002.Farmacologia e farmacoterapia - Antiipertensivi

5/10/2018 002.Farmacologia e farmacoterapia - Antiipertensivi - slidepdf.com

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A n n a

S i n i s c a l c h i

A

n n o

‐ 2

0 1 1

F a r m a c o l o

g i a + F a r m a c o t e r a p i a

Appunti per la preparazione dell’esame di farmacologia + farmacoterapia… anno 2011. Argomenti: Antiipertensivi → Diuretici, β agonisti, α 1 antagonisti, antiadrenergici centrali, ace inibitori, antagonisti dell’angiotensina, Calcio antagonisti, Potassium Channels Openers, Vasodilatatori Diretti, Antiendotelina

By Ale

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ANTIIPERTENSIVI

Avevamo iniziato con il sn autonomo perché è ottimo per introdurre tutti gli altri sistemi… Ora cambiamo approccio.. Partiamo dalla patologia, e vediamo i farmaci per risolverla.. L’ipertensione è la malattia più diffusa (chiamata anche malattia del benessere) e può essere di 2 tipi:

‐ Essenziale: ovvero non si sa da cosa dipende Dall’essenza della persona.. =_=” ‐ Secondaria ad altre Patologie

La pressione arteriosa è definita dalla: Gittata cardiaca x resistenze periferiche

Quindi dipende dalla forza del cuore e dalla fatica che fa a pompare il sangue… Questi fattori a loro volta possono essere scomposti:

La Gittata cardiaca è funzione della Frequenza cardiaca e della contrazione cardiaca

Le resistenze periferiche sono funzione della Viscosità del sangue e dalla lunghezza e calibro dei vasi

Quando c’è una pressione eccessivamente alta posso agire su questi fattori per tentare di abbassarla..

Vediamo i siti anatomici per la regolazione della pressione arteriosa:

Oltre al cuore (pompa) e ai vasi (resistenza e capacitanza) abbiamo le fibre del sistema nervoso autonomo SIMPATICO.. Ma ciò che regola il volume del sangue sono i reni, che mantengono l’equilibrio idroelettrolitico. Principalmente è il sistema nervoso simpatico alla base di tutto. Il sistema parasimpatico controlla il cuore

attraverso il nervo vago.. (una eccessiva stimolazione del nervo vago può causare un arresto cardiaco)

Come funzia la regolazione della pressione del sangue?? Prima di tutto, l’organismo tende sempre a uno stato di equilibrio.. anche se l’equilibrio non è quello giusto… Il riflesso barocettivo è molto importante nella regolazione della pressione arteriosa a breve termine..

I barocettori sono terminazioni nervose localizzate nel seno carotideo e nell’arco aortico (recettori di alta pressione) e nelle vene (recettori di bassa pressione). Quando ci alziamo ad esempio di scatto da una sedia, si ha un abbassamento della pressione, vengono stimolati gli opportuni barocettori che inviano un segnale al SNC il quale invia un segnale simpatico che promuove l’aumento della frequenza cardiaca e la

contrazione ( La gittata =_=”) e un aumento delle resistenze periferiche. Nel caso si avesse un aumento improvviso della pressione, le pareti delle arterie subiscono uno stiramento,

che viene subito percepito dai barocettori di alta pressione che inviano un segnale al SNC, il quale invia un segnale parasimpatico che promuoverà l’aumento dell’ACh, quindi l’inibizione del sistema simpatico.



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Questi sono i valori che arrivano

dall’OMS.. Una volta quella che ora è

considerata ottimale era Ipotensione…

Press Arteriosa sistolica meno di 120 e

press diastolica meno di 80…

L’ipertensione non può essere definita

una vera e propria malattia ma va

curata perché aggrava ed è aggravata da

tutta una serie di patologie:

‐ Ictus

‐ Diabete

‐ aterosclerosi

‐ insuff cardiaca congestizia

‐

malattie renali ‐ retinopatie

Il trattamento dell’ipertensione è definito a STEP… non si passa immediatamente da 0 a 100… Si procede

per gradi, fino a trovare una terapia personalizzata per ogni caso clinico che dia risultati positivi.

Il primo trattamento è non farmacologico (generalmente

tende a fallire.. a causa del paziente).. consiste in una

dieta a basso contenuto di sodio,una riduzione del peso

(generalmente gli ipertesi sono obesi MARTINA hihi),

un aumento dell’attività fisica, smettere di fumare,

ridurre l’alcol e metodi psicologici come rilassamento e meditazione (stimolano il parasimpatico).

In alternativa si passa all’uso dei farmaci.. vedi schema

qui SOTTO…

Non esiste un punto di partenza preciso per la terapia,

ma generalmente si parte dai Diuretici Tiazidici.. in

alternativa si passa ai beta bloccanti, o agli inibitori dei

canali del calcio (no contrazione) e agli ace inibitori…

Se al terzo o quarto farmaco prescritto, non si risponde positivamente alla terapiaè consigliabile un riesame

dello stato clinico del paziente xD. Se il paziente risponde bene alla terapia si può anche valutare di

“scendere” di gradino

. Come si può notare, al CENTRO della figura è presente l’approccio non farmacologico… Questo perchè

le terapie con i farmaci, per funzionare efficacemente hanno

bisogno di essere aiutate da un cambiamento dello stile di vita…

Non basta prendere una fottuta pillola ..e tutto si risolve xD

(Bisogna smettere di mangiare torte intere…..)

Che tipi di Farmaci antiipertensivi ci sono??

Allora.. ci sono:

‐ I β1 antagonisti, agiscono sul cuore, riducono l’effetto del

sistema simpatico e riducono il rilascio di renina (no angiotensina angiotensina 2.. quindi diminuzione della

vasocostrizione)

‐



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‐ Gli α1 antagonisti determinano vasodilatazione (riduzione dell’effetto simpatico)

‐ Posso in alternativa stimolare i recettori α2… che sono gli autocettori che promuovono la riduzione del rilascio di neurotrasmettitori del sn Simpatico

(adrenalina e NA).. come li stimolo? Con Agonisti 2

‐ Diuretici Osmotici (riduzione del vol totale di sangue riduzione del sangue da pompare

minori resistenze.. ‐ Ace inibitori o Antagonisti dell’angiotensina II ‐ Oppure antagonisti del Ca++, o aprendo i canali

del Potassio o usando vasodilatatori diretti (NO)

Prima Classe di Antiipertensivi:

DIURETICI:

Occhio, solo UN tipo di diuretico ha effetti antiipertensivi… ma già che ci siamo, facciamo tutti i diuretici :D

I Diuretici sono farmaci che agiscono sul rene, causando una perdita netta di acqua e Sali. Generalmente l’NaCl e altri Sali vengono riassorbiti, e l’acqua segue passivamente (90%). Molti diuretici bloccano questo riassorbimento salino, di conseguenza l’acqua rimane a livello del glomerulo e non viene riassorbita, e finisce nelle urine… SI ha quindi una riduzione dei fluidi circolanti ed extracellulari.

Generalmente i fluidi extracellulari sono in eccesso in condizione di Edema.. L’edema si può presentare in diverse occasioni: Insufficienza cardiaca congestizia, steatosi epatica/cirrosi epatica, glaucoma, nefrosi… Nel caso fosse il sangue a essere in eccesso si parla di Ipertensione..

I diuretici possono essere classificati in 2 modi differenti; in base alla loro intensità, o al meccanismo d’azione. Per l’Intensità si tratta della loro capacità di aumentare l’escrezione di Sodio e si dividono in:

‐ Debole: escrezione di Na+ <5%

o Inibitori dell’anidrasi Carbonica: ACETAZOLAMIDE

o Diuretici osmotici: MANNITOLO, GLICERINA

o Risparmiatori di K+: SPIRONOLATTONE

‐ Media: escrezione di Na+ tra 5% e 10% o Diuretici Tiazidici: IDROCLOROTIAZIDE, CLOROTIAZIDE

‐ Alta: escrezione di Na+ >10%

o Diuretici Dell’ansa: FUROSEMIDE

Classificazione per Meccanismo e sito d’azione: (vedi appena sopra)

e immagine qui affianco:

o XXXXXXXXX :D

I Diuretici osmotici e gli inibitori dell’anidrasi carbonica agiscono a livello del tubo prossimale. I tiazidici agiscono a livello del tubulo contorto distale… I Diuretici dell’ansa.. i più drastici, agiscono sistema K+/Na+/2CL‐ sulla membrana apicale delle cellule epiteliali

tubulari della parte ascendente dell’ansa di Henle….. O_o



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Diuretici OSMOTICI:

Sono i più facili e semplici.. Alcuni es: Mannitolo e Glicerina Vengono filtrati dai reni, ma non sono riassorbiti a livello del glomerulo renale.. la loro presenza richiamaquindi acqua per osmosi nello spazio interstiziale, diluendo la conc salina nelle urine... diminuendo la concsalina, il sodio non viene più riassorbito per osmolarità, di conseguenza nemmeno l’acqua. L’effetto diuretico

si ha lungo tutto il Nefrone, anche se l’ansa di Henle sembri essere la parte maggiormente interessata.

Usi Clinici:

‐ Insufficienza renale acuta

‐ Edema cerebrale

‐ Glaucoma acuto

‐ Intossicazioni acute (solo per sostanze tossiche escrete attraverso le urine)

Effetti collaterali:

‐ I diuretici osmotici agiscono inizialmente causando un richiamo di acqua dai compartimentiintracellulari, causando quindi un aumento transitorio dei fluidi extracellulari.. Pericoloso in caso diedema polmonare o insufficienza cardiaca congestizia.

‐ Nausea, vomito, cefalea

Diuretici INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA:

Esempi da sapere: ‐ ACETAZOLAMIDE

‐ METAZOLAMIDE ‐ DICLORFENAMIDE

Capostipite non più usato: ‐ Sulfonammide

L’anidrasi carbonica è un enzima che nel rene entra a far parte del meccanismo di secrezione di protoni e ritenzione dello ione bicarbonato. E’ presente sulla superficie luminale (sup interna) delle cellule del tubulo prossimale.

Usi clinici:

‐ Glaucoma ad angolo aperto

‐ Edema (allo stato iniziale)

‐ Enfisema polmonare ‐ Anticolvunsivante (lo vedremo per gli antiepilettici)

‐ Eliminazione rapida di acidi deboli (i diuretici inibitori dell’A.C. causano una diuresi alcalina, in cui si solubilizzano maggiormente i farmaci acidi… che quindi possono essere escreti più velocemente…


‐ Non si ha solo una consistente perdita di Sodio, ma anche di Potassio, sale molto importante, specialmente nella contrazione del cuore..

‐ Possono generarsi calcoli causati dalla precipitazione di Fosfati di Calcio insolubili

‐ Potenziale tossicità cutanea e midollare

‐ Sonnolenza e Parestesia

→ Se blocco la secrezione

di protoni blocco

indirettamente il

riassorbimento del sodio



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Diuretici DELL’ANSA DI HENLE:

I Diuretici dell’ansa sono i più drastici, e agiscono inibendo il Simporto Na/K/2Cl sulla membrana apicale delle cellule epiteliali

tubulari della parte ascendente dell’ansa di Henle.. In questo tratto (figuraArancione) avviene un buon riassorbimento del Sodio (riassorbire significa far uscire quello che c’è dentro il nefrone). Ora.. se blocco il riassorbimento del Sodio, blocco anche il riassorbimento dell’acqua, che non può lasciare il dotto collettore perché ha perso forza osmotica.. Che succede quindi?? Aumenta il flusso renale.. quindi una minore quantità di acqua sarà riassorbita nel sangue e quindi un minor volume di sangue circolante (meno resistenze). Se blocco il riassorbimento del Na,

provoco anche il blocco del riassorbimento del potassio..MMMooooooolto male…

Capostipite:

Furosemide

Meno importanti: Bumetanide, Acido etacrinico

Usi Clinici:

‐ Edema polmonare acuto (vedi prima) ‐ Edemi gravi di varia origine ‐ Scompenso cardiaco congestizio in fase avanzata


‐ Ipotensione‐ IpoKaliemia (potassio basso) ‐ Ipovolemia (volume circolante troppo basso) ‐ Ototossicità (questo aspetto è molto usato in trial

clinici per esperimenti di ricerca ‐ Interazioni con altri farmaci

Diuretici TIAZIDICI:

CLOROTIAZIDE IDROCLOROTIAZIDE

Agiscono inibendo il cotrasporto sodio cloro nel tubulo contorto distale; presentano inoltre una moderata inibizione dell’anidrasi carbonibonica. Provocano però un aumento dell’escrezione di potassio. Vengono usati per Edema in pazienti con insufficienza cardiaca o epatica.. e ovviamente per l’ipertensione.

Effetti collaterali: Aritmie da IpoKaliemia Allergie Cutanee

Iperuricemia e iperglicemia



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Diuretici RISPARMIATORI DI POTASSIO:

Piccola precisazione da fare, sono degli inibitori del canale per il sodio.. oltre a questi ci sono gli antagonisti dell’Aldosterone che vengono allo stesso modo definiti Risparmiatori di potassio…

Inibitori del canale del sodio:

Il più studiato è l’Amiloride.. Questo agisce sul tubulo distale e sul dotto collettore. Come si può vedere dalla figura, favorendo il riassorbimento del Na, si ha una perdita del potassio… Di conseguenza, inibendo la pompa del sodio, Si ha il mantenimento della conc di Potassio nel sangue, e il passaggio per osmolarità dell’acqua nel tubo collettore che porta poi

tramite una serie di dotti ecc ecc.. alla vescica :D (escrezione/aumento della diuresi :D)

Antagonisti dei recettori per l’Aldosterone:

Interazione Aldosterone Recettore… Cosa Provoca?? La sintesi di fattori di trascrizione per favorire la sintesi di proteine attivanti del canale per il sodio… Quindi, Un maggiore riassorbimento del Sodio ed escrezione del Potassio nel tubulo distale e nel dotto collettore. Che succede se uso un antagonista del recettore per l’Aldosterone?? Che sfavorisco il riassorbimento del

sodio e ottengo un risparmio del Potassio.

Capostipite: SPIRONOLATTONE

Usi CLINICI:

Generalmente vengono usati in associazione ad altri diuretici che favoriscono la perdita del K+.

Effetti Collaterali:

‐ IperKaliemia (palese)

‐ Reazioni cutanee ‐ Distrurbi gastrointestinali…

Solo per lo Spironolattone (che ha una struttura steroidea) si hanno a volte dei disturbi di tipo endocrino:

Nell’UOMO:

o Ginecomastia o Atrofia testicolare

Nella Donna

o Disordini Mestruali



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Seconda classe di Antiipertensivi:

ACE‐INIBITORI:

Un’altra classe di farmaci per il trattamento dell’ipertensione

arteriosa sono gli ACE‐inibitori.. Che significa ACE?!? deriva

dall’inglese “Angiotensin Converting Enzyme” ovvero Enzima

convertitore dell’Angiotensina.

La molecola che a noi interessa è l’Angiotensina II.

A livello renale viene prodotta la Renina. Questa viene secreta nel

sangue e agisce su una alfa‐globulina chiamata Angiotensinogeno;

la attacca, e si genera l’angiotensina I (un decapeptide)..

Successivamente questa molecola viene attaccata da un enzima

prodotto a livello polmonare di nome ACE il quale rimuove 2

amminoacidi dall’Angiotensina I per formare l’ ANgiotensina II.

L’angiotensina II ha dei propri recettori, chiamati AT1, AT2, ATn…. I recettori AT2 si pensa svolgano una

funzione di neuro protezione… Ma a noi interessano gli AT1… perché??

Perché regolano la vasocostrizione, la ritenzione idrica e il rimodellamento cardiovascolare… Tutti

fattori che possono agire sulla pressione sanguigna.

Ma tanto vale riguardare questo schema :D

1‐ Una diminuzione della conc di NaCl o della

pressione sanguigna, o del volume provoca la..

2‐ Secrezione di renina a livello dei reni

3‐ Il fegato produce il precursore solubile nel

plasma che 4‐ verrà poi convertito ad angiotensinogeno e

successivamente ad

5‐ angiotensina I per la reazione tra

angiotensinogeno + renina

6‐ L’angiotensina 1 è inattiva.. A livello del

polmone viene secreto l’enzima ACE che elimina 2

peptidi all’angiotendsina I.. e la trasforma nella forma

attiva: “angiotensina II”.

7‐ A livello del layer esterno della ghiandola

surrenale l’ Angiotensina II promuove la secrezione di

Aldosterone… che fa l’aldosterone?? Lo abbiamo visto nei risparmiatori di potassio; promuove (IN VARI

PASSAGGI) l’attivazione delle pompe al sodio favorendo

la perdita di potassio… L’acqua viene richiamata

osmoticamente nel circolo sanguigno, quindi si ha un

aumento del volume circolante Che si traduce in un

aumento delle resistenze e quindi in un maggore

sforzo del cuore per pompare il sangue nel corpo…

quindi? Aumento della pressioneee! (bravo Ale.. sei riuscito ad arrivare al punto ^_° ).

8‐ A livello dell’Ipotalamo viene secreto ADH che arriva ai Reni dove favorisce la raccolta di

Acquaporina nelle membrane… (E quindi??? Boohhhhhhhhh!!!)

9‐ Sempre a livello del SNC promuove la sensazione di sete quindi si ha un aumento del volume extracellulare quindi un aumento della Pressione…(ovviamente solo se la persona ci casca e

Beve U_u)


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10‐ Inoltre, la cara Angiotensina II favorisce la contrazione della muscolatura liscia delle Arterie favorendo.. ovviamente.. l’aumento della pressione… :D

Ok… In pratica ci viene da domandarci a che cazzo il nostro corpo la produca a fare..O_o Cooomunque… Come blocchiamo l’angiotensina II ??? Ci sono vari sistemi.. Il primo stratagemma che

vediamo è bloccare l’enzima ACE che primariamente promuove la sua formazione..

ACE‐INIBITORI

Capostipite: CAPTOPRIL

Successivamente sono stati creati tutta una nuova serie di farmaci basati sul captopril, ma più attivi e con migliore farmacocinetica… come Enalapril, lisinopril, Benzapril… Tutti finiscono con *PRIL.. (che fantasia..). Questi farmaci sono anche chiamati Farmaci MeeToo perché sono quasi tutti bioisosteri creati solo epr eludere i brevetti delle case farmaceutiche concorrenti per poter avere il proprio farmaco antiipertensivo, e

poterci guadagnare qualcosa sopra (essndo gli Ace‐inibitori farmaci molto usati).

Meccanismo d’Azione:

Eddaii!! Lo abbiamo già visto… diciamo solo che bloccano la conversione: Angiotensina I

angiotensina II Inoltre, più interessante, bloccando l’ACE, non si ha l’inattivazione di Sostanza P, enkefaline e Bradichinina.

A che serve la Bradichinina?!? Ha un effetto opposto all’angiotensina.. quindi effetto vasodilatatorio.. Riduce la Pressione… YEAH!! 2 piccioni con una fava! xD

EFFETTI:

‐ Ipotensione: La cosa interessante è che non agiscono sul sistema nervso autonomo.. Quindi permettono il mantenimento del riflesso ortostatico che è mediato dai recettori α1 del Simpatico..

‐ Proprio per questo motivo NON aumentano la frequenza cardiaca; ma solo l’ OUTPUT CARDIACO

‐ Di conseguenza?? Si avrà un AUMENTO del flusso RENALE, CARDIACO e CEREBRALE.

‐ Riducono modestamente la secrezione di Aldosterone, in quanto questo non è regolato solo dall’Angiotensina

‐ Determina sinergismo con Diuretici e β‐BLOCCANTI ‐ Permette la correzione dell’ipertrofia ventricolare (ingorossamento del Cuore)

Indicazioni:

‐ Insifficienza cardiaca congestizia e infarto del miocardio ‐ Ipertensione reno‐vascolare ‐ Nefropatia diabetica



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CAPTOPRIL:

E’ il capostipite.. e come al solito, capostipite significa solo: BOTTA DI SCHIFEZZE…

Difetto principale: Si lega poco alle proteine plasmatiche, e viene escreto molto velocemente. Deve essere quindi assunto 2‐3 volte al giorno… Ti pare che un nonnetto si ricorda di prendersi 3 volte al giorno una pillola?? Già odia i farmaci perché è ignorante, figuriamoci se si prende volentieri 3 pillole, insieme magari a tante altre… quindi La terapia sarebbe DIFFICILE DA SEGUIRE…

Enalapril, Lisinopril, Benzapril ecc… Hanno Durata Maggiore.. e basta prendersi una pillola al giorno (dose: 10‐80 mg)


‐ Crisi ipotensiva alla prima somministrazione (è classico… è il nostro corpo stupido, e ricordiamoci dei millenni di evoluzione, c he reagisce così..)

‐ Rash Cutanei, Neutropenia (riduzione dei neutrofili), Proteinuria (dovuta forse alla presenza di legami –SH)

‐ Tosse… Si pensa sia legata all’aumento della conc della Bradichinina ‐ Tossicità Fetale (non va somministrato quindi a Donne in Gravidanza) ‐ Angioedema delle prime vie aeree.

ANTIANGIOTENSINA:

Per evitare gli effetti negativi della Bradichinica

posso usare antagonisti del recettore AT1. Se si guarda la figura si nota anche che ci sono vie alternative per la sintesi di Angiotensina II…

se blocco il recettore AT1 (responsabile di TUTTI i fenomeni ipertensivi) ottengo una normale degradazione della bradichinina (No more cough) e l’invisibilità dell’Angiotensina 1 per questi :D Indipendentemente da dove questa si sia generata..

Farmaci:

Capostipite: SARALASINA

Altri: LOSARTAN VALSARTAN CANDESARTAN

Usi clinici: usato in alternativa agli ACE‐inibitori per avere un effetto più selettivo e completo, con minori effetti collaterali.

Effetti secondari: Simili agli ace inibitori, ma non provocano tosse :D

ANTIIPERTENSIVI ‐ INIBITORI DELLA RENINA: Anche questi possono essere utilizzati come antiipertensivi .. rammentiamo… renina+angiotensinogenoangiotensina I Farmaco: ALISKIREN



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ANTIIPERTENSIVI – ANTIENDOTELINA:

L’ Endotelina è un peptide di 21 AA prototto dall’endotelio (cellule che rivestono i vasi). Si parte dalla Pre‐Pro‐Endotelina e attraverso endopeptidasi si ottiene la Big‐Endotelina.. successivamente, attraverso ECE (enzima convertitore dell’endotelina) otteniamo l’Endotelina :D

Come agisce l’Endotelina??

L’endotelina stimola in suo recettore ETA ; che è associato a una proteina Gq Quindi avrò l’attivazione della Fosfolipasi C aumento quindi di IP3 e g Rilascio di Ca++ Calmodulina ATTIVA MLCK ATTIVA Fosforilazione Miosina CONTRAZIONE

Quindi l’Endotelina ha effetto ipertensivo.

AZIONI:

‐ Potente vasocostrittore

‐ Contrazione della muscolatura liscia anche non vascolare

‐ Aumento delle catecolamine e della renina

‐ Effetto INOTROPO (+) Aumento della forza di contrazione del cuore (sforzo)

‐ Effetto CRONOTROPO (+) Aumento della frequenza cardiaca

FARMACI:

Questi farmaci, per ora, non sono delle valide alternative agli ace inibitori…

Come agiscono?? Inibiscono i recettori dell’endotelina ETA ed ETB

BOSENTAN TEZOSENTAN DARUSENTAN

Effetti secondari:

‐ Epatotossicità

‐ Anemia

ANTIIPERTENSIVI ‐ β‐BLOCCANTI

Li abbiamo praticamente già visti.. Principalmente a noi interessano gli antagonisti β1, in quanto sono quelli che agiscono sul cuore.. Rammentiamo: i β2 sulla muscolatura liscia e scheletrica e i β3 sul tessuto adiposo.

FARMACI: METROPROLOLO ATENOLOLO MEBIVOLOLO

Caratteristriche: ‐ Media intensità d’azione ‐ Assenza di effetti di ortostatismo (perché mediati da α1) ‐ Scarsi effetti sulla funzione sessuale.

Azione: Diminuiscono la forza e la frequenza cardiaca.. quindi INOTROPO (‐) e CRONOTROPO (‐)



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Effetti indesiderati:

‐ Possono determinare scompenso cardiaco

‐ Bronco costrizione nelle persone predisposte come gli asmatici ‐ Bassa selettività tra β1 e β2.. quindi:

o Insonnia

o Allucinazioni o Depressione

o Disturbi gastrointestinali

ANTIIPERTENSIVI – ANTAGONISTI α1

Anche gli antagonisti α possono essere usati nella terapia antiipertensiva.. In particolare gli α1 che controllano il tono della muscolatura liscia.

Il Capostipite è la: PRAZOSINA

Qual è il meccanismo d’azione antiipertensiva??

Sappiamo che i recettori α1 se stimolati determinano contrazione… e sappiamo che sono posizionati sulla muscolatura liscia arteriolare.. di conseguenza.. un inibitore favorisce il rilasciamento, quindi vasodilatazione

Effetti Collaterali:

‐ C’è un rischio di ipotensione posturale, e il riflesso ortostatico (mediato appunto dai recettori α) viene ridotto… la terapia deve essere iniziata gradualmente

‐ Tachicardia riflessa: Il nostro corpo tende a mantenere sempre l’equilibrio, anche se questo non è nelle condizioni ottimali.. Se noti tentiamo di abbassare la pressione elevata con un farmaco, il

nostro corpo stupido tenta di ripristinare lo stato di pressione alta.. e se ho rilasciato la muscolatura liscia, per aumentare la pressione il cuore deve pompare più forte.. quindi… TACHICARDIA

ANTIIPERTENSIVI – ANTIADRENERGICI CENTRALI

Un altro modo per controllare il sistema simpatico è agire a livello centrale, usando farmaci come:

CLONIDINA α‐metil‐DOPA

L’ a‐metil‐DOPA agisce attraverso 2 vie principali: 1‐ viene attivata da un enzima ad α‐metil‐Noradrenalina, la quale stimola i recettori presinaptici del sistema simpatico α2.. Questi sono gli autocettori e inibiscono il rilascio di Noradrenalina… quindi effetto simpaticolitico… Inoltre agisce come inibitore competitivo di un enzima essenziale per la sintesi della Noradrenalina (L‐Dopa‐Decarbossilasi)

La CLONIDINA, come la LOFEXIDINA ecc… È un agonista dei recettori α2…

Meccanismo d’azione:

‐ Riducono il tono simpatico per autoinibizione presinaptica ‐ Causano un’inibizione postsinaptica di altri neuroni ‐ Inoltre agiscono sui recettori dell’Imidazolina



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Esistono 3 tipi di recettori dell’Imidazolina. I1, I2, I3 (ma non si sa ancora bene a cosa servano). E’ stato isolato un agonista endogeno dell’imidazolina: l’ agmatina. La stimolazione dei recettori I1 riduce la scarica simpatica. Di conseguenza la clonidina riduce il tono simpatico anche attraverso i recettori I1.


Sedazione, Stanchezza, depressione.

Se mi interessa avere un effetto più drastico posso usare gli:

ANTIIPERTENSIVI – BLOCCANTI DEL NEURONE ADRENERGICO

Questi farmaci sono la GUANETIDINA e la RESERPINA

La reserpina teoricamente è stata ritirata dal commercio! (andiamo bene)

‐ GUANETIDINA:

E’ captata per mezzo del sistema di uptake‐1 recupero della noradrenalina a livello presinaptico. Entrata nella terminazione nervosa presinaptica spiazza la noradrenalina e si sostituisce ad essa nelle vescicole.. Alla successiva esocitosi della vescicola non si avrà interazione del falso neurotrasmettitore con i recettori postsinaptici.

‐ RESERPINA:

Attua un meccanismo leggermente diverso dalla guanetidina. C’è da premettere che è usata molto poco, in quanto causa gravi effetti collaterali: “Simpatectomia farmacologica”.. ovvero!?!? Come se venisse TAGLIATO il sistema nervoso simpatico.

Agisce sull’Uptake‐2 trasportatore presente sulla membrana delle vescicole sinaptiche e bloccano l’accumulo intravescicolare di noradrenalina. Collateral Effects:

Purtroppo la reserpina è poco selettiva e provoca una deplezione di NA, DOPAMINA (ARGH!) e SEROTONINA (Doppio ARGH!!) Fai te.. una depelzione di dopamina provoca sintomi simili al parkinson… O_o Della serotonina.. hihi.. diventi come la Frà hihihihi….

ANTIIPERTENSIVI – Ca++

ANTAGONISTI:

Il ciclo esplicato nell’immagine te lo puoi RI‐vedere a pagina 11/12 xP

Ora.. Dove posso agire per favorire il rilasciamento? Ho l’imbarazzo della scelta!‐‐>

‐ Blocco l’ingresso del calcio tramite i canali regolati dal Voltaggio VOC (meno Ca++ intracellulare)

‐ Ostacolo l’interazione Ca++ Calmodulina (quindi niente attivazione MLCK.. quindi Nessuna fosforilazione delle catene leggere della MIOSINA… QUINDI xD le MLCP sono attive.. si ha RILASCIAMENTO!!)



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‐ Blocco i canali che consentono il passaggio di Ca++ via ROC (meno Ca++ intracellulare) ‐ Risparmiando il cAMP (ho la fosforilazione della Pka quindi la Pka si ATTIVA.. e fosforila MLCK…

Inattivandola.. quindi NON ho la fosforilazione delle catene leggere di Miosina.. e quindi? RILASCIAMENTO..

‐ Attivando la defosforilazione della Miosina

‐ Favorendo l’apertura dei canali al K+ …( E PERCHE’!?!?!?!? O_o)

Esistono innumerevoli tipi di canali del Ca++..di Tipo T, L, P/Q, R, N…

A noi interessa solo il tipo L, in quanto agisce su: ‐ Cuore ‐ SNC ‐ Muscolatura liscia e scheletrica ‐ Sistema endocrino

I canali di tipo L,T,N sono dei canali VOC (voltaggio dipendenti)

Per dovere di cronaca quelli affianco sono gli altri

Quelli Elencati in verde NON sono farmaci.. ma sono solo per tool diagnostici.. a eccezione della FLUNARIZINA che permette di aumentare il circolo sanguigno a livello cerebrale…

Generalmente i FARMACI Ca++ antagonisti sono:

ANTAGONISTI DEI CANALI LENTI DEL Ca++

O_O… ADESSO SCLERO…

Questi sono farmaci di avanguardia, potenti, e bloccano l’ingresso di Ca++ nella cellula (.. Ma vaa???) E agiscono sui canali LENTI del Ca++… (e ancora.. MA VAA??) I canali L sono presenti sulla muscolatura liscia.

I Ca++ Antagonisti comprendono 3 gruppi di molecole:

‐ Diidropiridine: NIFEDIPINA

‐ Benzotiazepine: DILTIAZEM

‐ Fenilalchilammine: VERAPAMIL

Il Verapamil è idrosolubile e agisce solo se il canale è attivo, in quanto deve entrare in esso..

La nifedipina è liposolubile.

Verapamil e Nifedipina interagiscono anche con i canali rapidi del Na+ provocando un effetto anestetico locale.

Quelli visti qua sopra sono FARMACI DI PRIMA GENERAZIONE, e presentano una BASSISSIMA selettività tra i

Vasi, il Miocardio ecc



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Successivamente sono stati sviluppati farmaci di SECONDA GENERAZIONE come:

NIMODIPINA: Selettive per le arterie cerebrali NISOLDIPINA: selettive per le arterie coronarie

..Sono Quindi…Vasculotrope (viva i paroloni… Heeelp!! Sto sclerandooooo!!)

EFFETTI:

Nifedipina, e altre Diidropiridine (DHP) hanno un effetto rapido sulla muscolatura liscia (rilasciamento).. Il cuore quindi pompa più facilmente.

I Ca++ Antagonisti sono indicati per ‐ Ipertensione sistemica e polmonare, ‐ insuff cardiaca congestizia, ‐ Angina

‐ E infineeee… la malattia di RAYNAUD … (molto rara.. si ha contrazioni a livello arteriolare… ce ne vuole di sfiga….)

EFFETTI COLLATERALI: (..un fottio O_o)

Ipotensione, cefalea, vertigini, rossore cutaneo, nausea, stipsi, edema

I Ca++ antagonisti, insieme agli ACE inibitori, i Beta‐Bloccanti e i diuretici sono tra gli Antiipertensivi più

usati…

ANTIIPERTENSIVI – VASODILATATORI ‐ DIAZOSSIDO:

Il Diazossido è il capostipite, e generalmente si usa solo in caso di emergenze ipertensive. E’ un vasodilatatore diretto molto potente… Può dare per effetto riflesso un aumento della gittata e della frequenza cardiaca. Per questo è consigliabile somministrare Beta‐Bloccanti per evitare un INFARTO…


‐ Infarto per eccessiva stimolazione del sist simaptico … O_o!??! ‐ Iperglicemia

‐ Iperuricemia (accumulo di acido urico … O_o)

ANTIIPERTENSIVI – VASODILATATORI – ATTIVATORI DEL CANALE DEL K+

Dall’inglese: K+ Channel Openers

Farmaci: MINOXIDIL ECC.. CHI SE NE FREGA…

Aumentano i flussi transmembrana di Potassio agendo su un canale ATP‐Sensibile presente sulla

muscolatura liscia, sui neuroni e le cellule secernenti. Riducono l’entrata di calcio via VOC rilasciamento Aumentano l’estrusione di Ca++ tramite lo scambiatore Na+/Ca++



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Riducono la liberazione di calcio dai depositi intracellulari..

Tutto questo favorisce Rilasciamento della muscolatura liscia..

Usi clinici:

Antiipertensivi e Antianginosi.. da usare insieme a Diuretici o β1‐bloccanti o α2‐Agonisti (clonidina) se si

vogliono evitare effetti collaterali come la Tachicardia riflessa...


‐ Aumento del consumo di ossigeno a livello del miocardio (non va bene per i pazienti anginosi)

‐ Tachicardia riflessa

‐ Aumento della renina

‐ Ipertricosi dal Minoxidil… Provoca un aumento della peluria :D

E’ stato formulato l’ Aminexil, uso topico, per prevenire la caduta dei capelli..

ANTIIPERTENSIVI – VASODILATATORI – NITRODERIVATI:

Sono i farmaci più vecchi (storici). Ora sono usati solo per le emergenze ipertensive.

I farmaci sono: IDRALAZINA

Vengono spesso soministrati con diuretici e β‐bloccanti.

I principali effetti collaterali sono l’aumento della Renina, la riduzione del flusso ematico cerebrale e renale.

Nei pazienti “LENTO‐acetilanti” il farmaco rimane in circolo + a lungo Meglio evitare …

Sintesi varie:

002.Farmacologia e farmacoterapia - Antiipertensivi

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