australian and

New Zealand

(2004)

Litio, lamotrigina,

divalproato o

carbamazepina.

Usar otro estabilizador del

ánimo en monoterapia o usar

terapia de combinación.

No hay recomendaciones

APA (2002) Litio o divalproato Lamotrigina, carbamazepina,

oxcarbamazepina.

Adicionar otro estabilizador del

ánimo, un antipsicótico atípico o un

antidepresivo.

CANMAT (2009) Litio, monoterapia de

lamotrigina (poca

evidencia previniendo

mania), divalproato,

olanzapina, quetiapina,

terapia combinada,

risperidona de larga

duración, aripiprazol y

ziprasidona coadyuvante.

Carbamazepina, litio

+divalproato, litio

+carbamazepina, litio o

divalproato + olanzapina, litio+

risperidona, litio + lamotrigina,

olanzapina + fluoxetina.

Fenitoina, clozapina, ECT, topiramato,

acidos grasos omega 3, oxcarbazapina

o gabapentina como coadyuvantes

NICE (National Institute of Clinical Excelence), SIGN (Scottish Intercolegiates Guidelines Network), APA (American Psychiatric Association) CANMAT

(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) , ECT (Terapia Electro-Convulsiva)

26

o al valproato y resalta que la evidencia del litio es más fuerte como primera línea en la terapia de

mantenimiento (38).

3.4. Oportunidades de Mejoramiento

La terapia de mantenimiento de elección continúa siendo el litio a pesar de las desventajas que

presenta tales como la necesidad de controlar los niveles plasmáticos y la naturaleza de los

efectos adversos que afectan la adherencia al tratamiento farmacológico (4). Recientemente se

han aprobado otros agentes como los antipsicóticos atípicos olanzapina y aripiprazol para la

terapia de mantenimiento (la quetiapina ha demostrado eficacia pero no ha sido aprobada aún)

(1,31). No obstante, el aripiprazol no ha mostrado eficacia en la protección frente ambos polos y

la olanzapina ha sido asociada con efectos adversos serios como una ganancia considerable de

peso, hiperglicemia y aumento de la mortalidad en ancianos (39). En la tabla 3 se resumen las

características de eficacia y seguridad de los principales estabilizadores del ánimo.

Resumiendo, en este momento ningún agente estabilizador del ánimo tiene unas características

completamente satisfactorias y debido al alto costo económico y emocional que tiene esta

patología en la sociedad. es imperativo buscar nuevos agentes estabilizadores del ánimo más

eficaces y más seguros.

4. El desarrollo de nuevas terapias para el TAB

Como ya se mencionó, la ruta de la GSK-3 (estrechamente relacionada con los factores

neutrotróficos BDNF y la plasticidad sináptica) y la ruta del ácido araquidónico son dos de los

procesos fisiopatológicos que muestran evidencia de estar implicados en la patogénesis del TAB

al ser blancos moleculares comunes de muchos de los agentes estabilizadores del ánimo usados

actualmente. Basado en lo anterior se ha realizado una revisión de los principales avances en el

27

desarrollo de fármacos que actúen sobre estos procesos y puedan ser utilizados en un futuro para

el tratamiento de esta patología. Es importante mencionar también que la investigación en la

PKC, que ha mostrado ser afectada en algún grado por la administración de litio y valproato, se

centra principalmente en los ensayos de tamoxifeno en el tratamiento de episodios agudos.

4.1. Inhibidores de la GSK-3

Estudios recientes han determinado las diferencias entre las dos isoformas de la GSK-3 (α y β),

pero las diferencias en cuanto a función en los distintos tejidos entre ambas esperan por ser

esclarecidas. Las dos isoformas hasta ahora conocidas de la GSK-3 son codificadas por genes

diferentes y poseen sitios catalíticos muy similares pero varían en sus regiones N-terminales y C-

terminales (40).

Distintas técnicas se han usado en el proceso de descubrimiento de fármacos como inhibidores de

la GSK-3. El uso de técnicas computacionales como estudios de docking proteína-proteína

usando péptidos derivados del substrato CREB (elemento de respuesta de unión al cAMP) han

revelado detalles de la estructura del sitio catalítico de la enzima (41). En el diseño de inhibidores

competidores del ATP como las maleimidas, se han usado estudios de relación estructura

actividad (SAR) de la estaurosporina (alcaloide bisindólico inhibidor de quinasas por este mismo

mecanismo) (41). Inhibidores competitivos del ATP con diversas estructura quimicas han sido

diseñados y han mostrado actividad antidiabética, antidepresiva o actividad terapéutica en

alzheimer (40).

28

Tabla 3. Información sobre los fármacos usados para la terapia de mantenimiento.(1,4)

Grupo

Farmacológico

Fármacos Consideraciones sobre Eficacia Consideraciones sobre seguridad

Litio Litio Varios metanálisis demuestran su eficacia

en la prevención de recaídas tanto

maniacas como depresivas, sin embargo

parece que es más eficaz previniendo

episodios maniacos que depresivos.

Tiene una ventana terapéutica bastante estrecha.

Es frecuente la aparición de diarrea,

incontinencia urinaria, náuseas y polidipsia. En

algunos casos se presentan acné, ganancia de

peso y disturbios en la conducción cardiaca y la

función renal.

Antipsicóticos

Atípicos

Risperidona

Ziprasidona

Olanzapina

Aripiprazol

Quetiapina

No todos han demostrado eficacia en la

prevención de ambos polos. Para mayor

detalle ver la sección 3.3.2.

Poseen un menor riesgo de síntomas extra-

piramidales que los clásicos. Algunos están

asociados con efectos adversos a largo plazo

serios como hipogonadismo, aumento

considerable de peso o resistencia a la insulina.

Anticonvulsivantes

Lamotrigina Sólo se ha demostrado su eficacia en la

prevención del polo depresivo.

En general es bien tolerada. Las reacciones

adversas más frecuentes incluyen: mareo, ataxia,

29

somnolencia, dolor de cabeza, diplopía, visión

borrosa, vómitos y rash.

Divalproato La evidencia mostrada en las guías es

contradictoria. Sin embargo, las guías

más recientes lo recomiendan basándose

en un metanálisis en donde demostró

eficacia en la prevención de ambos polos.

Las náuseas, los vómitos, la alopecia, las

infecciones, los temblores y otras reacciones son

relativamente comunes. A altas dosis puede

originar trombocitopenia. Reacciones fatales

como pancreatitis, falla hepática y sangrado han

sido reportadas pero son raras.

Carbamazep

ina

Oxcarbazep

ina

Los estudios indican que son al menos

igual de efectivos que el litio. Por tanto

pueden ser considerados como

alternativas cuando el litio no funciona.

Las náuseas y los vómitos son comunes. Las

reacciones severas son raras pero no fatales en la

mayoría de los casos. Tiene interacciones

clínicamente relevantes con los antipsicóticos.

30

Los inhibidores de la GSK-3 preferiblemente deberían competir por el substrato de la enzima en

vez de hacerlo por el sitio de unión ATP ya que el primero presenta mayor variabilidad que el

segundo entre las distintas proteinquinasas humanas. Muchos inhibidores de la GSK-3 diseñados

hasta ahora actúan por el segundo mecanismo por lo que su selectividad podría ser un factor en

contra de los mismos. No obstante los inhibidores competitivos del ATP más importantes han

mostrado una selectividad alta frente a la GSK-3 cuando han sido probados con otras

proteinquinasas humanas (40). Otra característica deseable que deberían presentar estos

inhibidores es una afinidad moderada con la enzima teniendo en cuenta que la actividad de la

misma es vital para el organismo y la activación excesiva de la GSK-3 que se da en esta patología

no excede de dos a tres veces de la actividad de la misma en condiciones fisiológicas.

Para el diseño de inhibidores, debido a que el sitio activo de la GSK-3 tiene la particularidad de

requerir prefosforilación del substrato, se pensó que pequeños péptidos fosforilados podrían

cumplir este papel. Este principio llevó a desarrollar el péptido L803-mts, al que se le agregó una

cadena de ácido mirístico en el extremo N-terminal para aumentar su permeabilidad celular (42).

El L803-mts resultó ser bastante específico para la GSK-3 y ha probado ser efectivo en modelos

animales de diabetes, depresión, esquizofrenia, parkinson y alzheimer (40).

4.2. Blancos Moleculares en la Cascada del Ácido Araquidónico

La inhibición de la producción de metabolitos inflamatorios del ácido araquidónico ha sido

tradicionalmente realizada bloqueando las enzimas implicadas en el final de la cascada,

especialmente las distintas COX, conllevando a una disminución en la producción de

eicosanoides. Sin embargo, se ha encontrado que la inhibición de las COX desplaza la

producción de metabolitos inflamatorios hacia la producción de leucotrienos, lo que conlleva a

31

que en algunos casos se presenten efectos adversos serios. Debido a esto, se ha propuesto una

inhibición simultánea de estas vías inflamatorias bloqueando la acción de las PLA2 (43). Esta

inhibición podría tener valiosos efectos en el desarrollo de nuevas terapias para el TAB.

En este sentido, se sabe que las enzimas de la familia PLA2 cumplen funciones vitales en las

células de los mamíferos, por lo que serían deseables inhibidores selectivos del tipo específico de

PLA2 implicado en la patogénesis (43). Como ya se mencionó la cPLA2 es específica para la

liberación de ácido araquidónico en el cerebro, por lo que a primera vista sería un blanco

terapéutico bastante apropiado. Sin embargo, ciertos estudios in vitro en cultivos neuronales con

inhibidores simultáneos de la cPLA y la iPLA2 y con inhibidores selectivos para la iPLA2

mostraron una disminución del crecimiento de neuritas y la viabilidad neuronal (44). Aunque

estos efectos podrían resultar de la inhibición no selectiva de estas fosfolipasas, los efectos

adversos de la inhibición de las distintas PLA2 podrían obstaculizar su utilización como blanco

terapéutico dada la evidencia existente sobre su papel en la homeostasis neuronal (44).

Hasta ahora han sido diseñados numerosos inhibidores de la cPLA2 mostrando especificidades

variables, pero los conocimientos sobre su utilidad terapéutica son escasos. En modelos que

utilizan la neurotoxicidad mediada por ácido kainico, se incrementan considerablemente las

actividades y las inmunoreactividades de las isoformas de la PLA2. Se ha encontrado que

inhibidores de estas enzimas como la quinacrina, la cloroquina, la trifluorometil araquidonil

cetona, la bromoenol lactona, las 5-difosfoaminas de la citidina y la vitamina E, no solamente

disminuyen la actividad y la inmunoreactividad de la PLA2 sino que previenen la

neurodegeneración, sugiriendo que la PLA2 está involucrada en el proceso neurodegenerativo

(45). Recientemente Antonopoulou y colaboradores han diseñado inhibidores derivados de

cadena larga de la 2-oxoamida bastante específicos para la cPLA2 en los macrófagos utilizando

32

estudios de SAR (46). Igualmente, mediante técnicas de modelado molecular, Ripka y

colaboradores han diseñado inhibidores bastante selectivos y potentes de la cPLA2 porcina

pancreática (47).

Otra posible estrategia a emplear dentro de esta misma cascada sería la disminución de la

producción de PGE2, debido a que como ya se mencionó, al administrar ciertos estabilizadores

del ánimo disminuyen los niveles de esta prostaglandina en el cerebro. Esto se podría lograr

inhibiendo las sintasas de PGE2 citosólicas (cPGES) o microsomales (mPGES) o antagonizando

sus receptores (EP1-EP4) (48)

La disminución de los niveles o la actividad de COX-2 también podrían tener efectos

beneficiosos en el tratamiento del TAB. De hecho, se ha demostrado que los inhibidores de la

COX-2 son eficaces en aliviar la depresión mayor y la esquizofrenia en ratones (49). A pesar de

que ya existen inhibidores específicos de la COX-2 en el mercado, se están usando distintas

técnicas como diseño de fármacos asistido por computador para buscar nuevas moléculas debido

al incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares con el consumo de los mismos. Sumado a

lo anterior, el rofecoxib y el valdecoxib han sido retirados del mercado por los múltiples infartos

del miocardio causados con su uso crónico (50).

5. Conclusión

El trastorno afectivo bipolar es una enfermedad psiquiátrica poco entendida y tratada de manera

sub-óptima que plantea grandes necesidades de investigación. Primero, es necesario realizar

investigaciones profundas sobre la fisiopatología para que con base en esta información se

desarrollen terapias más eficaces y seguras. El poco éxito que ha tenido esta tarea hasta ahora se

refleja en el hecho de que ningún fármaco ha sido diseñado específicamente para tratar esta

patología. En cambio, los fármacos que se utilizan actualmente para este fin han sido diseñados o

comúnmente utilizados para tratar otras patologías y se ha encontrado fortuitamente que son

33

útiles también para tratar el TAB. En general, pocos fármacos de uso psiquiátrico han sido

producto de una investigación con enfoque óptimo, con blancos moleculares validados y otras

características deseables cuando se desea buscar fármacos innovadores (51). Algunos blancos

terapéuticos como las cascadas relacionadas con la GSK-3 y el BDNF, la PKC y el ácido

araquidónico han mostrado ser relevantes al ser modificados con la administración de muchos de

los estabilizadores del ánimo utilizados actualmente y ofrecen la oportunidad de usar un enfoque

racional para el desarrollo de nuevos estabilizadores del ánimo. También es necesario mejorar la

calidad de los ensayos clínicos y realizar muchos más ya que las guías de tratamiento clínico

señalan errores metodológicos en muchos de los ensayos existentes y también una falta

importante de evidencia para realizar recomendaciones de tratamiento certeras (27). Las guías de

tratamiento coinciden en afirmar que el litio es la primera línea en la terapia de mantenimiento en

el TAB, pero las más recientes muestran nueva evidencia relacionada con la eficacia de los

antipsicóticos atípicos en este mismo aspecto de la terapia. Sin embargo, la terapia con ninguno

de estos agentes es satisfactoria, ya que o tienen un perfil de seguridad regular (ej. litio,

olanzapina) o no muestran la misma eficacia en la protección frente a ambos polos (ej.

lamotrigina, aripiprazol) (4); por lo que es imperante las búsqueda de nuevos estabilizadores del

ánimo más eficaces y más seguros. Algunos blancos moleculares como la GSK-3 para los que ya

se han desarrollado inhibidores muy probablemente están implicados en otras patologías como la

diabetes y el alzheimer. Algunos de estos inhibidores han mostrado eficacia en modelos de

depresión y esquizofrenia (40), resultados que son esperanzadores. También se han diseñado

inhibidores de la cPLA2 con efecto neuoprotectivo en modelos de neurodegeneración, sin

embargo es necesario evaluar con cuidado este blanco terapéutico debido a que estas fosfolipasas

desempeñan un papel crucial en la homeostasis neuronal. De hecho, estudios in vitro han

34

mostrado que la inhibición de ciertas isoformas de la PLA2 tiene efectos deletéreos sobre la

viabilidad neuronal (44).

Es de esperar entonces que la aparición de la primera terapia de mantenimiento basada en el

conocimiento exacto de la fisiopatología del TAB tarde un poco. Sin embargo, las nuevas

investigaciones esclarecen cada vez más esta intrincada patología.

6. Agradecimientos

A mi familia por brindarme su apoyo, en especial a mi abuela Alejandrina, que sin su sacrificio

no podría estar donde estoy; a mis padres que me apoyaron bastante con esfuerzo y dedicación. A

mis amigos que me enseñaron muchas cosas de la vida y tuvieron siempre una palabra agradable

para mí. Por último y no menos importante, a la Universidad Nacional de Colombia por

brindarme tantos años de crecimiento intelectual y personal.

7. Referencias

(1) S. Soreff. Bipolar Affective Disorder. eMedicine Medscape. URL:

http://emedicine.medscape.com/article/286342-overview. 27 de Diciembre de 2009

(2) R. Kohn, I. Levav, J. Caldas, B. Vicente, L. Andrade y J. Caraveo-Adnuaga (2006). Los

Trastornos Mentales en América Latina y el Caribe: Asunto Prioritario para la Salud Pública.

URL: http://www.revistaesalud.com/index.php/revistaesalud/article/viewArticle/76/347, Enero

2010.

(3) Rapoport, S., Basselin, M., Kim, H.-W., y Rao, J. Bipolar disorder and mechanisms of action

of mood stabilizers. Brain Res Rev. 61, 2, (2009)

35

(4) S. J. Drayton y B. L. Weinstein. En ―Pharmacoterapy a Pathophysiologic Approach‖. Ed por

J. Dipiro, R. Talbert, G. Yee, G. Matzke, B. Wells y M. Posey. McGraw-Hill, New York, 2008,

pp 1141-1160.

(5) S. Kasper y R. Hirschfeld. ―Handbook of Bipolar Disorder‖. Florida, Estados Unidos: Taylor

& Francis Group, 2005, pp 345-358

(6) K. Martinowich, R. Schloesser y H. Manji. Bipolar Disorder: from Genes to Behavior

Pathways. J Clin Inv,119,4, (2009).

(7) S. Heng, A. Song y K. Sim. White matter abnormalities in bipolar disorder: insights from

diffusion tensor imaging studies. Biological Psychiatry. 117, 5 (2010).

(8) J. Brooks. Metabolic evidence of corticolimbic dysregulation in bipolar mania. Psychiatry

Research , 181, 2, (2010).

(9) F. Kapczinskia, E. Vietab, A. Andreazzaf, B. Freye, F. Gomes y J. Tramontinaa. Allostatic

load in bipolar disorder: Implications for Pathophysiology and Treatment. Neurosci Biobehav

Rev. 32 (2008)

(10) INVIMA. Consulta de Registros Sanitarios. URL:

http://web.invima.gov.co/Invima//consultas/informacion_registros_sanitarios.jsp?codigo=341,

(Enero, 2010)

(11) R. Schloesse, J. Huang, P. Klein y M. Husseini. Cellular Plasticity Cascades in the

Pathophysiology and Treatment of Bipolar Disorder. Neuropsychopharmacology Reviews , 33,

110 (2008).

(12) C. Zarate, J. Singh y H. Manji. Cellular Plasticity Cascades: Targets for the Development of

Novel Therapeutics for Bipolar Disorder. Biol Psychiatr. , 59 (2006)

(13) M. Rowe, C Wiest y D. Chuang. GSK-3 is a viable potential target for therapeutic

intervention in bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev. 31 (2007)

36

(14) A.Wada. Lithium and Neuropsychiatric Therapeutics: Neuroplasticity via Glycogen

Synthase Kinase-3β, β-Catenin, and Neurotrophin Cascades. J Pharmacol Sci 110 (2009)

(15) J. Rao, R.Ertley, H. Lee, J. DeMar, J. Arnold, S. Rapoport y R.Bazinet. n-3 Polyunsaturated

fatty acid deprivation in rats decreases frontal cortex BDNF via a p38 MAPK-dependent

mechanism. Mol Psychiatry. 12, 1, (2007)

(16) B. Fernandes, C. Severino, J. Walz. K. Ceresér, G. Fries, G. Colpo, B. Aguiar, B.

Pfaffenseller, M. Kauer-Sant’Anna y F. Kapczinski. Increased neurotrophin-3 in drug-free

subjects with bipolar disorder during manic and depressive episodes. J Psychiatr Res. (2010)

(17) K.Agerman y P. Ernfors. Differential influence of BDNF and NT3 on the expression of

calcium binding proteins and neuropeptide Y in vivo. Neuroreport; 14, 17 (2003).

(18) A. Schutte, Q. Yan, P. Mestres y K. Giehl. The endogenous survival promotion of

axotomized rat corticospinal neurons by brain-derived neurotrophic factor is mediated via

paracrine, rather than autocrine mechanisms. Neuroscience Letters; 290, 3. (2000)

(19) K.M.Giehl, S. Rohrig, H, Bonatz, M. Gutjahr, B, Leiner y I, Bartke. Endogenous

brainderived neurotrophic factor and neurotrophin-3 antagonistically regulate survival of

axotomized corticospinal neurons in vivo. J Neurosci. 21, 10 (2001)

(20) Walz JC, Frey BN, Andreazza AC, Cereser KM, Cacilhas AA y Valvassori SS. Effects of

lithium and valproate on serum and hippocampal neurotrophin-3 levels in an animal model of

mania. J Psychiatr Res, 42, 5 (2008)

(21) A. Kato, Y. Fukazawa, F. Ozawa, K. Inokuchi y H. Sugiyama. Activation of ERK cascade

promotes accumulation of Vesl-1S/Homer-1a immunoreactivity at synapses. Brain Res Mol

Brain Res, 118, 1-2 (2008)

(22) N. Diaz, y C. A. Zarate. A Review of the Preclinical and Clinical Evidence for Protein

Kinase C as a Target for Drug Development for Bipolar Disorder. Curr Psychiatry Rep , 10 , 510

(2008)

37

(23) S. Morishita y S.Watanabe. The direct effect of lithium and carbamazepine on protein

kinase C in rat brain. Jpn J Psychiatry Neurol. 48 (1994).

(24) D. Rossum, R. Patterson. PKC and PLA2: Probing the complexities of the calcium network.

Cell Calcium. 45 (2009)

(25) R. Bazinet. Is the brain arachidonic acid cascade a common target of drugs used to manage

bipolar disorder? Biochem Soc Trans. 37, 5 (2009)

(26) M. Igarashi, K. Maa, F. Gao, H. Kim y D, Greenstein. Brain lipid concentrations in bipolar

disorder. J Psychiatric Res. 44, 3, (2009).

(27) National Collaborating Centre for Mental Health, Royal College of Psychiatrists. Bipolar

disorder, The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents, in primary and

secondary care. The British Psychological Society and Gaskell. (2006).

(28) Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Bipolar Affective Disorder a National Clinical

Guideline. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. (2005).

(29) American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients with

Bipolar Disorder. American Psychiatric Association. (2002).

(30) Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines

Team for Bipolar Disorder.Australian and New Zealand clinical practice guidelines for the

treatment of bipolar disorder. Aust N J Z. Psychiatry , 38, (2004).

(31) CANMAT Guidelines Group. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments

(CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative CANMAT

guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009. Bipolar Disord.

11. (2009).

(32) Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology. Evidence-based

guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition—recommendations from the

British Association for Psychopharmacology. J. Psychophar. 23, 346, (2009).

38

(33) H. Scherk. F. Pajonk y S.Leucht. Second-Generation Antipsychotic Agents in the Treatment

of Acute Mania: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Arch

Gen Psychiatry. 64, 4 (2007)

(34) J. Geddes, J. Calabrese y G. Goodwin. Lamotrigine for treatment of bipolar depression:

independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised

trials. Br J Psychiatry. 194, 1 (2009)

(35) Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE). Lamotrigine for treatment of bipolar

depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five

randomised trials. URL:

http://www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord.asp?ID=12009104222 Marzo de 2010.

(36) The Bipolar Foundation. Lamotrigine for maintenance treatment of bipolar disorders.

Equilibrium, The Bipolar Foundation. URL: http://www.bipolar-

foundation.org/index.aspx?o=1134. 01 de Abril de 2010

(37) K. Macritchie, J. Geddes, J. Scott, D. Haslam y G. Goodwin. Valproic acid, valproate and

divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. The Cochrane Collaboration 3

(2001)

(38) A. Cipriani, J. Rendell, y J. Geddes. Olanzapine in long-term treatment for bipolar disorder.

Cochrane Database of Systematic Reviews. 1 (2009)

(39) ASHP Drug Information. Olanzapine Monograph. Medscape Drug Reference. URL:

http://www.medscape.com/druginfo/dosage?drugid=1644&drugname=Olanzapine+Oral&monoty

pe=default, Mayo de 2010.

(40) H. Eldar-Finkelman, A. Licht-Murava, S. Pietrokovski y M. Eisenstein. Substrate

Competitive GSK-3 Inhibitors \ strategy and Implications. Biochim Biophys Acta. 1804, 3 (2010)

(41) A. Kozikowski, I.Gaisina, H. Yuan, P. Petukhov, S. Blond, A.Fedolak, B. Caldarone y P.

McGonigle. Structure-Based Design Leads to the Identification of Lithium Mimetics That Block

39

Mania-like Effects in Rodents. Possible New GSK-3beta Therapies for Bipolar Disorders. J Am

Chem Soc. 4, 129 (2007)

(42) B. Plotkin, O. Kaidanovich, I. Talior y H. Eldar-Finkelman. Insulin mimetic action of

synthetic phosphorylated peptide inhibitors of glycogen synthase kinase-3, J. Pharmacol. Exp.

Ther. (2003)

(43) S. Yedgar, D. Lichtenberg y E. Schnitzer. Inhibition of phospholipase A(2) as a therapeutic

target. Biochim Biophys Acta. 1488, 1-2 (2000)

(44) O. Forlenza, C. Mendes, S. Marie y W. Gattaz. Inhibition of phospholipase A2 reduces

neurite outgrowth and neuronal viability. Prostaglandins, Leukot Essent Fatty Acids. 76 (2007)

(45) A. Farooqui, W. Ong, y L. Horrocks. Inhibitors of Brain Phospholipase A2 Activity: Their

Neuropharmacological Effects and Therapeutic Importance for the Treatment of Neurologic

Disorders. Pharmacol Rev. 58, 3, (2006)

(46) G. Antonopoulou, E. Barbayianni, V. Magrioti, N. Cotton, D. Stephens, V. Constantinou-

Kokotou, E. Dennis y G. Kokotos. Structure–activity relationships of natural and non-natural

amino acid-based amide and 2-oxoamide inhibitors of human phospholipase A2 enzymes. Bioorg

Med Chem. 16, 10257, (2008)

(47) W. Ripka, W. Sipio y W. Galbraith. Molecular modeling in the design of phospholipase A2

inhibitors. J Cell Biochem. 40, 3, 1989)

(48) D. Legler, M. Brucknera, E. Uetz-von, P. Krausea, Prostaglandin E2 at new glance: Novel

insights in functional diversity offer therapeutic chances. Int J Biochem Cell Biol. 42 (2010)

(49) N. Müller y M. Schwarz. COX-2 Inhibition in Schizophrenia and Major Depression. Curr

Pharm Des. 14, 1452 (2008)

(50) R. Reddy, R. Mutyala , P. Aparoy, P. Reddanna y M. Reddy .Computer aided drug design

approaches to develop cyclooxygenase based novel anti-inflammatory and anti-cancer drugs.

Curr Pharm Des. 13, 34 (2007)

40

(51) P. Conn y B. Roth. Opportunities and Challenges of Psychiatric Drug Discovery: Roles for

Scientists in Academic, Industry, and Government Settings. Neuropsychopharmacology 33, 2048

(2008)