Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminoácidos · Fenilcetonuria, tirosinemias,...

1

UC J. León

Tema 27

Tema 27. Metabolismo de las cadenas hidrocarbonadas de los aminoácidos.

Panorámica de las rutas de degradación y destino de las cadenas de los aminoácidos . Co-enzimas transportadoras de restos monocarbonados: tetrahidrofolato, S-adenosil-metionina, cobalamina. Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos. Destino metabólicos de los aminoácidos. El glutamato como precursor. Degradación de la fenilalanina. Fenilcetonuria, tirosinemias, alcaptonuria. Degradación de aminoácidos de cadenas ramificadas. Metilmalonil mutasa y 5'-dexosiadenosil cobalamina. Patología asociada. Esquema de la biosíntesis de los aminoácidos no esenciales. Aminoácidos como precursores de otras aminas biológicas. Síntesis y degradación del grupo hemo. Metabolismo del hierro. Porfirias.

BIOQUÍMICA-1º de Medicina Departamento de Biología Molecular

Javier León

2

UC J. León

Tema 27

Glucosa

AcidosGrasos

NADH+

CO2

+ H2O

Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminoácidos

Pentosas--fosfato

Glu

Arg, His, Gln, Pro

• Cetogénicos y glucogénicos:Ile, Phe, Tyr, Trp

Sólo glucogénicos:Gly, Ala, Val, Pro, Ser, ThrCys, Met,Asp, Asn, Glu, GlnHis, Arg

Sólo cetogénicos: Leu, Lys

Gly, Ala, SerCys, Trp

Lys, LeuIle, Phe,Tyr, Trp

Ciclo deKrebs

OAA

α-ceto-glutaratoSuccinil-CoA

Fumarato

Citrato

IsocitratoMalato

Succinato

Piruvato Acetil CoA

Phe, Tyr

Val, Ile, Thr, Met

Asn, Asp

Glucógeno

3

UC J. León

Tema 27

Biotina:Cofactor transportador de carboxilos

NH2

Lys

ENZIMA

CO2

Transportadores de restos monocarbonados: 1) Biotina

La biotina es la coenzima de enzimas (carboxilasas) importantes:Propionil-CoA carboxilasa:

Propionil-CoA D-metilmalonil-CoA (catabolismo de Val, Ile, Met, Thr y de ácidos grasos impares)

¿Enzima??????:

Piruvato Oxalacetato (¿Ruta?)

¿Enzima??????:

Acetil-CoA Malonil-CoA (¿Ruta?)

¿Qué enzimas?

¿qué rutas o procesos?

N

COO-

CO=

NH

4

UC J. León

Tema 27

Pteridina P- aminobenzoato Glutamato

CH2

H

NH

CH3

N

NH

CH2

H

NCH

N

NH

N

NH

NH

NH2

NH NH

O

O

NH

COOH

COOH

5 10

1

El tetrahidrofolato es un transportador de fragmentos monocarbonados con

diferentes estados de oxidación del átomo de carbono

CH2

H

NCH2

N

NH

N5,N10-metilén-tetrahidrofolato

N

NH

CH2

HNC

O H

N5-formil-tetrahidrofolato

N5,N10-metenil-tetrahidrofolato

N5-metil-tetrahidrofolato (poco usado)

N

NH

CH2

NH

N10-formil-tetrahidrofolato

CH2

H

NH

5

10

Tetrahidrofolato (THF, FH4)

NH

NH

H

Transportadores de restos monocarbonados: 2) Tetrahidrofolato

-CH3

transfiere

-C=OH

transfiere

-CH2-OH

transfiere

transfiere

C

O H

Dihidrofolato(DHF, FH2)

NH

CH25

10

N

NH

H

5

UC J. León

Tema 27

N

N

N

N

N H 2

O

OH OH

CH2P

P

P

COO

CH

CH2

CH2

H3N

S

+

CH3

Metionina

ATP

S-Adenosil metionina (AdoMet): transfiere metilos

COO

CH

CH2

CH2

H3N

S

+

CH3

N

N

N

N

N H 2

O

OH OH

CH2+

Metionina adenosiltransferasaPPi + Pi

COO

CH

CH2

CH2

H3N

S

+

N

N

N

N

N H 2

O

OH OH

CH2

S-Adenosil homocisteína

R R-CH3

Varias Metil-transferasas

+

Transportadores de restos monocarbonados: 3) S-adenosilmetionina, AdoMet

6

UC J. León

Tema 27

Descubierta en estudios de anemia perniciosa en 1926Estructura de la ciano-B12 resuelta por Dorothy Crowfoot HodgkinSe presenta en dos formas que participan en dos rutas del metabolismo humano

Catabolismo AA y AG

Sintesis de Met y de AdoMet

Transportadores de restos monocarbonados: 4) Cobalamina

Dorothy Crowfoot Hodgkin (1910-1994). Premio Nobel de Química 1964 "for her determinations by X-ray techniques of the structures of important biochemical substances“ (sobre todoPenicilina y Vit. B12)

- “Biochemistry”. 5ª ed. Berg, J., Tymoczko, J. Stryer, L. Ed. W.H. Freeman. 2003.

7

UC J. León

Tema 27

COO-

CH

CH2

CH2

H3N

S

+

CH3

N

N

N

N

N H 2

O

OH OH

CH2

S-Adenosil metionina (AdoMet)

COO

CH

CH2

CH2

S

H3N+

N

N

N

N

N H 2

O

CH2

R R-CH3

+

Varias Metil-transferasas

Regeneración de AdoMet (requiere Metil-cobalamina)

OH OH


COO

CH

CH2

CH2

H3N

SH

+

Homocisteína

AdoMethidrolasa

H2O

Adenosina

5N-metil-THF THF (Tetrahidrofolato)CH2

H

NH

CH3

N

NH

COO

CH

CH2

CH2

H3N

S

+

CH3

Metionina

Metil-Cobalamina

Cobalamina

Metionina Sintasa

Vit B12

Metionina adenosiltransferasa

ATP

PPi + Pi

8

UC J. León

Tema 27

CH3—CH2—C—SCoA

O

-OOC—CH—C—SCoA

CH3


CH3

-OOC—CH2—CH2—C—SCoA

Propionil-CoA

Propionil-CoA carboxilasa (Biotina)ATP + CO2

D-Metil-malonil-CoA

Metil-malonil-CoA epimerasa

L –Metil-malonil-CoA

Metil-malonil-CoA mutasa(5’ Deoxiadenosil-Cobalamina)

Succinil-CoA

Fase final de la degradación de Trp, Ile, Val y Met (requiere 5’deoxiadenosil-cobalamina)

O

O

O

ValIleThrMet

ADP + Pi

AG de cadena impar

Ya estudiado

9

UC J. León

Tema 27

S-Adenosil metionina (AdoMet) S-Adenosil homocisteína

COO

CH

CH2

CH2

H3N

SH

+

Homocisteína

COO

CH

CH2

CH2

H3N

S

+

CH3

Metionina

Metil-CobalaminaCobalamina

Metionina Sintasa

Metionina adenosiltransferasa

AdoMethidrolasa

5N-metil-THF THF

ATP

PPi + Pi

a) Síntesis de Met y regeneración de AdoMet

Reacciones en las que interviene la cobalamina

-OOC—CH2—CH2—CO—SCoA

L -Metil Malonil CoA

Metil Malonil CoA Mutasa5’ Desoxiadenosil-Cobalamina

Succinil CoA

CH3—CH2—C0—SCoA Propionil CoA

-OOC—CH—CO—SCoA

CH3

D-Metil Malonil CoA

-OOC—CH—CO—SCoA

CH3

b) Degradación de propionil-CoAAcidos grasos impares

Val, Ile, Thr, Met

R-CH3

R

( Depleccion de Metil-H4folato si ausencia d B12)

10

UC J. León

Tema 27

Glucosa AcidosGrasos

Glucógeno

NADH+

CO2 + H2O

Fosfatos de pentosa

Glu

Arg, His, Gln, Pro


Asp, Phe, Tyr

Val, Ile, Thr, Met

Asn, Asp

Ciclo deKrebs

OAA

α-ceto-glutaratoSuccinil-

CoA

Fumarato

Citrato

IsocitratoMalato

Succinato

Piruvato Acetil CoA

Cinco aminoácidos se degradan a piruvato

Lys, LeuIle, Phe,Tyr, Trp

11

UC J. León

Tema 27

HCO3- + NH4

+

THF

N5,N10-metilen-tetrahidrofolato

NADH + H+

NAD+

Glicina sintasa

COO-|CH2|NH3+

Gly

CH2

H

NH

CH2

N

NH

N5,N10-metilén-tetrahidrofolato

Cys

Ala

Transaminasaminas(p.e. ALT)

Acetoacetil-CoA

Trp

4 reacciones

9 reacciones

Cinco aminoácidos se degradan a piruvato

COO-|

H2N— CH |CH2—OH

Ser

Serina hidroximetiltransferasa

THF

N5N10 metilen-tetrahidrofolato

PLP

COO-|

C = O|CH3

Piruvato

Serina deshidratasa

PLP

H2O NH4

12

UC J. León

Tema 27

Cinco aminoácidos (más Orn) se degradan a α-cetoglutarato

Glutamatoγ-Semialdehido

ProCOOCH

CH2

CH2

H3N

H

C = O

+

GlnGlutaminasa

α-ceto-glutarato

Transaminasas

COO-

CCH2

COO-

O

CH2

His

NH4

4 reacciones

THFGlu

Arg Orn*Arginasa

γ-Orn transaminasa

Urea

13

UC J. León

Tema 27

Asn Asp Oxalacetato

COO-

CCH2

COO-

O

COO

CH

CH2

H3N

C

+

OH2N

NH4+H2O

Asparaginasa Transaminasa

α-KG Glu

Asn y Asp se degradan a oxalacetato

14

UC J. León

Tema 27

Cuatro aminoácidos se degradan a succinil-CoA

Propionil-CoACH3-CH2-CO-S-CoA

α-cetobutiratoCH3-CH2-CO-COO-

Thr

NH4

H2O

Thrdeshidratasa

Val

7 reacciones

Met

5 reacciones

Ile

6 reacciones

Acetil-CoA

Metil-malonil-CoA

-OOC—CH —C—SCoA

O

CH3

4. Desaminación directa (Ser-dehidratasa y Thr dehidratasa)

Ser Piruvato + NH4+

Thr α-cetobutirato + NH4+

Recordatorio

Tema 26

CO2

Succinil-CoA


O

(PLP)

Biotina

15

UC J. León

Tema 27


O


CH3


CH3


Propionil-CoA

Propionil-CoA-carboxilasa(Biotina)

ATP + CO2

D-Metil-malonil-CoA



Metil Malonil-CoA Mutasa(5’ Desoxiadenosil-Cobalamina)

Succinil-CoA

Fase final de la degradación de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)

O

O

O

Met, Thr, Ile, Val AG impares

Tema 23

16

UC J. León

Tema 27

Glucosa AcidosGrasos

Glucógeno

NADH+

CO2 + H2O

Fosfatos de pentosa

Glu

Arg, His, Gln, Pro


Asp, Phe, Tyr

Val, Ile, Thr, Met

Asn, Asp

Acetoacetil-CoA

Lys, LeuPhe,Tyr, Trp

IleTrpLeu

Ciclo deKrebs

OAA


CoA

Fumarato

Citrato

IsocitratoMalato

Succinato

Piruvato Acetil CoA

Seis aminoácidos se degradan a acetil-CoA

Tiolasa

17

UC J. León

Tema 27


Aceto-acetil-CoA

Acetil-CoA

5 enfermedadesgenéticas

Aceto-acetato

Phe

Tyr5 reacciones

Fumarato

Lys

9 reacciones

Ile6 reacciones

Leu

6 reacciones

Trp

Ala

14 reacciones

Piruvato

Propionil-CoA Succinil-CoAVal

Enfermedad genética comun al catabolismo de Val, Ile y Leu

A

18

UC J. León

Tema 27

La Dihidrobiopterina es un coenzima de las oxidasas de función mixta

Degradación de la fenilalanina y tirosina (1)

N

NH

NH

O O H

O HNNH

5,6,7,8 Tetrahidrobiopterina 7,8 Dihidrobiopterina

NADH + H+NAD+ Dihidrobiopterinareductasa

RH

R-OH

O2 H2O

Oxidasa de función mixta

CH2— CH—COO-

OH

NH2

CH2— CH—COO-

NH2

N

NH

NH

NH 2

NH

O OH

OH

OH

NH2|

CH2— CH—COO-

Tirosina

NH2|

CH2— CH—COO-

Fenil alaninaFenilalanina hidroxilasa

(Reacción irreversible)

Tetrahidro-biopterina

NAD+ + H+

+ O2

NADH + H2O

No es

nec

esar

io

Apren

ders

e la

estru

ctur

a

de la

biop

terin

a

19

UC J. León

Tema 27


Aceto-acetil-CoA

Acetil-CoA

5 enfermedadesgenéticas

Aceto-acetato

Phe

Tyr5 reacciones

Fumarato

Lys

9 reacciones

Ile6 reacciones

Leu

6 reacciones

Trp

Ala

14 reacciones

Piruvato


Enfermedad genética comun al catabolismo de Val, Ile y Leu

20

UC J. León

Tema 27

Fenilcetonuria (PKU)

•1934 :Asbjorn Fölling (en Oslo) observa la coloración verde-oliva de la orina de dos gemelos con retraso mental al añadirles FeCl3. Resultó ser fenilpiruvato. Posterioemente se encuentran más positivos en gemelos (3 parejas de 8 casos): se sugiere el carácter genético de la enfermedad

•Autosómica recesiva. En la población general la frecuencia es de 1 cada 15.000 habitantes. Unas 20 mutaciones diferentes ASIGNATURA DE GENETICA

•Hasta que se estableció el escrining neonatal los enfermos de fenil cetonuria representaban un 1% de los internos de instituciones psiquiátricas (IQ medio 53%).

•La base molecular del retraso mental de los enfermos PKU es desconocida

•SE PUEDE CORREGIR SI SE DIAGNOSTICA PERINATALMENTE. Con tratamiento: dieta pobre (pero no carente) de Phe IQ medio 93%

OH

NH2|

CH2— CH—COO-

Tirosina

NH2|

CH2— CH—COO-

FenilalaninaFenilalanina hidroxilasa

CH2— C—COO-

O

Fenilpiruvato(se acumula en sangre y orina)

Ala

Piruvato

Transminasa(SE ACUMULA)

21

UC J. León

Tema 27

OH

NHç|

CH2— CH—COO-

OH

CH2— C—COO-

CH2—COO-

COO-

HC

HCC—

O

CH2—C—CH2—COO-

O

Maleil Acetoacetato

Ácido Homogentísico

p-HidroxifenilpiruvatoTirosina

Aminotransferasa

Oxidasa(vit. C)

Phe hidroxilasa(Tetrahidrobipterina)

Isomerasa

Hidrolasa


O

Acetoacetato

CH

HC

COO-

-OOC

Fumarato

Degradación de fenilalanina y tirosina (1)

No es necesario

Aprenderse los compuestos

intermedios ni las enzimas

Phe

CH

HCC —

O


O

-OOC

Fumaril Acetoacetato

αCG Glu

O| |

OH

OHCis

Trans

Fenilcetonuria Tirosinemia II Tirosinemiatradel recién nacido

Alcaptonuria

Tirosinemia I

22

UC J. León

Tema 27

Alcaptonuria

OH

OH

CH2—COO-

Ácido Homogentísico

Oxidasa

Alcaptonuria

COO-

HC

HCC—

O


O

Maleil Acetoacetato

Compuesto de color negro

Oxidación espontánea

Tyr

Nature Genetics 1996volume 14 number 1 page 19

The molecular basis of alkaptonuriaJosé M. Fernández-Cañón*,1, Begoña Granadino*,2, Daniel Beltrán-Valero de Bernabé2, Mónica Renedo3, Elena Fernández-Ruiz3, Miguel A. Peñalva1 & Santiago Rodríguez de Córdoba2

1Departamento de Microbiología Molecular and 2Departamento de Inmunología, Centro de Investigaciones Biológicas, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Velázquez 144, 28006-Madrid, Spain3Unidad de Biología Molecular, Hospital de la Princesa, Universidad Autónoma de Madrid, 28006-Madrid, Spain *J.M.F.-C. & B.G. contributed equally to this work. Correspondence should be addressed to M.A.P.e-mail: [email protected]

23

UC J. León

Tema 27

Fenilalanina

Tirosina

p-hidroxifenilpiruvato

Ac. Homogentísico

Maleil acetoacetato

Fumarato Acetoacetato

Fenilcetonuria (PKU)

Tirosinemia II

Alcaptonuria

Melanina

Albinismo

Fumaril acetoacetato

No es necesario

aprender la estructura ni los

nombres de los compuestos

intermedios

Resumen de enfermedades del catabolismo de la Phe

Phe

Cromatografía en capa fina de muestras de sangre de recién nacido

Leu –Phe –

Glu –

His –

F enilcetonúricos

Tyr –

Val -

Tyr -

Tirosinemia I

24

UC J. León

Tema 27

Aceto-acetil-CoA

Acetil-CoA

Aceto-acetato

Phe

Tyr5 reacciones

Fumarato

Lys

9 reacciones

Ile6 reacciones

Leu

6 reacciones

Trp

Ala

14 reacciones

Piruvato


El fallo en esta reacción supone una enfermedad genéticacomun al catabolismo de Val, Ile y Leu

Degradación de aminoácidos alifáticos ramificados (1)

25

UC J. León

Tema 27

No es necesario

Aprenderse lo

s compuestos

intermedios

COO

CH

CH3—CH

H3N+

CH3

COO

CH

CH3—CH

H3N+

CH2

CH3

COO

CH

CH3—CH

H3N+

CH2

CH3

Aminoácido ramificadoAminotransferasa (Músculo, riñón, SNC, tej adiposo)

COO

C

CH3—CH

CH3

COO

C

CH3—CH

CH2

CH3

COO

C

CH3—CH

CH2

CH3

O OO

Valina Isoleucina Leucina

C

CH3—CH

CH3

CH3—CH

CH2

CH3

C

CH3—CH

CH2

CH3

OO

SCoASCoA SCoA

α- Cetoácido ramificado DH= decarboxilasa + transacetilasa + lipoilDH(complejo similar a Piruvato DH y αCG DH)

CoASH

CO2

NAD+

NADH + H+

Isobutiril CoA 2-Me- Butiril CoA Isovaleril CoA

α Cetoisovaleratoα Ceto β MetilButirato

α CetoIsocaproato


C O

~ Acetil –CoA(producto de la PDH)

26

UC J. León

Tema 27

COO

CH

CH3—CH

H3N+

CH3

COO

CH

CH3—CH

H3N+

CH2

CH3

COO

CH

CH3—CH

H3N+

CH2

CH3

Aminoácido ramificadoAminotransferasa(Músculo, riñón,SNC, tejadiposo)COO

C

CH3—CH

CH3

COO

C

CH3—CH

CH2

CH3

COO

C

CH3—CH

CH2

CH3

O OO

Valina Isoleucina Leucina

C

CH3—CH

CH3

C

CH3—CH

CH2

CH3

C

CH3—CHCH2

CH3

O O OSCoA SCoA SCoA

α- Cetoácido ramificado DH= decarboxilasa + transacetilasa+ lipoilDH(complejo similar a PirDH)

CoASH

CO2

NAD+

NADH+H+

Isobutiril CoA2-Me- Butiril CoA Isovaleril CoA

α Cetoisovalerato α Ceto β MetilButirato

α CetoIsocaproato

Enfermedades congénitas de la degradación de aminoácidos ramificados

Orina en jarabe de arce

No es

nec

esar

io

Apren

ders

e lo

s co

mpu

esto

s

inter

med

ios n

i las

enzim

as

27

UC J. León

Tema 27

C

CH3—CH

CH3

C

CH3—CH

CH2

CH3

C

CH3—CH

CH2

CH3

O O OSCoA SCoA SCoA

Isobutiril CoA 2-Metil-Butiril CoA Isovaleril CoA

Complejo Acil-CoA DH (FAD)

C

CH3—C

CH2CH

CH3

O

S-CoA

Metilacrilil CoA Tiglil CoA β- Metil crotonill CoA

Propionil CoA Acetil CoA Acetoacetato

Succinil CoA


Val Ile Leu


O

FADH2

C

CH3—C

O

S-CoA

C

CH3—C

O

S-CoA

CH3

FADH2FADH2

28

UC J. León

Tema 27


O


CH3


CH3


Propionil-CoA

Propionil-CoA-carboxilasa(Biotina)

ATP + CO2

D-Metil-malonil-CoA



Metil Malonil-CoA Mutasa(5’ Desoxiadenosil-Cobalamina)

Succinil-CoA

Fase final de la degradación de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)

O

O

O

Met, Thr, Ile, Val AG impares

Acidmia metilmalónica

29

UC J. León

Tema 27

Aminoácidos esenciales

Aromáticos: Fenilalanina, Triptófano

Alifáticos ramific: Valina, Leucina, Isoleucina

Con azufre: Metionina

Alcohol: Treonina

Básicos: Histidina, Lisina

“Esenciales condicionales”:

Arginina, Glutamina, Cisteina, Glicina, Prolina, Tirosina

Todos los aminoácidos

Aromáticos: Fenilalanina, Triptófano, Tirosina

Alifáticos: Glicina, Alanina, Prolina

Alifáticos ramific.: Valina, Leucina, Isoleucina

Con azufre: Metionina, Cisteína

Alcohol: Serina, Treonina

Básicos: Arginina, Histidina, Lisina

Acidos: Aspartato, Glutamato

Amidas: Asparagina, Glutamina

AA no esenciales = BIOSINTETIZADOS

30

UC J. León

Tema 27

Biosíntesis de aminoácidos no esenciales

Piruvato transaminasa Alaα-Cetoglutarato transaminasa Glu Glu Gln sintetasa GlnGlu (4 pasos) ProOAA transaminasa Asp Asp Asn sintetasa AsnPhe Phe hidroxilasa Tyr3-fosfoglicerato (3 pasos) SerMet + Ser (3 pasos) Cys Ser Serhidroximetiltransferasa GlyHCO3

- + NH4+ Gly sintasa Gly

(Asp + Orn Arg-succinato liasa Arg)

PRECURSOR RUTA AMINOACIDO

31

UC J. León

Tema 27

Biosíntesis de aminoácidos no esenciales

Fenilalanina Tirosina

Glucosa

3-Fosfoglicerato

Piruvato

Alanina

Citrato

Isocitrato

Alfa- cetoglutarato Glutamato

Glutamina

Glutamato semialdehido

Prolina

CicloKrebs

OAA AcetilCoA

Serina

Glicina

CisteínaMetionina

HCO3- + NH4

+

Aspartato

Asparragina

Glutamina

Glu

32

UC J. León

Tema 27

COO-|

CH2

|NH2

COO-|

H2N— CH |CH2—OH

Serina

Piruvato

Serina deshidratasa

Glicina

Serina hidroximetil transferasa

THF

N5N10- metilen-tetrahidrofolato

Sintesis de serina y glicina

COO-|

C = O|CH3

COO-

|CH-OH|CH2-O-

3-Fosfoglicerato

H2O + NH4+

HCO3- + NH4

+

THF

N5,N10-metilen-tetrahidrofolatoNADH + H+

NAD+

Glicina sintasa

CH2

H

NH

CH2

N

NH

Glicina

Proteínas, especialmente colágeno

Glutation, creatina, porfirina, purinas

Recordatorio

P

NADH+H+ αKG Pi

33

UC J. León

Tema 27

COO+

COO

CH

CH2

CH2

H3N

S

+

CH3

N

N

N

N

N H 2

O

OH OH

CH2


+

Síntesis de cisteína: Adomet como donadora de átomos de azufre

CH

CH2

CH2

H3N

S

N

N

N

N

N H 2

O

OH OH

CH2


COO

CH

CH2

CH2

H3N

SH

+

Homocisteína

Adenosilhomocisteínahidrolasa

Met

ATP PP+Pi

Homocistinuria

COO

CH

CH2OH

H3N+

COO

CH

CH2

CH2

H3N

S

+

COO

CH

CH2

H3N+

Serina

β-Cistationina

COO-

CH

CH2

H3N+

SH

NH4+

Cisteína

COO-

C

CH2

CH3

O

Alfa cetobutirato

Cistationina βsintasa(PLP)

Cistationina liasa(PLP)

H2O

34

UC J. León

Tema 27

Fotosensibilidad, ataxia, seudo-pelagra

Transportador de Val, Leu, Ile, Tyr, Trp, Phe

7Hartnup

Letargia, convulsiones, muerte prematura

Carbamilfosfato sintetasa I (ciclo de la urea)

0.5Hiperamonemia tipo I

Retraso mentalPhe hidroxilasa8Fenilcetonuria

Retraso mental, convulsiones, muerte temprana

Complejo deshidrogenasa de α-cetoácidos ramificados

0.4Orina en jarabe de arce

Retraso mental, convulsiones, muerte temprana

Metilmalonil-CoA mutasa0.5Acidemia metilmalónica

Retraso mentalCistationina sintasa1Homocistinuria

Orina oscuraHomogentísico oxigenasa0,4Alcaptonuria

No pigmentaciónTirosinasa3Albinismo

EfectosEnzima defectivaIncidencia

(por 105 nac.)

Enfermedad

Enfermedades del metabolismo de aminoácidos

No es necesario

aprenderse las incidencias

35

UC J. León

Tema 27

Sintesis de prolina

Arg Orn Glutamatoγ-Semialdehido

Prolina

Arginasa

*seis con la Orn

Ciclo deKrebs


CoA

Glu

Arg, His, Gln, Pro

Citrato

Isocitrato

GluGlutamina

α-ceto-glutarato

Transaminasas

COO

CH

CH2

CH2

H3N

HC = O

+

His

NH4

4 reaccionesGlutaminasa

Recordatorio

Purinas

Pirimidinas

36

UC J. León

Tema 27

Biosíntesis de aminoácidos no esenciales: Tyr a partir de Phe

OH

TirosinaFenilalanina

Fenilalanina hidroxilasa= Fenilalanina monoxigenasa

(Reacción irreversible)

Tetrahidro-biopterina

NAD+ + H+

+ O2

NADH + H2O

NH3+

CH2— CH—COO-NH3+

CH2— CH—COO-

Recordatorio

37

UC J. León

Tema 27

Los aminoácidos son precursores de otras moléculas importantes en la fisología

Glutamato GABA, poliaminas (putrescina, espermidina)

Triptofano Niacina, Serotonina

Histidina Histamina

Tirosina Dopamina, adrenalina, melanina

Lisina Carnitina

Serina Etanolamina, colina

Arginina Creatina, creatinina, oxido nítrico

Glicina Porfirinas, creatina, glutation

38

UC J. León

Tema 27

GlutamatoAlfa-cetoglutarato

Glutamina

GABA

Glutamatosemialdehido

Prolina

Ornitina

El glutamato como precursor de otras moléculas

Dador de NH2 a otros cetoácidos

Poliaminas

CH2

CH2

H2N CH2

COOH

Gamma-aminobutirato(GABA)

CO2

PLP

CH2

CH2

H2N - CH - COO-

COO-

Glutamato

39

UC J. León

Tema 27

H3N+

CH2

CH2

CH2

H2N – CH - COO-

Ornitina

Ornitina descarboxilasa

CO2

H3N+

CH2

CH2

CH2

H2N CH2

Putrescina

Síntesis de poliaminas

H3N+

CH2

CH2

CH2

CH2

HN

CH2

CH2

CH2

H3N+

COO-

CH

CH2

CH2

H3N

S

+

CH3

N

N

N

N

N H2

O

OH OH

CH2


Espermidina

S

CH3

N

N

N

N

N H2

O

OH OH

CH2

Metil-tioadenosina

+CO2

40

UC J. León

Tema 27

DOPA Descarboxilasa = Decarboxilasa de AA aromáticos

(PLP)

H

Triptófano

N

C O O-

N H 3+

Trp hidroxilasa = Trp monooxigenasa(Tetrahidrobiopterina)

O2

5- hidroxitriptamina(Serotonina)N

H

NH3+

OH

NH

NH3+

OHC O O -

5-hidroxi-triptófano

COO-

N

Niacina (Nicotinato)

NAD+ , NADP+

El Trp es precursor de serotonina y niacina

Cofactor de otraenzima importanteque ya hemos visto

41

UC J. León

Tema 27

OH

CH2

CH

O

NH3+

O

OH

CH2

CH2

NH3+

OH

OH

CH2

CH

NH3+

OH

O

O

Tirosina

L-DOPA(L-3,4-dihidroxi-

Fenilalanina)

Dopamina

Tyr Hiroxilasa(Tetrahidrobiopterina)

DOPA Descarboxilasa

La tirosina es precursora de catecolaminas

OH

CH C H 2

N H 3 +

O H

O H

OH

CH CH2

NH

OH

OH

CH3

Nor-adrenalina

Adrenalina

DopaminaHidroxilasa

FeniletanolaminaN-metiltransferasa(S-Adenosil metionina)

No es necesario

aprender las enzimas implicadas

Melaninas

02

Cofactor de otras dos enzimasimportantes que ya hemos visto

42

UC J. León

Tema 27

La serina es precursora de colina y etanolamina

COO-|

H2N— CH |CH2—OH

HO-CH2-CH2-N(CH3)+

HO-CH2-CH2-NH2

Ser

Etanolamina

Colina

La Arg y Gly son precursoras de creatina

Arg + Gly

Creatina

Fosfo-creatina

Creatinina

-OOC - CH2 – N – C -NH3+

NH

CH3

-OOC - CH2 – N – C –NH – P

NH

CH3

+

+

O

O-

O-

La histidina es precursora de histamina

Histamina

CO2

PLP

CH2-CH-NH3+

N NH

COO-

His

N NH

CH2-CH2 -NH3+

43

UC J. León

Tema 27

La lisina es precursora de carnitina

Lys -CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+

-OOC-CH2-CH-CH2-N

OH

L-Carnitina

Lys unida a proteína

CH3

CH3

+CH3

Ascorbato

Papel muy importante en ............ (Repasa el metabolismo de ácidos grasos)

44

UC J. León

Tema 27

Síntesis de oxido nítrico

COO

CH

CH2

H3N+

CH2

CH2

N

NH2+H2N

C

COO

CH

CH2

H3N+

CH2

CH2

N

O2HNC

2 NADPH2 O2

+ ·NO

2 NADP+2 H2O

NO sintasa

GSH

H2O2

2 H2O

GS-SGGlu + Cys γ-Glutamilcisteina Glutatión (GSH)

ATPGly + ATP

Síntesis de glutation

ADP + Pi ADP + Pi

γ-Glu Cys Gly

CitrulinaArginina

45

UC J. León

Tema 27

CH2

CH2

C

COO

SCoA

O

CH2— NH2|COO-

Succinil CoA Glicina

CH2

CH2

C

COO-

O

CH2|NH2

δ- Aminolevulinato( δ-ALA)

Biosíntesis del hemo (1)

CO2CoA-SH

(MITOCONDRIA)δ-ALA Sintasa

-

• Inhibición alostérica• Represión de la expresión génica

Ferroquelatasa(MITOCONDRIA)

Hemo

N H

N

NH

N

Fe2+

CH3CH3

CH=CH2CH3

CH=CH2

CH3

COO-

CH2

CH2

COO-

CH2

CH2

Fe2+

+ PLP

δ-Ala dehidratasa=Porfobilinógeno sintasa

(Zn)(CITOSOL)H2O

CH2

CH2

C

COO

CH2|NH2

+

δ-Ala

CH2|NH2

CH2

COO CH2

CH2

COO

NH

Porfobilinógeno

O

CH=CH2

Protoporfirina IX

N H

N

NH

N

CH3CH3

CH=CH2CH3

CH3

COO-

CH2

CH2

COO-

CH2

CH2

5 pasos (4 en CITOSOL)

4 Porfobilinógenos

4 NH4+

No hay que aprenderse las estructuras a partir del δ-ALA

46

UC J. León

Tema 27

Bioíntesis de hemo (2)

Porfobilinógeno

Succinil CoA+Glicina

δ- Aminolevulinato( δ-Ala)

δ-Ala

δ-Ala

Uroporfirinógeno I

Uroporfirinógeno III

UroporfirinógenoCosintasa Decarboxilasa

4NH4+

4CO2

Protoporfirina IX

Oxidasa

Ferroquelatasa

Fe++

2CO2

Coproporfirinógeno III

Protoporfirinogeno IX

δ-Ala sintasa

δ-Ala dehidratasaH2O

HEMO

3PBG


Oxidasa

CITOSOL

Sitios de síntesis

1) Hemglobina en eritroblastos de médula ósea ( 80% del hemo)

2) Mioglobina en músculo

3) Citocromos a, b, c en todos los tejidos

4) P450 en hígado

5) Otras enzimnas en todos los tejidos (peroxidasa, catalasa, etc)

δ-Ala deaminasa

PLP -

Pb

Pb

Pb

47

UC J. León

Tema 27

Defectos en la ruta de biosíntesis de Porfirinas = Porfirias

Porfobilinógeno


Uroporfirinógeno III

Protoporfirinogeno IX

Protoporfirina IX

Hemo

δ-ALA dehidratasa

δ-Ala deaminasa

UroporfirinógenoCosintasa

Decarboxilasa

Oxidasa

Oxidasa

FerroquelatasaFe++

Porfiria aguda intermitente

Porfiria cutánea tardía

Coproprofiria hereditaria

Protoporfiria eritropoyética

Porfiria variegada

Porfiria congénita eritropoyética

δ-Ala

NH

N

NH

N

porfirinógeno

CH2|NH2

CH2

COO CH2

CH2

COO

NH

4NH4+

4CO2

2CO2

MITO-CONDRIA

(CITOSOL)

δ-ALA sintasa (MITOCONDRIA)

Gly + Succinil-CoA

δ-ALA

PLP

Uroporfirinógeno I

No hay que aprenderse las enzimas ni loscompuestos intremedios

48

UC J. León

Tema 27

Hemooxigenasa

BiliverdinaBiliverdínReductasa

Bilirrubina

N O HNH

NH

NOHMACROFAGOS,Células del SRE, BAZO

N H

N

NH

N

Fe2+

CH3CH3

CH=CH2CH3

CH=CH2

CH3COO-

CH2

CH2

CH=CH2 CH=CH2CH3CH3CH3

COO-

CH2

CH2

COO-

CH2

CH2CH3

Fe3+ + CO + NADP+

NADPH+ O2

ERITROCITOS

Bilirrubina transportada con albúmina

SANGRE

BILIS

Bilirrrubin-diglucurónido

Si está en exceso se acumula en sangre= ICTERICIA (prehepática)

Deficiencia transitoria de la transferasa en recién nacidos

Bilirrrubin-diglucurónido (B. conjugada)

HIGADO 2 UDP-glucuronato

2 UDPTransferasa

Ferritin Hb

ICTERICIASi no drena bienla vesícloa

Catabolismo del hemo

Expresión baja congénita de la transferasa = síndorme de Gilbert

49

UC J. León

Tema 27

Hemoglobina (eritroblastos)

Mioglobina (músculo)

Citocromos (todos los tejidos,sobre todo en hígado)

Biosíntesis de hemo

TEJIDOS

Ferritina

Fe en exceso

Hemosiderina(hígado)

Almacenaje

HIGADOBAZOMÉDULA ÓSEA

Metabolismo del hierro

Fe2+ Fe2+ Fe3+

INTESTINOSANGRE

FerroxidasaDIETA

Fe3+

Transferrina

Fe3+

50

UC J. León

Tema 27

Estructura y regulación de la ferritina

Estructura de la ferritina: 24 polipéptidos formando una “esfera” con ~3.000 atomos de hierro férrico en el interior

(Berg et al. Biochemistry, 5th edition, Freeman)

AAAAAORF de FERRITINA5’ NO TRADUCCIÓN si no hay Fe

IRE-BP (IRE– Binding Protein)

mRNA de la Ferritina

Deficiencia de Fe Bajan los niveles de ferritina y suben los de transferrina suninistro de Fe a tejidos

AAAAAORF de FERRITINA5’

IRE IRE (Iron-Response Element)TRADUCCIÓN en presencia de Fe

La prpteina IRE-BP unida a Fe no se puede unir al IREAumenta el FeFe Fe

51

UC J. León

Tema 27

Hemocromatosis

Dolor abdominal fatiga, artritis, piel bronceada, en algunos casos cáncer de hígadoAutosómico recesivo. La enfermedad metabolica más frecuente: 1/200-400 en USA. Entre la poblacion de origen celta es portador ¼

Mutacion en el gen de una proteína (HFE1) que se une al receptor de transferrina y funciona comolimitador del transporte de Fe. Si está mutado, se transporta excesivo hiero

HFE1 normal: Unión normal a transferrina

HFE1

Receptor de transferrina

Fe3+

Transferrina

Receptor de transferrina

HFE1 mutado: Unión de alta afinidad

HFE1

Excesiva entrada de hierro

Fe3+

Transferrina

52

UC J. León

Tema 27

Dieta ANIMAL

B12 Factorintrínseco

ESTÖMAGO

Células parietales

Células del epitelio intestinal

ILEON

Factorintrínseco

Factorintrínseco

B12

B12

HÏGADO

Absorción y transporte de vitamina B12

B12

Transcobalamina

B12

SANGRE

B12Transcobalamina

Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminoácidos · Fenilcetonuria, tirosinemias,...

Documents

Transcript of Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminoácidos · Fenilcetonuria, tirosinemias,...