EPIGENÉTICA Y DETERIORO COGNITIVO

Papel de la acetilación de H4K12 en procesos de deterioro cognitivo dependientes de la edad

GENÉTICA MOLECULAR

Albertina Torreblanca

[1] Peleg, S., Sananbenesi, F., Zovoilis, S., Burkhardt, S., Bahari-Javan, S., Agis-Balboa, R. C., Cota, P., Wittman, J. L., Gogol-Doering, A., Opitz, L., Salinas-Riester, G., Dettenhofer, M., Kang, H., Farinelli, L., Chen, W., Fischer, A. 2010. Altered Histone Acetylation Is Associated with Age-Dependent Memory Impairment in Mice. Science. 328: 753-756.

[2] Sweatt, J. D. 2010. Epigenetics and Cognitive Aging. Science. 328: 701-702.

PRECEDENTES E HIPÓTESIS

¿Podría la alteración de la acetilación de histonas contribuir a cambios en la expresión genética

dependientes de la edad y al deterioro cognitivo?

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SUJETO EXPERIMENTAL

3 meses 16 meses

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1

CONDICIONADOSNO CONDICIONADOS

Análisis del nivel de acetilación en:

H3 K (9 y 14)

H4 K (5, 8, 12 y 16)

Inmunoblot cuantitativo

1

CONDICIONADOSNO CONDICIONADOS

El déficit de acetilación en H4K12 correlaciona con procesos de alteración de la memoria

dependientes de la edad.

2

Comparación del perfil de expresión genética en el hipocampo durante la

consolidación de la memoria.

Microarray de oligonucleótidos

CONDICIONADOS NO CONDICIONADOS

¡CONTROL!

2

1539 genes regulados por el aprendizaje

La regulación de rutas de señalización inducidas por el aprendizaje difiere entre los ratones de 3

y 16 meses de edad.

3

Análisis del nivel de acetilación de H4K12 en los genes regulados por el aprendizaje, en tejido del hipocampo, que

fueron:

sobre expresados

infra expresados

y genes elegidos al azar no regulados por el aprendizaje.

Chip-seq

CONDICIONADOS

3

Sobre expresados

No regulados

Infra expresadosLa falta de expresión genética inducida por el

aprendizaje en los ratones de 16 meses se debe,

en parte, a la desregulación de la acetilación de H4K12.

4

Ensayo de la reversión de alteraciones relacionadas con el aprendizaje en ratones de 16 meses de edad

Admistración de SAHA

(Inhibidor de histonas deacetilasas)

NO CONDICIONADOS

¡CONTROL!CONDICIONADOS

4

Inhibidores de histonas deacetilasas que incrementan la acetilación de H4K12 restauran las habilidades de aprendizaje en los ratones de

16 meses de edad.

CONCLUSIONES

Los cambios en la expresión genética dependientes de la acetilación de H4K12 pueden servir como un biomarcador temprano para una interacción alterada entre genoma y ambiente en el cerebro durante el envejecimiento.

La desregulación de la acetilación de H4K12 conduce a la falta de expresión genética inducida por el aprendizaje en los ratones viejos, lo que se traduce en un deterioro de sus habilidades cognitivas.

La acetilación de H4K12 tiene mayor relevancia en la elongación transcripcional.

La desregulación de la acetilación es gran medida específica de la H4K12.

La administración de inhibidores de histonas deacetilasas incrementa la acetilación de H4K12 y restaura la expresión genética inducida por el aprendizaje y la función de la memoria en los ratones de 16 meses de edad.

MUCHAS GRACIAS POR ESCUCHAR