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PAPEL DEL SISTEMA DIGESTIVO EN LA CINÉTICA DE LOS MEDICAMENTOS

Conferencia para los estudiantes del Módulo Sistema Digestivo III Curso de la Carrera de Medicina

Marzo de 2009.

Facultad de Ciencias Médicas. UNAN-LeónDepartamento de Ciencias FisiológicasSección de Farmacología

Luis Muñoz Antón

Profesor Titular de Farmacología

C-electrónico: lmunoz@unanleon.edu.ni

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Intencionalidad de la conferencia:

Destacar la importancia del sistema digestivo en la respuesta inducida por fármacos

Comprender cómo la acción integrada de los sistemas orgánicos determina las respuestas farmacológicas

Introducir a los estudiantes en el estudio de la Farmacología

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Cuál es el propósito del uso de los fármacos:

Producir un efecto deseable: facilitar al organismo la regulación de una función alterada

Evitar o reducir los potenciales efectos indeseables

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¿Qué es el efecto farmacológico y cuáles son sus características?

Efecto farmacológico: modificación de las funciones de los órganos y sistemas de la economía.

Características del efecto: latencia, intensidad, duración

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¿De qué depende el efecto farmacológico?

De la concentración de moléculas del fármaco en el sitio de acción

Del tiempo que dura esa concentración

De la existencia de estructuras sensibles (Receptores) en el sitio de acción

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Definición de Farmacocinética:

Rama de la Farmacología que estudia los procesos que el organismo ejerce sobre el fármaco y la medición de las concentraciones del mismo en los distintos compartimentos

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Procesos farmacocinéticos aplicables a los fármacos

ABSORCIÓNDISTRIBUCIÓNBIOTRANSFORMACIÓN O

METABOLISMOEXCRECIÓN O ELIMINACIÓN

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¿Cuáles son los resultados de esos procesos?

Las concentraciones del fármaco en los distintos compartimentos del organismo, y como consecuencia la intensidad y duración del efecto farmacológico

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En la absorción oral participan:

El fármaco: Tamaño molecular Forma espacial Coeficiente solubilidad

(L/A) Grupos funcionales Proporción entre las

formas ionizadas y no ionizadas

El individuo: Estructura

heterogénea Edad Sexo Tamaño y peso

corporal (IMC) Enfermedades o

condiciones especiales (embarazo)

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Membrana celular Doble capa de lípidos en la que se intercalan

proteínas. Los lípidos condicionan el paso de los fármacos

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MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES.

1. Difusión simple. 2 Filtración. 3. Difusión facilitada. 4. Transporte activo.

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Liposolubilidad del fármaco Ionización de las moléculas del

fármaco A favor de gradiente de

concentración No requiere energía metabólica Basta con la energía cinética

molecular

Difusión Simple o Pasiva

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Liposolubilidad del fármaco

Los lípidos son el componente principal de la membrana celular

Los fármacos son, en diferentes grados, más (o menos) solubles en lípidos o en agua

A mayor liposolubilidad, mejor difusión a través de las membranas y lo contrario.

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Ionización de las moléculas del fármaco

Las moléculas pueden estar tanto en formaionizada (con carga eléctrica) o en formaneutra ( sin carga).

Las moléculas ionizadas y no ionizadas deun mismo fármaco están en equilibrio,

Dependiendo de sus propiedades químicas:Acido débilesBases débiles

pKa y del pH local donde las moléculas se encuentran.

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Ecuaciones de Henderson-Hasselbach

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ABSORCION Es el proceso mediante el cual el

fármaco pasa desde el sitio de administración hasta llegar al torrente circulatorio.

Un fármaco administrado por vía I.V. no pasa por un proceso de absorción, debido a que lo estamos suministrando directamente en el torrente sanguíneo.

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Factores que influencian la absorción oral

Desintegración de la preparación farmacéutica

Disolución de la partícula Estabilidad química del fármaco Estabilidad del fármaco a la degradación

enzimática Motilidad en el tracto GI Pasaje a través del aparato GI Flujo sanguíneo en el tracto GI Tiempo de vaciamiento gástrico Interacción con alimentos y otros

medicamentos FORMULACIÓN

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% Abs.

Orden 0 (constante) Orden 1 (disminuye)

Cinéticas de absorción

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Biodisponibilidad

Es la fracción de la dosis del fármaco (F) que alcanza la circulación sistémica.

F = 1 cuando el fármaco es suministrado por vía I.V.

Representa el porcentaje de fármaco que realmente está disponible en todo el organismo.

La inyección intravenosa del fármaco determina una biodisponibilidad del 100%.

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Variación en la biodisponibilidad

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75 to 75 to 80 to

Routes of Administration, Bioavailability, and General Characteristics.

Route Bioavailability (%)

Characteristics

Intravenous (IV)

100 (by definition)

Most rapid onset

Intramuscular (IM)

100 Large volumes often feasible; may be painful

Subcutaneous (SC)

100 Smaller volumes than IM; may be painful

Oral (PO) 5 to <100 Most convenient; first-pass effect may be significant

Rectal (PR) 30 to <100 Less first-pass effect than oral

Inhalation 5 to <100 Often very rapid onset

Transdermal

100 Usually very slow absorption; used for lack of first-pass effect; prolonged duration of action

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DISTRIBUCION

Es el proceso de difusión del fármaco desde la sangre a los tejidos.

VOLUMEN DE VARIOS LIQUIDOS CORPORALES:

Plasma 3,5 L LEC 14 L LIC 50 L

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Espacios acuosos

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Importancia de la unión a las proteínas plasmáticas

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Volumen de distribución aparente

Volumen en el que aparenta estar distribuido el fármaco en el organismo.

Vd = D/Cp

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BIOTRANSFORMACIÓN O METABOLISMO

Proceso de transformación del fármaco por parte del organismo.

Comprende:

Fase 1: oxidación, reducción, hidrólisis.Fase 2: conjugación.

Órgano principal: Hígado (Sistema microsomal).

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Nomenclatura del citocromo P450

1 = Familia A = Serotipo2 = Prototipo del gene

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Ejemplo de fármacos metabolizados prevalentemente por el CYP3A4

Benzodiazepinas(alprazolam, diazepam, midazolam)

Bloqueantes de los canales del calcio Estradiol Analgésicos Opiáceos (fentanilo,

metadona, alfentanilo) Sildenafil Estatinas (atorvastatina, lovastatina,

simvastatina) Carbamazepina

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Reacciones metabólicas no microsomales

1. Hidrólisis en el plasma: COLINESTERASAS.

2. La deshidrogenasa de alcohol y la deshidrogenasa de aldehidos presentes en la fracción citosólica del hígado.

3. La MAO (monoamino oxidasa en la mitocondria).

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EXCRECIÓN O ELIMINACIÓN

Vías:

Urinaria La bilis Heces Sudor La respiración Otras vías

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DEPURACIÓN POR UN ORGANO

Todo órgano posee una vía de entrada (flujo arterial) y otra de salida (flujo venoso).

Si la concentración venosa de fármaco es menor que la arterial, indica que el órgano ha eliminado parte del fármaco.

Esta capacidad depuradora del órgano corresponde al denominado proceso de aclaramiento o depuración (Clearance).

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Concepto de Aclaramiento o Depuración (Clearance)

Volumen sanguíneo o plasmático totalmente depurado de fármaco por unidad de tiempo.

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La depuración no se lleva a cabo por un solo órgano.

La depuración total corresponde , al conjunto de las depuraciones parciales (renal, hepático, intestinal, pulmonar).

Cltotal = Clr + Clh + Cli +Clp

Depuración total:

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Vida media (t1/2)

El intervalo de tiempo necesario para que la concentración plasmática de fármaco se reduzca a la mitad.

t1/2 = 0.693 x Vd/Cl

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Cp

Tiempo

t1/2 A

t1/2 B

A

B

Vida media de eliminación:

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Ecuación para calcular Cee:

t dx Vt Fx Dx

1.4=Cee 1/2

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DOSIS DE CARGA (Dc): dosis inicial para alcanzar niveles en los rangos terapéuticos DOSIS DE MANTENIMIENTO (Dm): dosis repetitivas para mantener la Cp en estado de equilibrio INTERVALO DE DOSIFICACIÓN (Id): tiempo que transcurre entre una administración y otra

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Variables para medir los procesos farmacocinéticos.

Parámetro I ndicador Unidad de medida

Tiempo para alcanzar Cmáx (tmáx)

Tiempo Absorción

Biodisponibilidad (F)

Porcentaje o fracción de la dosis

Distribución

Volumen de distribución (Vd)

Volumen (litros)

Biotransformación

Ninguno particular

Excreción

Vida media de eliminación (t1/2)

Tiempo

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Bibliografía recomendada:

Muñoz A. L. Aspectos de farmacocinética. Resumen de conferencia. Facultad de Ciencias Médicas. UNAN. León. 2009.

Goodman y Gilman. Editores. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9a. Edición. Mc Graw-Hill Interamericana. México. 1996 y ediciones más recientes

Katzung BG. Farmacología Básica y Clínica. 6a. Edición. Editorial El Manual Moderno. México. 1996 y ediciones más recientes

Guía de la Buena Prescripción. Organización Mundial de la Salud. Programa de Acción sobre Medicamentos Esenciales. Ginebra. 1998.

Formulario Terapéutico Nacional. Ministerio de Salud de Nicaragua. 1ª y ediciones más recientes.

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GRACIAS