CASO CLÍNICO - GECP – Grupo de Estudos do Cancro do …CASO CLÍNICO Síndrome carcinóide – A...

VOL. IV, N.º 1; 2007

ARTIGOS ORIGINAIS

Reacções cutâneas adversas aos inibidoresdo EGFR – Receptor do epidermal growth factor

Cecília Moura, Margarida Gonçalo,Ana Barroso, Paulo Varela

Desnutrição e cancro do pulmãoSónia Xara, Ana Barroso

CASO CLÍNICO

Síndrome carcinóide – A propósito de um caso clínicoEunice Magalhães, Maria Alice Pêgo,Maria Amélia Sousa

ACTIVIDADES DO GECP

2.º Congresso Português do Cancro do Pulmão

Revista GECP 4(1) - Capa.pmd 3/28/2007, 3:50 PM1

Lilly Portugal, Produtos Farmacêuticos, Lda.Rua Dr. António Loureiro Borges, 1 – Piso 1Arquiparque – Miraflores 1499-016 ALGÉSTel.: 214 126 600 Fax: 214 109 944Cont. nº 500 165 602 Capital Social €4.489.181,07 Registo Comercial de Cascais nº 9829 Oeiras

131

INST

03/

2007

Revista GECP 4(1) - Capa.pmd 3/28/2007, 3:50 PM2

Revista do Grupo deEstudos do Cancrodo Pulmão

Director

Prof. Dr. Venceslau Hespanhol

Corpo Redactorial

Dr. Fernando BarataDr.ª Bárbara ParenteDr.ª Cármen CalçadaProf. Dr. Venceslau HespanholDr. António Araújo

Conselho Científico

Prof. Dr. Henrique QueirogaPneumologista /H.S.João, PortoDr. Hernâni LencastreCirurgião Torácico/IPOFG, PortoDr.ª Maria José MeloPneumologista/Hospital Pulido Valente, LisboaDr. Paulo CostaRadioterapeuta/IPOFG, PortoDr.ª Rosete NogueiraAnatomopatologista/CHVNG, GaiaDr. José DinisOncologista/IPOFG, PortoDr.ª Teresa AlmodôvarPneumologista /IPOFG, Lisboa

Direcção do GECP

Dr. Fernando BarataPresidenteDr.ª Bárbara ParenteSecretáriaDr.ª Cármen CalçadaTesoureiraProf. Dr. Venceslau HespanholVogalDr. António AraújoVogal

Revista GECP 4(1) - Miolo.pmd 3/30/2007, 11:55 AM1

Revista do Grupo de Estudos do Cancro do PulmãoVolume 4. Número 1, 2007

Editorial ............................................................................... 5

Artigos originaisReacções cutâneas adversas aos inibidoresdo EGFR – Receptor do epidermal growth factor ........ 7Cecília Moura, Margarida Gonçalo,Ana Barroso, Paulo Varela

Desnutrição e cancro do pulmão ................................. 19Sónia Xara, Ana Barroso

Caso clínicoSíndrome carcinóide – A propósito de um caso clínico ... 27Eunice Magalhães, Maria Alice Pêgo,Maria Amélia Sousa

Actividades do GECP.......................................................... 392.º Congresso Português do Cancro do Pulmão ......... 41

Propriedade: Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão Administração, Redacção e Secretariado: Serviço de Pneumologia- Centro Hospitalar de Coimbra - Quinta dos Vales - 3040 Coimbra, Portugal Telefone: 351 239 800 140 Fax: 351 239 812 503Design, Pré-impressão e impressão: Publicações Ciência e Vida, Lda. - Apartado 44 - 2767-901 Odivelas Telefone: 214 787 850Fax: 214 787 859 E-mail: [email protected] Assinatura anual: 20 € Número avulso: 10 € Distribuição gratuita aosSócios do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão, Sociedades Científicas afins, Entidades Oficiais e Privadas de âmbito médicoTiragem: 500 exemplares impressos em Acid Free Paper Periodicidade: semestral ISSN 1645-9466 Depósito legal: 208 344/04

Índice


5

Editorial

Segunda linha no CPNPC – Ponderação e Bom Senso

Já passou uma década sobre a publicação no N Engl J Med do papel positivo da quimioterapia emdoentes com carcinoma do pulmão não pequenas células (CPNPC), estádio IIIB com derrame neoplá-sico e IV. Mais sobrevivência e melhor Qualidade de Vida. Os ganhos, se bem que modestos, foramposteriormente confirmados em múltiplos estudos randomizados e meta-análises.

Hoje, é norma de orientação terapêutica, praticamente consensual, numa primeira linha, a utiliza-ção nestes doentes com performance status de 0 a 2 de uma poliquimioterapia (composto de platina +fármaco de 3.ª geração) que, se tolerada e sem progressão, se deverá estender até um máximo de 6ciclos.

Infelizmente a progressão da doença, 3 a 5 meses após terminar a poliquimioterapia de primeiralinha, é a regra com raras excepções. Até há meia dúzia de anos assistíamos impotentes aos efeitosdevastadores da recidiva com marcada perda de peso, astenia e anorexia profundas, fadiga para pe-quenos esforços, dispneia e dores entre muitos outros sinais e sintomas.

Nos últimos anos vários estudos vieram demonstrar benefício numa terapêutica de segunda linha e,mais recentemente, pontualmente numa terapêutica de terceira linha. Trouxeram benefício na sobrevi-vência mas também na qualidade de vida. Também o aparecimento de novos e excelentes fármacos autilizar como terapêutica de suporte conferiram bem estar aos nossos doentes. Num futuro próximoprevê-se uma proliferação de novos fármacos, já em investigação clínica, capazes de melhorar quer asobrevivência quer a qualidade de vida.

Nos dois últimos anos temos assistido ao proliferar de várias propostas estratégicas para a aborda-gem do doente pós-recidiva.


6

Três fármacos (docetaxel 75 mg/m2, ev, cada 21 dias; pemetrexed 500 mg/m2, ev, cada 21 dias;erlotinib 150 mg/dia, oral, diário) estão hoje aprovados pelas entidades reguladoras internacionais enacionais para utilização em segunda linha no tratamento do CPNPC, doença avançada.

Sendo os ganhos na sobrevivência modestos, com uma esperança de vida curta, a decisão sobre amelhor opção terapêutica terá de ser ponderada tendo em consideração a conveniência e a opção livrede cada doente, a toxicidade e a qualidade de vida. Também a eficácia do regime terapêutico anteriore a relação custo/efectividade deverão ser factores a considerar.

Decidir pela melhor terapêutica de suporte pode ser muitas vezes a melhor decisão. Para algunsserá uma decisão de coragem, para outros apenas uma decisão cientificamente sensata.

Na prática clínica diária, quando tratamos um doente em segunda linha, a toxicidade hematológicae não hematológica é crucial, angular, condicionadora de adiamentos e reduções, de degradação dobem estar.

Apesar de todos os parâmetros de eficácia serem sobreponíveis entre o docetaxel e o pemetrexed,quando usados em segunda linha, o perfil de toxicidade foi estatisticamente diferente com clara vanta-gem para o pemetrexed. Os doentes experimentaram menos episódios de neutropenia febril (12,7 %com docetaxel versus 1,9 % com pemetrexed, p < 0.001); menos neutropenias grau 3 & 4 (40,2 % versus5,35 %, p < 0.001) e consequentemente menor número de hospitalizações e uso de factores de cresci-mento. O erlotinib é um potente inibidor da tirosina cinase do receptor do factor de crescimento epidérmi-co. Comparado contra placebo mostrou em segunda ou terceira linha uma sobrevivência mediana de 6,7meses com nula toxicidade hematológica. A sua toxicidade é predominantemente não hematológica (rashe diarreia) com necessidade em 5 % dos doentes de descontinuar a terapêutica. Não há estudos directoscomparativos de eficácia e influência na sobrevivência e qualidade de vida entre pemetrexed e erlotinib.

Há, como vimos, diferenças no perfil de toxicidade. A toxicidade hematológica é significativamentesuperior para o docetaxel versus o pemetrexed e o erlotinib. A toxicidade não hematológica, em espe-cial o rash e a diarreia, é maior para o erlotinib e o docetaxel.

Face aos conhecimentos actuais, num ano em que se aguardam resultados de múltiplos estudosem fase final de avaliação, o erlotinib deve ser considerado como terapêutica preferencial em nãofumadores, com adenocarcinoma, sem benefício prévio com uma quimioterapia de primeira linha. Pe-metrexed deve ser considerada como a terapêutica preferencial em fumadores, com não-adenocarci-nomas e que tenham progredido após terem obtido benefício com a quimioterapia prévia.

Fernando Barata

Editorial


7Revista GECP 2007; 1: 7-18

Artigo original

Reacções cutâneas adversas aos inibidores do EGFR– Receptor do epidermal growth factor

Cecília Moura1, Margarida Gonçalo2, Ana Barroso3, Paulo Varela4

1 Serviço de Dermatologia, Instituto Português de Oncologia, Lisboa, 2 Serviço de Dermatologia, Hospitais da Universidade deCoimbra, 3 Unidade de Pneumologia Oncológica, Serviço de Pneumologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia, 4 Serviço deDermatologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia

RESUMO

Os inibidores do receptor do factor de crescimento epidérmico (I-EGFR) fazem parte de um conjunto de novasterapêuticas promissoras para alguns tumores sólidos, designadamente para o cancro do pulmão. Os seus princi-pais efeitos adversos são dermatológicos, nomeadamente erupções pápulo-pustulosas e eritemato-descamativas,perioníquia e tricomegalia. Habitualmente são dependentes da dose e por vezes atenuam ao longo do tratamento.O seu aparecimento tem sido associado por alguns autores a uma melhor eficácia da resposta anti-tumoral.

Os efeitos dermatológicos adversos mais comuns não são devido a reacções de hipersensibilidade, estandodependentes do respectivo mecanismo de acção dos I-EGFR a nível celular.

O tratamento destas reacções secundárias encontra-se ainda por uniformizar, sendo o actual artigo umaproposta de abordagem adaptada aos diversos padrões dermatológicos e às suas intensidades, enfatizando anecessidade de prevenção e tratamento sistémico precoce, utilizando agentes que não afectem negativamente aevolução da neoplasia ou interfiram com a medicação oncológica, contribuindo para uma melhor qualidade devida do doente.

1. INTRODUÇÃO

O cancro do pulmão (CP) continua a ser aprincipal causa de morte por neoplasia em todoo mundo, tendo uma taxa de mortalidade queultrapassa a soma do número de mortes por can-cro da mama, do cólon, da próstata e do pâncre-as. O cancro do pulmão de não pequenas célu-

las (CPNPC) é responsável por mais de 80 %dos casos de CP1.

O prognóstico dos doentes com CPNPC estádirectamente relacionado com o estádio inicial dadoença. A maioria dos doentes apresenta sinto-mas à data do diagnóstico, significando um está-dio avançado de doença. Assim a sobrevida aos5 anos para todos os estádios é inferior a 15 %.


8


Revista GECP 2007; 1: 7-18

Os progressos com os esquemas de quimio-terapia (QT) ditos clássicos (inespecíficos e ci-totóxicos) para CP doença avançada atingiramjá um plateau de eficácia terapêutica, não sendoesperado que os mesmos conduzam a aumen-tos consideráveis na sobrevida2. Para os doen-tes que não respondem ou não toleram a QT ci-totóxica ou nas situações de progressão dedoença após esquema de primeira ou segundalinha de QT, são fundamentais novas opções te-rapêuticas.

Nos últimos anos a constante evolução naárea da biologia molecular tumoral, possibilitoua investigação e desenvolvimento de novas te-rapêuticas alvo, alargando o leque das escolhasmedicamentosas. Dos múltiplos agentes inves-tigados destacam-se, os inibidores da famíliaHER – gefitinib, erlotinib e cetuximab.

Os efeitos laterais dos inibidores do receptordo factor de crescimento epidérmico (EGFR, Epi-dermal Growth Factor Receptor) diferem subs-tancialmente da QT convencional, sendo poucoexpressivas a náusea/vómito, a quebra do esta-do geral e a alopécia, normalmente as conse-quências mais penosas para o doente3. A toxici-dade hematológica é praticamente inexistente.As queixas mais frequentes com estes novosfármacos são a toxicidade cutânea e a diarreia3.

O erlotinib em monoterapia é o único inibidordo EGFR (I-EGFR) com benefícios demonstra-dos na sobrevida (estudo BR.21) em doentescom CPNPC com doença avançada após falhada primeira ou segunda linha de QT4.

A associação em primeira linha de QT, do er-lotinib com cisplatinum e gemcitabina (estudo TA-LENT)5, do erlotinib com carboplatinum e pacli-taxel (estudo TRIBUTE)6 e do gefitinib comesquemas de QT contendo platinum7,8, não mos-trou benefícios na sobrevida quando compara-da com os esquemas de QT referidos isolada-

mente. Aguardam-se neste momento os resulta-dos de outros estudos promissores ainda emcurso, que testam a associação da QT clássicacom os novos agentes alvo e ainda associaçãodas novas moléculas entre si.

A possibilidade recente de utilização dos I-EGFR na prática clínica, apesar de uma maisvalia no controlo da doença, fez-se obviamenteacompanhar dos efeitos laterais já descritos,nomeadamente os dermatológicos, revelando-seum problema muito incómodo para o doente ede difícil resolução para o Pneumologista/Onco-logista9. Neste sentido é feita uma revisão da fi-siopatologia, da clínica e do tratamento e pre-venção das reacções cutâneas adversas aosI-EGFR.

Fisiopatologia

O EGFR pertence à família dos receptoresque, após activação, fosforilam uma tirosinaci-nase (TK) intracelular e, através da activaçãosequencial de outros sistemas de sinalizaçãointracelular, transmitem a mensagem do exteriorda célula até aos genes existentes no núcleo9,10.Quando estimulado pelos seus ligandos endó-genos (EGF, TGF-α, amphiregulin e heparin bin-ding-EGF) o EGFR controla vários processoscelulares como a proliferação, diferenciação, re-generação e apoptose, adesão, motilidade eangiogénese9-13. Tem sido implicado na hiper-proliferação, indiferenciação e aumento da mo-tilidade das células neoplásicas e na angiogé-nese que facilita o desenvolvimento tumoral eos seus inibidores (I-EGFR) têm demonstradoactividade anti-neoplásica em particular no tra-tamento do CPNPC, no carcinoma colo-rectalmetastático e no carcinoma espinho-celular me-tastático ou recidivante da cabeça e pescoço, eestão em estudo experimental noutros tipos de


9

Reacções cutâneas adversasaos inibidores do EGFR


neoplasias10. Estes I-EGFR são essencialmen-te de dois tipos: os anticorpos monoclonais quese ligam de forma competitiva à porção extra-celular e impedem a activação do receptor pe-los seus ligandos naturais, como o cetuximab epanitimumab, e as pequenas moléculas inibi-doras da TK, como o gefitinib e o erlotinib, quesão activas por via oral e competem a nível in-tracelular com a adenosina trifosfato para a li-gação ao domínio tirosina cinase do receptor, aporção do EGFR responsável pela transmissãodo sinal aos outros sistemas intracelulares desinalização10-13.

Os efeitos adversos dos I-EGFR a nível dapele são muito frequentes, habitualmente depen-dentes da dose e comuns a todos estes fárma-cos, tanto os anticorpos monoclonais como osinibidores da TK do receptor ainda que mais fre-quentes com os primeiros10,11. Os resultados te-rapêuticos têm mostrado que, tendencialmente,os efeitos cutâneos adversos se encontram ha-bitualmente associados a uma melhor eficáciada resposta anti-tumoral10,11. Desta forma, e dadaainda a diferente estrutura química destas molé-culas, os efeitos adversos mais comuns destesfármacos não são certamente devido a reacçõesimunológicas de hipersensibilidade ao fármaco,ainda que estas possam ser pontualmente ob-servadas. Sugere-se, assim, que os mecanismosfisiopatológicos implicados nestas reacções ad-versas estão directamente dependentes do me-canismo de acção dos I-EGFR a nível celular eque é comum aos dois tipos de fármacos: inibi-ção da activação dos genes dependentes doEGFR, nomeadamente os genes que controlama passagem à fase S do ciclo celular e a conse-quente proliferação celular.

Na realidade, o EGFR é largamente expres-so nas células residentes da pele normal, nome-adamente nos ceratinócitos da epiderme basal

e suprabasal e da bainha folicular externa dosfolículos pilosos, nos sebócitos, nas glândulassudoríparas e ainda em células dendríticas dapele e células do tecido conjuntivo da derme12,13.Os ceratinócitos também produzem EGF, umaproteína transmembranar que por acção de me-taloproteases liberta a porção extracelular quese liga ao EGFR ceratinocitário, promove a homoou heterodimerização do receptor e a conse-quente activação da TK intracelular. Este efeitoautócrino do EGF está envolvido na formaçãodo epitélio estratificado especializado que é aepiderme, nomeadamente na proliferação doceratinócito basal e na sua migração ao longodas camadas da epiderme e, a redução do EGFRnas camadas mais superficiais da epiderme fa-vorece a diferenciação ceratinocitária. Esta acti-vidade é importante na homeostase cutânea, nocrescimento ungueal e dos anexos pilosos, naangiogénese e também em processos de cica-trização e em dermatoses inflamatórias como apsoríase12,13.

A inibição do receptor ceratinocitário por es-tes fármacos ocasiona alterações epidérmicassignificativas, com paragem da divisão dos ce-ratinócitos basais em fase G1, indução precoceda sua diferenciação, aumento das moléculas deadesão interceratinocitária que dificultam a mi-gração até às camadas mais superficiais e dimi-nuição da sua sobrevida com activação da apop-tose. Ainda, os I-EGFR induzem, pelo menos emceratinócitos em cultura, o aumento de produ-ção de quimiocinas como a CCL2 (MCP-1 oumonocyte chemoattractant protein-1 e RANTES),CCL5 ou RANTES e CXCL10 (INF-γ inducibleprotein 10) que atraem e activam monócitos eneutrófilos e outras como a CCL3 (MIP-1α oumacrophage inflammatory protein -1α), CCL18(macrophage inflammatory protein-4) e a CXCL9(CXC chemokine ligand 9) que atraem predomi-


10

nantemente os linfócitos T, e aumentam a ex-pressão de genes, como o NF-κB, envolvidos nasíntese de citocinas pró-inflamatórias.

Assim, sob o efeito dos I-EGFR, e à seme-lhança do que se passa com os ratinhos que nãoexprimem EGFR, a espessura epidérmica é sig-nificativamente reduzida, quase não se observacamada granulosa, o estrato córneo é rudimen-tar, fino, mais compacto e sem a estrutura em“cesto de basket”, por vezes com paraquerato-se, aumentam os ceratinócitos apoptóticos epode ocorrer acantólise12,13. Estas alteraçõesocasionam a perda da função de barreira epi-dérmica, tanto na sua capacidade de reter águano estrato córneo como de prevenir a penetra-ção de irritantes e microorganismos na pele.Assim se poderá explicar a xerose e descama-ção observada quase invariavelmente nestesdoentes ao fim de algumas semanas de trata-mento e as lesões eczematosas ou eritemato-descamativas generalizadas, excepcionalmentecom erosões cutâneas ou fissuras dolorosas,especialmente nas polpas digitais e regiões pal-moplantares, quando a fragilidade epidérmica éextrema9,11.

O ambiente de citocinas e quimiocinas liber-tado pelos ceratinócitos e a reacção gerada pe-los ceratinócitos em apoptose, tal como na “sa-telite cell necrosis” da doença do enxerto contrahospedeiro, atraem linfócitos citotóxicos à epi-derme. As alterações da barreira epidérmica in-duzem a produção de citocinas pró-inflamatóri-as (IL-1, 6 e 8 e TNF-α) também responsáveispelo componente inflamatório destas reacçõesadversas, nomeadamente a vasodilatação e ede-ma da derme e os infiltrados inflamatórios linfo-citários ou neutrofilicos, perifoliculares ou não,que constituem o exantema pápulo-pustuloso daface e tronco. Este simula uma reacção acnei-forme pela sua localização, mas não se obser-

vam comedões e está muitas vezes associado aeritema subjacente, telangiectasias e importan-tes sintomas subjectivos (ardor e prurido). A gran-de abundância de EGFR nos folículos pilo-se-báceos desta área poderá justificar a localizaçãoelectiva das reacções pápulo-pustulosas à face,V do decote e dorso, ainda que muito frequente-mente as pústulas não sejam foliculares11,12,14.Ainda, na sequência da atrofia epidérmica háuma diminuição da protecção natural da pela faceà radiação solar que pode ser um factor adicio-nal de agravamento desta reacção pápulo-pus-tulosa. O EGF libertado habitualmente após aexposição aos raios ultravioletas B e, que emcondições normais induz proliferação ceratino-citária, na presença dos I-EGFR parece aindasensibilizar os ceratinócitos para a apoptose,sendo mais um factor de inflamação nesta reac-ção adversa12.

As alterações da proliferação e diferenciaçãoceratinócitária a nível da bainha do folículo pilo-so, nomeadamente na regular progressão dafase anagénica para a catagénica, poderão jus-tificar as alterações do crescimento do pelo (alo-pécia ou redução do crescimento piloso no cou-ro cabeludo e hipertricose facial e tricomegália)e as modificações da textura da haste capilar(cabelos distorcidos e irregularmente encaraco-lados). Estas alterações podem ocasionar res-postas inflamatórias perifoliculares com a infil-tração de linfócitos, plasmócitos e célulasgigantes com destruição do folículo piloso e alo-pécia cicatricial, excepcionalmente observada aofim de tratamentos mais longos10,11,13,14.

As alterações do crescimento ungueal (lenti-ficação do crescimento e irregularidades do pra-to ungueal) associadas à fragilidade epidérmicae inflamação da região periungueal podem ex-plicar a perioníquia que, devido à penetraçãorepetida de irritantes ou agentes microbianos nas




11

pregas proximal e laterais da unha, se podemcomplicar com surtos de inflamação mais aguda(abcessos) ou lesões a tipo de granuloma pio-génico periungueal que ocorrem tardiamente emmais de 10 % destes pacientes11,12,15.

2. QUADRO CLÍNICO

A reacção cutânea adversa mais frequente àterapêutica com I-EGFR (erlotinib e cetuximab)é a erupção pápulo-pustulosa11,14,16 (Figuras 1-3).Tem sido descrita sob variadas designações naliteratura, tais como erupção acneiforme, folicu-lite supurativa, “rosácea-like”11,14,16.

A incidência da erupção pápulo-pustulosa va-ria segundo as séries publicadas na literatura, masestá geralmente compreendida entre 60 a 80 %16.É independente da idade do doente, da raça, sexoou dos antecedentes pessoais de acne16.

As lesões elementares são pápulo-pústulas(Figura 4), geralmente assintomáticas ou com dis-creto prurido, que afectam predominantemente aface (nariz, regiões malares, sulcos nasogenia-nos, mento e fronte), área do decote, terço supe-rior do dorso e, menos frequentemente, courocabeludo, membros, parede abdominal e náde-gas16,17,18. O exantema poupa palmas e plantas,bem como mucosas19 e pode ter progressão ce-falo-caudal nalguns doentes20. O diagnóstico di-ferencial com acne é linear, uma vez que não exis-tem comedões16. Manifesta-se em geral uma atrês semanas após início do fármaco, atingindo agravidade máxima entre a 3.ª e 5.ª semana16.Mesmo com a manutenção do fármaco, poder-se-á observar uma estabilização ou melhoria dadermatose, mantendo a mesma evolução flutu-ante durante o tratamento. Caso se interrompa ofármaco, a reacção é completamente reversívelem algumas semanas, sem cicatrizes, mas por


Figuras 1 e 2. Doente de 61 anos, 28 dias após início erlo-tinib – erupção pápulo-pustulosa na área centrofacial e, me-nos intensa, no tronco

vezes com hiperpigmentação residual16. O exa-me histológico mostra um infiltrado inflamatóriona derme superficial perifolicular e/ou uma folicu-lite supurativa neutrofílica superficial; os examesmicrobiológicos são persistentemente negativos16,embora se tenha isolado Staphylococcus aureus



12


nalgumas lesões resistentes18, provavelmenteresultando de colonização secundária.

Esta erupção folículo-cêntrica parece ser maisfrequente e mais grave nos doentes tratados comcetuximab16.

A dermatose tem gravidade variável, avaliávelna escala do National Cancer Institute (QuadroI), que gradua a toxicidade farmacológica em on-

cologia. Esta escala tem sido criticada por algunsautores, uma vez que subjectivamente gradua agravidade da dermatose em função da necessi-dade de intervenção médica para a corrigir e nãoem função do seu impacto estético e funcional.

Há correlação entre a dose administrada dofármaco e a gravidade da reacção cutânea16;assim, se considerarmos uma reacção severa,poder-se-á proceder a diminuição transitória dadose do fármaco. A reacção cutânea pode sermarcador indirecto da reacção anti-EGFR in vivoe a gravidade da reacção é paralela à saturaçãodo receptor e é indicador do bloqueio eficaz domesmo e de dose óptima biológica21,22,23. Algunsautores demonstraram que a reacção cutâneatraduz actividade anti-tumoral e eficácia terapêu-tica: doentes com toxicidade grau 2 obtiverammelhor resposta tumoral e maior sobrevida22,23.

Outro efeito colateral descrito na literatura éa xerose11,16, presente em 4-35 % dos doentes.São factores predisponentes a idade avançada,a história pregressa de eczema atópico e a QTprévia9. A xerose manifesta-se por pele seca edescamativa, com prurido, podendo atingir asáreas afectadas pela erupção pápulo-pustulosa,mas geralmente é mais abrangente e generali-za-se a outros locais do tegumento9. Pode pro-gredir para eczema asteatótico ou com outropadrão morfológico (Fig. 5 e 6) ou infectar se-cundariamente com Staphylococcus aureus ou,mais raramente, com o vírus Herpes simplex9.

Um efeito secundário mais raro é a ocorrên-cia de telangiectasias; estas surgem concomi-tantemente com a erupção pápulo-pustulosa,atingem as mesmas áreas e os membros. Ten-dem a desaparecer espontaneamente e geral-mente deixam hiperpigmentação residual9.

Reacções de hipersensibilidade I, como urti-cária e anafilaxia são mais raras (afectam 2-3 %dos doentes) e surgem logo na primeira admi-

Figura 3. Doente mais idosa, com erupção pápulo-pustulosamais exuberante

Figura 4. Dermatose exuberante na área perioral



13


Efeito adverso

Eritema e descamação

Erupçãopápulo-pustulosa

Prurido

Alterações ungueais*

Xerose

Reacções deHipersensibilidade

Mucosite/estomatite

1(ligeiro)

Eritema máculo-papu-lar com ou sem sinto-matologia

Intervenção não indi-cada

Ligeiro ou localizado

Discromia, estriação,picotado

Assintomática

Exantema ou “flushing”transitório

Sintomas escassosorais ou respiratórios,não interferindo comfunção

2(moderado)

Eritema máculo-papularcom prurido ou outrossintomas; descamaçãolocalizada ou outras le-sões < 50% SC

Intervenção não indi-cada

Intenso ou generaliza-do

Onicólise total ou par-cial; dor ungueal

Sintomática, não inter-ferindo com activida-des diárias

Exantema; “flushing”,urticária, dispneia

Sintomático, mas con-segue deglutir dietamodificada; sintomasrespiratórios interferin-do com função mas nãocom actividades diárias

3(severo)

Eritrodermia ou erup-ção macular, papularou vesicular; descama-ção atinge > 50% SC

Associada a dor, alte-ração morfologia cor-poral, ulceração oudescamação

Intenso ou generaliza-do e interferindo com aactividade diária

Interfere com activida-des diárias

Interfere com activida-des diárias

Broncoespasmo sinto-mático, com/sem urticá-ria; angioedema, hipo-tensão. Necessidade demedicação parentérica

Sintomático e incapazde alimentação oral;sintomas respiratóriosinterferindo com activi-dades diárias

4(risco de vida)

Dermatite generaliza-da esfoliativa, ulcerati-va ou bolhosa

–

–

–

–

Anafilaxia

Sintomático com con-sequências que cau-sam risco de vida

5(morte)

Morte

Morte

–

–

–

Morte

Morte

Quadro 1. Escala de gravidade da dermatose (National Cancer Institute) – Graus

SC – Superfície corporal* Não aplicável à toxicidade ungueal dos inibidores EGFR

Figuras 5 e 6. Exantema macular em doente após 74 dias de erlotinib



14


nistração do fármaco16. Estas reacções de hiper-sensibilidade parecem ser mais frequentes coma administração de cetuximab16.

Na literatura estão ainda descritas mais re-acções adversas dermatológicas no tratamentocom I-EGFR, como as alterações ungueais (Fi-gura 7), presentes em 6-12 % dos doentes, tra-duzidas por perioníquia, formação de granulo-mas peri-ungueais, estriação ungueal, perda deunhas e fissuração das polpas dos dedos11,14,16.Estas alterações acrais e ungueais tendem a sermais tardias, surgindo 2-4 meses após o iniciodo tratamento e podem permanecer vários me-ses após a sua suspensão, interferindo com asactividades quotidianas do doente15.

Estão igualmente descritas alterações da hastecapilar em casos isolados, que se manifestam porcabelo frágil e adelgaçado, crescimento e encur-vamento de pestanas e sobrancelhas, surgindogeralmente entre 2 a 5 meses após o início dotratamento9,16. Foi ainda descrito um caso isoladode alopécia, em doente medicada com gefitinib24.

Podem também ocorrer fenómenos de muco-site (tanto estomatite como vaginite ou ainda en-volvimento da mucosa nasal)16,25 em 2-36 % dos

doentes tratados. A mucosite não está relaciona-da com a dose do fármaco e pode evoluir para acura espontânea, mesmo sem terapêutica espe-cífica. O fármaco pode igualmente causar, em 12-14 % dos doentes, alterações oculares, comoconjuntivite e queratoconjuntivite sicca26.

3. PREVENÇÃO E TRATAMENTO

Com a sua colaboração no controle das toxi-cidades cutâneas associadas ao tratamento comos I-EGFR o dermatologista pode desempenharum papel crucial na manutenção a longo prazodesta recente terapêutica oncológica, melhoran-do a qualidade de vida dos doentes e prolon-gando a sua sobrevida.

Como não se encontra completamente escla-recido o mecanismo fisiopatológico destas reac-ções adversas cutâneas o seu tratamento não éconsensual na literatura publicada. Como resul-tado de uma reunião de consenso realizada noinício de 2004 em Nova Iorque foi publicado umprotocolo de tratamento defendendo a utilizaçãode corticóides potentes e desaconselhando a uti-lização de medicamentos tópicos normalmenteutilizados para a acne, como os retinóides tópi-cos e peróxido de benzoílo27. Pelo contrário, doisgrupos de Dermatologistas de diversos paíseseuropeus publicaram em 2005 dois artigos (umarevisão e uma série de casos clínicos) defenden-do a utilização de medicação tópica utilizada naacne e rosácea em doentes com erupções levesa moderadas28,29. Nas duas publicações de con-senso os autores concordam que as suas reco-mendações são baseadas na sua experiênciapessoal, reforçando a necessidade para estudoscontrolados na avaliação destes tratamentos10.

Na abordagem das reacções adversas cutâne-as aos I-EGFR deverá em primeiro lugar ser sepa-

Figura 7. Toxicidade ungueal, manifestada por inflamaçãoperiungueal e formação de granulomas nas pregas ungueais



15


rada a prevenção e o tratamento da dermatose jáestabelecida. É ainda importante distinguir o trata-mento dos grandes tipos de reacção, nomeada-mente a erupção pápulo-pustulosa (“acneiforme”)e a erupção eritemato-descamativa, embora pos-sam ainda surgir alterações ungueais e dos pelos.

A prevenção dos padrões mais frequentes detoxicidade cutânea deve ser feita desde o iníciodo tratamento oncológico, com cuidados geraistais como a lavagem da pele, sobretudo do rosto,com movimentos suaves, utilização de água friaou tépida e um enxaguamento posterior apenascom ligeiros toques de toalha macia de algodão.Devem ser usados syndets (synthetic detergents),que, ao não possuírem sabões alcalinos, mantêma barreira lipídica cutânea intacta. Imediatamenteapós o banho deve ser recomendada a aplicaçãode emoliente (óleo em água) com gestos suaves.A aplicação, generalizada ou localizada destesprodutos pode ser feita com a frequência sentidacomo necessária pelo doente, não sendo neces-sário limitá-la ao após banho.

A aplicação de uma loção de aveia coloidal(Aveeno; Johnson & Johnson), 3 vezes por dia,em 10 doentes com erupção acneiforme induzidapor diversos I-EGFR resultou em 6 respostas com-pletas e 4 respostas parciais, com um tempo deresposta médio de 6,8 dias. O efeito anti-inflama-tório da aveia coloidal foi comprovado num mo-delo de irritação com laurilsulfato de sódio30.

Devem ser evitados ambientes excessiva-mente aquecidos ou secos, utilizar vestuário dealgodão, evitar procedimentos agressivos comoesfoliações ou depilações e utilizar apenas ma-quilhagem correctora não comedogénica. Deveser recomendada a evicção solar e aplicado umprotector solar de índice 50+ nas zonas expos-tas, de forma a minimizar o risco de dano actíni-co, tendo sido descrito recentemente um casode fotossensibilidade provocada pelo erlotinib31.

Como regras gerais do tratamento salienta-se a necessidade de observação frequente dodoente de forma a possibilitar uma escalada te-rapêutica, caso não se verifique resposta após 2semanas de medicação. A introdução de tera-pêuticas tópicas ou sistémicas é complementaraos cuidados gerais referidos na prevenção, quedevem ser continuados e reforçados, para com-pensação do efeito irritante de alguns dos medi-camentos utilizados.

Numa erupção localizada, assintomática eque não interfere por isso com actividades quo-tidianas dos doentes (grau I) serão privilegiadosos tratamentos tópicos. Perante uma erupçãoeritemato-descamativa a aplicação de um corti-cóide tópico de baixa/moderada potência, emcreme, por um curto período será suficiente. Norosto e pregas poderão ser utilizadas a hidrocor-tisona a 1 % (Hidalone®, Pandermil®) ou o ace-ponato de metilprednisolona (Advantan®). Notronco e membros serão escolhas adequadas ofuroato de mometasona (Elocom®), propionatode fluticasona (Cutivate®, Ubizol®) ou valerato debetametasona (Cilestoderme®, Betnovate®, Va-beta®). Segundo Lacoutture poderá ainda serutilizado em primeira opção o pimecrolimus26.Perante uma erupção pápulo-pustulosa poderáser feita a associação de adapaleno (Differin®)ou peróxido de benzoílo (Duac®, Peroxiben® 5%), à noite, com um antibiótico de acção local,em aplicação bidiária, como a eritromicina (Cli-nac®, Eryfluid®), clindamicina (Duac®) ou metro-nidazol (Rosiced®, Metroderme®)14. Foi recente-mente publicado um caso com resposta aoitraconazol, num doente medicado com erlotinibe com infecção por Malassezia sympodialis, oque vem salientar a necessidade da biopsia cu-tânea e exame microbiológico na ausência deresposta ao tratamento dermatológico32. Com fre-quência é necessário iniciar antibioterapia sisté-



16

mica com uma tetraciclina oral pelo aparecimentode características de infecção secundária (im-petiginização), nomeadamente crostas amarela-das ou exsudação intensa, ou de um acantona-mento das lesões na área perinasal27.

Perante uma erupção sintomática mais exten-sa, mas com uma percentagem corporal inferiora 50 % (grau II), será essencial a adição de trata-mento sistémico desde o início, nomeadamentedoxiciclina ou minociclina 100 mg/dia, sobretudopelo seu efeito anti-inflamatório e um anti-hista-mínico, para o prurido, além dos tratamentos tó-picos já descritos. Recentemente autores espa-nhóis descreveram uma melhoria na totalidade deuma série de 20 doentes com erupção acneifor-me provocada por diversos I-EGFR, após medi-cação com 100 mg / dia de doxiciclina33.

Nas reacções de grau III, com mais de 50 %da superfície corporal atingida, poderá ser utiliza-da uma dose maior de doxiciclina (200 mg pordia), no caso da erupção pápulo-pustulosa, oucorticóides sistémicos, no caso da erupção erite-mato-descamativa. Tem sido descrita a utilizaçãoda isotretinoína sistémica em doses de 10 a 40 mgpor dia na erupção pápulo-pustulosa extensa in-duzida pelo cetuximab14,34. A isotretinoína podeter uma acção benéfica na erupção pápulo-pus-tulosa por permitir uma maior diferenciação doepitélio folicular e inibição da quimiotaxia neutro-fílica. No entanto são necessários mais estudospara determinar a duração e dose óptimas da iso-tretinoína, bem como os possíveis efeitos secun-dários aditivos em relação aos provocados pelosI-EGFR, nomeadamente a xerose, prurido, perio-níquia e formação de granulomas piogénicos10.Os retinóides, ao promoverem a diferenciação dediversas linhagens celulares, terão teoricamenteum papel favorável nas neoplasias dos epitéliosem geral. Este aspecto tem sido explorado na uti-lização destes medicamentos na quimiopreven-

ção dos carcinomas basocelulares e espinocelu-lares nos doentes imunossuprimidos e insuficien-tes renais e foi demonstrado por um estudo noadenocarcinoma do endométrio35.

No caso de reacções que não respondam aocontrolo dermatológico o tratamento pode ser in-terrompido, reduzida a dose gradualmente em 50mg/dia3 ou passar a esquemas intermitentes (2semanas de tratamento alternando com 1 sema-na de suspensão)16. Esta suspensão é, no entan-to, altamente indesejável porque alguns autoresreferem que os mais atingidos pelos efeitos se-cundários cutâneos são aqueles em que os I-EGFR induzem maiores ganhos na sobrevida36.

No grau IV, felizmente raro, o doente deve sertratado em regime de internamento e a medicaçãooncológica deve ser imediatamente suspensa.

No tratamento da perioníquia e das fissuraspalmo-plantares pode ser considerada inicialmen-te a utilização de pedilúvios de solução aquosa depermanganato de potássio a 1:10 000, antisépticose antibióticos tópicos, isolados ou associados acorticóides, tais como o valerato de betametasonacom ácido fusídico (Fucicort®) ou a diflucortolonacom clorquinaldol (Nerisona-C®). Podem ser adici-onadas tetraciclinas orais e anti-inflamatórios emcasos resistentes37. Os granulomas piogénicos,quando não resolvem com o tratamento médico,necessitam de destruição química (nitrato de pra-ta), ou cirúrgica (electrocirurgia ou laser de CO2)

9,11.Importante será, tal como nas erupções cutâneasa prevenção com hidratação palmo-plantar ade-quada (pomada ou unguento) e utilização de cal-çado adequado, não traumático15.

A tricomegalia, a nível das pálpebras, é um efei-to secundário raro e tardio (2.º- 5.º mês) que cau-sa desconforto visual, podendo mesmo evoluir parablefarite e conjuntivite e que se resolve com o cor-te frequente dos pelos. A resolução é rápida, cercade 1 mês após a suspensão dos I-EGFR9.




17

Em conclusão, a intervenção do dermatolo-gista tem como objectivo a manutenção do do-ente no tratamento com os I-EGFR, utilizandoagentes que não afectem desfavoravelmente aevolução da neoplasia ou interfiram com a tera-pêutica oncológica. Com a crescente disponibi-lização de terapêuticas alvo, dirigidas a passosespecíficos do desenvolvimento tumoral, algunsdoentes irão permanecer anos com estas neo-plasias, tornando o cancro controlável, quandonão curável. Sendo dermatológicos, os efeitossecundários mais frequentes destes medicamen-tos, esta relação entre a Oncologia e a Derma-tologia parece estar ainda no início. Que tipo deefeitos secundários poderão surgir com a inibi-ção a longo prazo dos EGFR e qual será o papelda terapêutica dermatológica de manutenção,eventualmente com retinóides orais?

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à Dra. Hermínia Perei-ra as sugestões dadas na elaboração deste tra-balho e à Roche Farmacêutica Clínica, Lda. ascondições disponibilizadas para a realização deuma reunião de trabalho entre os diversos auto-res, bem como o essencial apoio bibliográfico.

BIBLIOGRAFIA

1. Rivera MP, Detterbeck FC, Loomis DP. Epidemio-logy and classification of lung cancer. In Detterbe-ck FC, Rivera MP, Socinski MA, Rosenman JG(eds), Diagnosis and treatment of lung cancer. Anevidence-based guide for the practicing clinician,1st ed, Philadelphia,W.B. Saunders Company,2001, pp 25-43.

2. Felip E, Rosell R. Clinical experience with erloti-nib in non-small-cell lung cancer. Drugs today2006:42; 147-56.

3. Sheperd FA. Erlotinib and Non-Small Cell LungCancer. Current Medicine Group, London 2006.

4. Sheperd FA, Rodrigues Pereira J et al; NationalCancer Institute of Canada Clinical Trials Group.Erlotinib in previously treated non-small-cell lungcancer. N Engl J Med 2005:353;123-32.

5. Gatzmeir U, Pluzanska A et al. Results of a phaseIII trial of erlotinib (OSI-774) combined with cispla-tin and gemcitabine chemotherapy in advancednon-small-cell lung cancer. Proc Am Soc Clin On-col 2004:23;617.

6. Herbst, RS, Prager D et al. TRIBUTE – a phase IIItrial of erlotinib HCL (OSI-774) combined with car-boplatin and paclitaxel chemotherapy in advancednon-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005:23;5892-9.

7. Giaccone G, Herbst RS et al. Gefitinib in combi-nation with gemcitabine and cisplatin in advancednon-small-cell lung cancer: a phase III trial – IN-TACT 1. J Clin Oncol 2004:22;777-84.

8. Herbst RS, Giaccone G et al. Gefitinib in combi-nation with paclitaxel and carboplatin in advancednon-small-cell lung cancer: a phase III trial – IN-TACT 2. J Clin Oncol 2004:22;785-94.

9. Hu JC, Sadeghi P et al. Cutaneous side effects ofepidermal growth factor receptor inhibitors: clini-cal presentation, pathogenesis, and management.J Am Acad Dermatol 2007:56;317-26.

10. Cowen EW. Epidermal growth factor receptor inhi-bitors: A new era of drug reactions in a new era ofcancer therapy. J Am Acad Dermatol in press.Published online December 30, 2006.

11. Roe E, Gracia-Muret MP et al. Description and ma-nagement of cutaneous side effects during cetuxi-mab or erlotinib treatments: a prospective study of30 patients. J Am Acad Dermatol 2006;55:429-37.

12. Lacouture ME. Mechanisms of cutaneous toxicitiesto EGFR inhibitors. Nat Rev Cancer 2006;6:803-12.

13. Morse L, Calarese P. EGFR-targeted therapy and rela-ted skin toxicity. Semin Oncol Nurs 2006;22:152-62.

14. De Witt C, Siroy AE et al. Acneiform eruptions asso-ciated with epidermal growth factor receptor targetchemotherapy. J Am Acad Dermatol 2007;56:500-5.

15. Fox PL. Nail toxicity associated with epidermalgrowth factor receptor inhibitor therapy. J Am AcadDermatol in press. Published online December 2,2006.




18

16. Agero AL, Dusza SW et al. Dermatologic sideeffects associated with the epidermal growth fac-tor receptor inhibitors. J Am Acad Dermatol 2006;55:657-70.

17. Robert C, Soria J et al. Cutaneous side-effects ofkinase inhibitors and blocking antibodies. LancetOncol 2005; 6:491-500.

18. Busam K, Capodieci P et al. Cutaneous side-effects in cancer patients treated with the antiepi-dermal growth factor receptor antibody C225. Br JDermatol 200; 144:1169-76.

19. Jacot W, Bessis D et al. Acneiform eruption indu-ced by epidermal growth factor receptor inhibitorsin patients with solid tumours. Br J Dermatol 2004;151:238-41.

20. Hidalgo M, Siu L et al. Phase I and pharmacologicstudy of OSI-774, an epidermal growth factor re-ceptor tyrosine kinase inhibitor, in patients withadvanced solid malignancies. J Clin Oncol 2001;19:3267-79.

21. Perez-Soler R. Can rash associated with Her1/EGRF inhibition be used as a marker of treatmentoutcome? Oncology (Huntingt) 2003; 17:23-8.

22. Perez-Soler R, Chachoua A et al. Determinants oftumor response and survival with erlotinib in pati-ents with non-small cell lung cancer. J Clin Oncol2004; 22:3238-47.

23. Clark G, Perez-Soler R et al. Rash severity is pre-dictive of increased survival with erlotinib HCL.Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:196.

24. Graves J, Jones B et al. Nonscarring inflamma-tory alopecia associated with the epidermal gro-wth factor inhibitor gefitinib. J Am Acad Dermatol2006; 55:349-53.

25. Soulieres D, Sezer N et al: Multicenter phase II studyof erlotinib, an oral epidermal growth factor recep-tor tyrosine kinase inhibitor, in patients with recur-rent or metastatic squamous cell carcinoma of thehead and neck. J Clin Oncol 2004; 22:77-85.

26. Lacouture M, Basti S et al. The SERIES clinic: aninterdisciplinary approach to the management oftoxicities of EGRF inhibitors. J Supp Oncol 2006;4:236-38.

27. Perez-Soler R, Delord JP et al. HER1/EGFR inhi-bitor-associated rash: future directions for mana-gement and investigation outcomes from theHER1/EGFR inhibitor rash management forum.Oncologist 2005;10:345-56.

28. Segaert S, Tabernero J et al. The management ofskin reactions in cancer patients receiving epider-mal growth factor receptor targeted therapies. JDtsch Dermatol Ges 2005;3:599-606.

29. Molinari E, De Quatrebarbes J et al. Cetuximab-induced acne. Dermatology 2005;211:330-3.

30. Alexandrescu DT, Vaillant JG et al. Effect of treatmentwith a colloidal oatmeal lotion on the acneiform erup-tion induced by epidermal growth factor receptor andmultiple tyrosine-kinase inhibitors. Clin Exp Dermatolin press. Published online October 11, 2006.

31. Luu M, Lai SE et al. Photosensitive rash due tothe epidermal growth factor receptor inhibitor er-lotinib. Photodermatol Photoimmunol Photomed2007; 23:42-5.

32. Cuetara MS, Aguilar A et al. Erlotinib associatedwith rosacea-like folliculitis and Malassezia sym-podialis. Br J Dermatol 2006;155:477-9.

33. Guhl G, González-de-Arriba A et al. Acneiform rashdue to epidermal growth factor inhibitors: respon-se to doxycycline in 20 patients. Poster apresen-tado na 15ª European Academy of Dermatologyand Venereology, 2006, Rhodes, Grécia.

34. Gutzmer R, Werfel T et al. Successful treatmentwith oral isotretinoin of acneiform skin lesions as-sociated with cetuximab therapy. Br J Dermatol2005;153:849-51.

35. Carter CA, Shaw BL. Retinoic acid affects the EGF-R signaling pathway during differentiation inducti-on of human endometrial adenocarcinoma cells.Exp Mol Pathol 2000;68:170-86.

36. Perez-Soler R. Rash as a surrogate marker for effica-cy of epidermal growth factor receptor inhibitors in lungcancer. Clin Lung Cancer 2006;8 Suppl 1:S7-S14.

37. Shu KY, Kindler HL et al. Doxycycline for the treat-ment of paronychia induced by the epidermal gro-wth factor receptor inhibitor cetuximab. Br J Der-matol 2006;154:191-2.




19

Desnutrição e cancro do pulmão

Sónia Xara, Ana Barroso

Unidade de Pneumologia Oncológica / Serviço de PneumologiaCentro Hospitalar de Vila Nova de Gaia

RESUMO

O cancro do pulmão é uma neoplasia frequentemente associada à desnutrição. A patogénese da desnutriçãoé multifactorial estando implicados os efeitos sistémicos da doença, os efeitos locais do tumor, a resposta dohospedeiro ao tumor e os efeitos da terapêutica. Apesar dos pacientes com cancro apresentarem frequentementeingestão alimentar reduzida, as alterações no metabolismo dos nutrientes e no gasto energético em repousopodem também contribuir para o seu estado nutricional. As consequências da desnutrição são várias e incluemcomprometimento das funções imunitárias, do performance status, do funcionamento muscular e da qualidade devida. A desnutrição influencia ainda o prognóstico da doença e está associada a pior resposta à terapêutica, maiorsusceptibilidade à toxicidade e complicações relacionadas com o tratamento e maior mortalidade. A desnutriçãoestá muitas vezes associada a quadros debilitantes como depressão, fadiga e mal-estar que têm um impactosignificativo na qualidade de vida. A identificação precoce de pacientes em risco nutricional ou desnutridos podepermitir uma intervenção nutricional atempada de modo a melhorar o resultado clínico e impedir o estabelecimen-to da caquexia. Diversas estratégias de suporte nutricional podem ser usadas no tratamento da desnutrição emdoentes com cancro do pulmão.

Palavras-chave: Cancro do Pulmão, Desnutrição, Caquexia, Rastreio Nutricional, Suporte Nutricional

Artigo original

INTRODUÇÃO

O cancro do pulmão é uma das neoplasiasmais frequentes, com incidência crescente (prin-cipalmente entre as mulheres) e elevada taxa demortalidade. Representa o segundo tumor mais

frequente no homem, sendo precedido apenaspelo cancro da próstata. Também na mulher, ocancro do pulmão aparece como o segundo tu-mor mais frequente, sendo o cancro da mama omais comum nesta população1. Além de ser muitofrequente, o cancro do pulmão é altamente letal1,2.



20



DIETA E CANCRO DO PULMÃO

Acredita-se que micronutrientes antioxidan-tes, tais como os carotenóides, vitaminas C e Ee o selénio tenham um importante papel na pre-venção da carcinogénese, degradando radicaislivres libertados pela exposição ao tabaco, sol-ventes e outros agentes poluidores2.

A maioria dos estudos sugere que um eleva-do consumo de frutas e hortícolas tem um efeitobenéfico na redução da incidência desta neopla-sia assim como no prognóstico de pacientes comcancro do pulmão2-4.

Há indicações controversas quanto ao pa-pel das diversas vitaminas na diminuição daincidência de cancro do pulmão. Os estudossão contraditórios quanto ao valor da suple-mentação em selénio com o intuito de diminuira incidência de cancro do pulmão, sendo fre-quentemente defendido que os efeitos na inci-dência só serão significativos quando a suple-mentação é feita em indivíduos que à partidatêm baixos doseamentos de selénio5. O folatoparece ter também um papel protector na car-cinogénese pulmonar6. A associação entre ní-veis séricos elevados de betacaroteno e redu-ção do risco de cancro do pulmão é tambémcontroversa2.

Actualmente não há nenhuma recomenda-ção universal que concerne a suplementaçãovitamínica com o intuito de prevenir o cancrodo pulmão2.

Uma dieta hiperlipidica pode estar associadaao aumento do risco de cancro do pulmão. Es-tes dados não foram confirmados de forma defi-nitiva, estando os componentes lipidicos respon-sáveis por este aumento ainda por identificar2.

O risco de cancro do pulmão e consequentemortalidade como resultado do consumo de ál-cool tem sido objecto de diversas investigações

no entanto, não foi ainda possível concluir a pre-sença ou ausência de uma relação causal7,8. Hácontudo poucas dúvidas quanto ao risco aumen-tado associado aos grandes bebedores9,10.

DESNUTRIÇÃO

O tratamento de pacientes com cancro dopulmão é sempre limitado pelas co-morbilidadesgeralmente encontradas em muitos dos casosdiagnosticados2. O agravamento do estado ge-ral e a progressão da neoplasia inevitavelmentelevam ao agravamento progressivo do quadroclínico do paciente impossibilitando muitas ve-zes esquemas terapêuticos2. Mesmo nos paci-entes admitidos em estadios precoces, a maio-ria desenvolve doença sistémica nos primeirosanos após tratamento inicial, seguindo os mes-mos padrões de evolução descritos para os do-entes nos estádios IIIB ou IV2.

A perda de peso progressiva é um aspectocomum em muitos tipos de cancro: a incidênciada desnutrição em pacientes com cancro variaentre 30 % e 85 %, sendo mais prevalente empacientes com cancro gástrico, pancreático, pul-mão, próstata e cólon11. Além do tipo, localiza-ção e estadio da doença, a incidência de desnu-trição é também influenciada pela terapêuticaanti-neoplásica e pelas características do pró-prio paciente (idade, sexo e susceptibilidadesindividuais)11. Muitos dos pacientes com cancrodo pulmão apresentam perda de peso à data dodiagnóstico, que pode variar desde valores in-significantes até à caquexia franca, existindo umacorrelação clara entre a perda ponderal e o agra-vamento do prognóstico11,12. A perda de pesosuperior a 10 % do peso habitual do paciente éfactor prognostico independente e de impactosignificativo2.


21



Estudos em pacientes com cancro do pulmãoconfirmaram o aumento da taxa metabólica ba-sal, mesmo em pacientes com doença loco-regi-onal, não-metastática2. Desta forma torna-se difí-cil avaliar objectivamente o efeito das intervençõesnutricionais sobre o organismo como um todo ousobre orgãos-alvo específicos. Mais difícil aindaé estabelecer o momento exacto da indicação decada manobra terapêutica2. Alguns estudos de-monstraram que a perda de peso, a desnutriçãoe a concentração de interleucina 6 estão relacio-nadas com um pior prognóstico e uma menor so-brevida em pacientes com cancro do pulmão2.

CAUSAS E CONSEQUÊNCIASDA DESNUTRIÇÃO

No cancro do pulmão a desnutrição e a per-da de peso são comuns e consequência de vári-os mecanismos envolvendo o tumor, a respostado hospedeiro ao tumor, e terapia anti-neoplási-ca12. A patofisiologia da desnutrição associadaao cancro é complexa e não pode ser explicadatendo por base apenas a diminuição da inges-tão alimentar. Factores derivados da neoplasiae factores sistémicos, como hormonas e citoci-nas inflamatórias produzidas pelo hospedeiro emresposta ao tumor, têm sido implicados na gé-nese da desnutrição11,13. Estes efeitos estão as-sociados a anorexia, caquexia, náuseas/vómi-tos, dor, alterações do paladar/olfacto e fadiga13.Estas últimas são significativas e frequentes,resultando na diminuição do apetite, escolhasalimentares inadequadas e diminuição do con-sumo energético e podendo contribuir tambémpara aversões alimentares. Efeitos locais do tu-mor que podem alterar a ingestão alimentar in-cluem odinofagia, disfagia, obstrução gastrointes-tinal, saciedade precoce e dor11,13.

Os doentes com cancro podem desenvolver umespectro alargado de sintomas físicos. A desnutri-ção ocorre muitas vezes antes de outros sinais clí-nicos serem evidentes assim, a curto prazo, asconsequências de um mau estado nutricional po-dem passar despercebidas. No entanto, uma in-gestão nutricional inadequada após um período dedias vai alterar a composição corporal (o resultadomais obvio é a perda de peso) e adversamenteafectar o funcionamento corporal podendo ocorrerdiminuição da função muscular mesmo na ausên-cia de perda de massa muscular detectável11.

Numa baixa mas significativa percentagem dedoentes, a perda de peso excessiva pode sercausa de mortalidade11. O comprometimento daresposta ao tratamento tem sido descrito empacientes desnutridos com cancro. A perda depeso correlaciona-se com uma menor taxa deresposta à quimioterapia e consequentementeuma menor sobrevida11. O aumento da incidên-cia e gravidade da toxicidade relacionada com otratamento foi também demonstrado em pacien-tes desnutridos comparativamente com os paci-entes que apresentam peso normal e estável11.As complicações pós-operatórias são mais fre-quentes e severas, nos pacientes desnutridos11.A elevada incidência de infecções pós-operató-rias pensa-se resultar, pelo menos em parte, docomprometimento da função imunitária e menorcapacidade de cicatrização. As infecções pós-operatórias combinadas com diminuição de mo-bilidade aumentam ainda a susceptibilidade dopaciente a úlceras de pressão. Estas consequên-cias da desnutrição associada ao cancro podemconduzir ao aumento do tempo de internamentoe reabilitação, tratamentos adicionais resultan-do num aumento dos custos11. A fadiga generali-zada e a incapacidade de realizar actividadesdiárias destes doentes contribuem ainda para adiminuição da qualidade de vida11.


22Revista GECP 2007; 1: 19-25

TIPOS DE TRATAMENTO E SEU IMPACTONUTRICIONAL

Como foi anteriormente referido, a ingestãoalimentar e a sua absorção podem também es-tar condicionadas pela terapêutica anti-neoplá-sica: cirurgia, quimioterapia e radioterapia11.

A cirurgia é debilitante uma vez que por um ladoreduz a ingestão alimentar e por outro aumenta asnecessidades nutricionais dos pacientes com can-cro. Estes efeitos são habitualmente de curta du-ração e moderados excepto quando as ressecçõesenvolvem o tracto gastrointestinal ou quando o pós-operatório é prolongado por complicações11.

A quimioterapia associa-se habitualmente aefeitos adversos com impacto negativo no estadonutricional nomeadamente: anorexia, percepçõesalteradas de paladar e cheiro, aversões alimen-tares, náuseas e vómitos, mucosites, xerostomia,obstipação, diarreia e saciedade precoce. A qui-mioterapia pode também causar cólicas abdo-minais, íleo paralítico e mesmo síndrome de má-absorção. Alguns agentes anti-neoplásicospodem induzir complicações gastrointestinaisseveras podendo mesmo surgir lesões erosivasnos vários segmentos do tracto gastrointestinal.A incidência de cada efeito adverso varia com otipo de quimioterapia usada13,14.

As alterações no paladar e olfacto ocorrem fre-quentemente durante a quimioterapia. Após o tra-tamento, os pacientes descrevem frequentemen-te “sabor metálico”, muito salgado, doce, ácido,amargo ou mesmo ausência total de paladar oque pode conduzir a aversões alimentares e, con-sequentemente, diminuir a ingestão alimentar. Asaversões alimentares podem também desenvol-ver-se como resultado da ligação entre um even-to desagradável (ex: efeito adverso do tratamen-to) e a ingestão de um alimento em particular. Aquimioterapia pode ainda causar distúrbios me-

tabólicos, como hiperglicemia, hipercalcemia edeficiência em micronutrientes. Os défices nutri-cionais implicam efeitos adversos específicos nacompetência imunitária, levando a um maior ris-co de infecções em doentes já susceptíveis pelosefeitos hematológicos da própria quimioterapia13,14.

A radioterapia também influencia o estadonutricional do paciente dependendo do local daextensão de área corporal irradiada, assim comoo tipo, quantidade e duração de radioterapia e aresposta individual. A mucosa do tracto digesti-vo é altamente vulnerável à terapia por radiaçãoe os efeitos adversos eméticos comuns apresen-tam um impacto óbvio na ingestão alimentar. Estádescrito também um efeito tóxico directo na lín-gua e nas suas fibras nervosas, e comprometi-mento das funções das células secretoras, re-sultando numa redução da produção, e alteraçãona viscosidade da saliva13,14.

Os protocolos combinados (quimioterapia eradioterapia) cada vez mais utilizados no trata-mento radical de doentes com cancro do pulmãoconduzem frequentemente a esofagites por ve-zes graves e difíceis de reverter13.

CAQUEXIA

A desnutrição prolongada pode resultar em ca-quexia, uma forma específica de desnutrição queafecta a maioria dos pacientes com cancro. A ca-quexia é um síndrome complexo e multifactorialcaracterizado por anorexia, perda de peso (princi-palmente massa muscular) e um aumento signifi-cativo da taxa metabólica basal11,12,15,16. A etiologiada caquexia ainda está em estudo, pois há múlti-plos mecanismos fisiopatológicos complexos quealteram o metabolismo intermediário básico dopaciente portador de cancro15,16. A caquexia é con-sequência de complexas interacções entre o hos-



23Revista GECP 2007; 1: 19-25

pedeiro/ tumor/ factores psicológicos. Factoresderivados do tumor causam lipólise e catabolismoproteico. As citocinas produzidas pelo hospedeiroem resposta à presença do tumor causam distúr-bios metabólicos, que resultam numa diminuiçãoda síntese proteica e lipidica, aumento da lipólisee anorexia15,16. A caquexia está também associadaa distúrbios metabólicos, saciedade precoce e re-duzida ingestão alimentar, edema, fadiga, compro-metimento da função imunitária e diminuição daatenção e concentração11,12.

A caquexia é muito prevalente em pacientescom cancro, ocorrendo em 30-85 % de todos ospacientes, dependendo do tipo de tumor, trata-mento e características do doente11. Apesar deser mais prevalente em pacientes com cancrodo estômago ou pancreático, em que pelo me-nos 80% dos pacientes apresentam, ou desen-volvem caquexia, uma alta incidência de caque-xia é também encontrada em pacientes comcancro do esófago (~ 80 %), cabeça e pescoço(~ 70 %), pulmão e colorectal (~ 60 %)11. Os do-entes com caquexia geralmente apresentammaior morbilidade e mortalidade, pior respostaaos tratamentos (que muitas vezes não iniciampelo mau estado geral) e um prognóstico signifi-cativamente mais reservado que o grupo de do-entes com peso corporal preservado2.

O tratamento efectivo e a prevenção da ca-quexia são difíceis devido à complexa patofisiolo-gia da doença, sendo as estratégias nutricionaispor si só insuficientes para reverter a caquexia16.

RASTREIO DO RISCO NUTRICIONAL

O desenvolvimento e a implementação de ins-trumentos de rastreio nutricional é essencial paraa identificação precoce da desnutrição12,17,18. Orastreio nutricional de todos os pacientes tem

como objectivo identificar os que estão em riscode desnutrição ou desnutridos e proceder ao seuencaminhamento para orientação específica17.Recomenda-se que este rastreio seja efectuadoaquando do internamento, na admissão hospita-lar, e posteriormente em intervalos regulares demodo a assegurar que qualquer agravamentodevido à terapêutica ou à progressão da doençaseja identificado precocemente e seja tratado17,19.Os pacientes em risco elevado de desnutriçãoestão associados a um tempo de internamentosignificativamente superior e consequentementea custos superiores aos que não apresentam ris-co de desnutrição19. Evidencia-se assim a impor-tância e benefícios do rastreio nutricional preco-ce e regular, não apenas para o paciente mastambém para a instituição19. Os pacientes acom-panhados em regime de ambulatório estão igual-mente em risco, e requerem consideração similaraos internados, logo, o rastreio nutricional deveráser rotina nas consultas hospitalares ou apoiodomiciliário19. Os instrumentos de rastreio nutrici-onal usam tipicamente um formato de questioná-rio para avaliar factores identificados como de-sencadeadores ou associados à desnutrição. Taisinstrumentos baseiam-se normalmente no pesocorporal, perda de peso e apetite17,19.

Todos os pacientes identificados como desnu-tridos ou em risco de desnutrição após rastreionutricional, devem ser referidos para avaliaçãonutricional. Esta tem como objectivos: confirmara presença, grau e tipo de desnutrição; determi-nar as necessidades energéticas do paciente e otipo de suporte nutricional a implementar; moni-torizar a evolução dos pacientes já sujeitos a su-porte nutricional, e avaliar se as suas necessida-des nutricionais estão a ser preenchidas17,19. Nãoexiste um método universalmente aceite paradeterminar o estado nutricional. Os aspectos comoas necessidades fisiológicas, ingestão nutricional,



24

composição corporal e estado funcional devemser considerados, e os resultados interpretadoscomo um todo. As características individuais e aescolha dos parâmetros e métodos de avaliaçãousados são também importantes. É consideradauma combinação de parâmetros objectivos e sub-jectivos: clínicos, físicos, psicológicos, nutricionais,antropométricos, bioquímicos e hematológicos. Oinstrumento de rastreio nutricional escolhido de-verá idealmente incluir todos os parâmetros im-portantes, ser de fácil aplicação e não invasivo17-19.

ESTRATÉGIAS DE SUPORTE NUTRICIONAL

O objectivo do suporte nutricional é preveniro desenvolvimento da desnutrição podendo emdoentes severamente desnutridos ou com doen-ça avançada ter um objectivo meramente palia-tivo11. As necessidades nutricionais são geral-mente comparáveis aos sujeitos sem neoplasia20.

Podem ser utilizadas diversas abordagens nosuporte nutricional: nutrição oral, nutrição enté-rica e parentérica11. A suplementação oral é ométodo mais simples, natural e menos invasivodevendo ser a escolha de eleição, contudo, estáapenas indicada em pacientes com adequadofuncionamento gastrointestinal, em que uma in-gestão normal é possível11,12,20.

A nutrição entérica é preferível à nutrição pa-rentérica, caso a integridade intestinal esteja pre-servada. Esta deverá ser iniciada se o pacienteestá desnutrido ou se a ingestão alimentar estásignificativamente diminuída há mais de 7-10dias20. As fórmulas padrão são recomendadaspara nutrição entérica. Em pacientes caquéticos,moduladores metabólicos como esteróides epossivelmente o ácido eicosapentaenóico podemser também importantes para a melhoria do es-tado nutricional20.

Os programas de suporte nutricional imple-mentados após rastreio e avaliação nutricionaldevem ser personalizados e ter em considera-ção não apenas a capacidade do paciente emse alimentar e o seu funcionamento intestinalmas também as suas preferências pessoais ereligiosas e o seu prognóstico19,21.

CONCLUSÕES

O acompanhamento nutricional deve fazerparte integrante da terapêutica do doente comcancro do pulmão. O objectivo da intervençãonutricional deverá ser a manutenção ou a me-lhoria do estado nutricional do paciente quer peladiminuição dos sintomas que condicionam a suaingestão alimentar, quer providenciando alterna-tivas para aumentar a ingestão de acordo comas características e estado clínico do paciente.

BIBLIOGRAFIA

1. Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer Statistics,2007. CA Cancer J Clin 2007; 57(1): 43-66.

2. Dieta, Nutrição e Câncer. Dan Linetzky Waitzberg.São Paulo: Editora Atheneu, 2006. Câncer dePulmão, p218-24.

3. Skuladottir H, Tjoenneland A, Oversad K et al. Doeshigh intake of fruit and vegetables improve lungcancer survival? Lung cancer 2006; 51(3): 267-73.

4. Riboli E, Norat T. Epidemiologic evidence of theprotective effect of fruit and vegetables on cancerrisk. Am J Clin Nutr 2003; 78(suppl 3): 559S-69S.

5. Reid ME, Duffield-Lillico AJ, Garland L et al. Sele-nium Supplementation and Lung Cancer Inciden-ce: An Update of the Nutritional Prevention of Can-cer Trial. Cancer Epidemiol, Biomarkers Prev 2002;11(11): 1285-91.

6. Shen H, Wei Q, Pillow PC et al. Dietary folate in-take and lung cancer risk in former smokers: acase-control analysis. Cancer Epidemiol, Bioma-rkers Prev 2003; 12(10): 980-6.




25

7. Nishino Y, Wakai K, Kondo T et al. Alcohol con-sumption and lung cancer mortality in Japanesemen: Results from Japan collaborative cohort(JACC) Study. J Epidemiol 2006; 16(2): 49-56.

8. Rohrmann S, Linseisen J, Boshuizen HC et al.Ethanol intake and risk of lung cancer in the Euro-pean Prospective Investigation into Cancer andNutrition (EPIC). Am J Epidemiol 2006; 164(11):1103-14.

9. Boffetta P. Alcohol and lung cancer: do we havethe answers? Am J Clin Nutr 2005; 82(3): 495-6.

10. Freudenheim JL, Ritz J, Smith-Warner SA et al.Alcohol consumption and risk of lung cancer: a po-oled analysis of cohort studies. Am J Clin Nutr2005; 82(3): 657-67.

11. Argilés JM. Cancer-associated malnutrition. Eur JOncol Nurs 2005; (suppl 9): S39-S50.

12. von Meyenfeldt M. Cancer-associated malnutrition:an introduction. Eur J Oncol Nurs 2005; (suppl 9):S35-8.

13. Van Cutsem E, Arends J. The causes and conse-quences of cancer-associated malnutrition. Eur JOncol Nurs 2005; (suppl 9): S51-S63.

14. Ravasco P. Aspects of taste and compliance inpatients with cancer. Eur J Oncol Nurs 2005; (suppl9): S84-S91.

15. Baracos VE. Cancer-associated caquexia and un-derlying biological mechanisms. Annu Rev Nutr2006; 26: 435-61.

16. Argilés JM, Meijsing SH, Pallarés-Trujillo J et al.Cancer Cachexia: A therapeutic approach. MedRes Rev 2001; 21(1): 83-101.

17. Elia M, Zellipour L, Stratton RJ. To sreen or not to screenfor adult malnutrition? Clin Nutr 2005; 24(6): 867-84.

18. Evidence based practice guidelines for the nutriti-onal management of cancer cachexia. Nutrition &Dietetics 2006; 63(suppl 2): S5-S32.

19. Davies M. Nutritional screening and assessmentin cancer-associated malnutrition. Eur J OncolNurs 2005; (suppl 9): S64-S73.

20. Arends J, Bodoky G, Bozzetti F et al. ESPEN Gui-delines on Enteral Nutrition: Non-surgical oncolo-gy. Clin Nutr 2006; 25(2): 245-59.

21. van der Schueren M. Nutritional support strategi-es for malnourished cancer patients. Eur J OncolNurs 2005; (suppl 9): S74-S83.




27Revista GECP 2007; 1: 27-38

Caso clínico

Síndrome carcinóide – A propósito de um caso clínico

Carcinoid syndrome – Case report

Eunice Magalhães1, Maria Alice Pêgo2, Maria Amélia Sousa2

1 Interna do Internato Complementar de Pneumologia.2 Assistente Hospitalar Graduada de Pneumologia.Departamento de Ciências Pneumológicas e Alergológicas dos Hospitais da Universidade de Coimbra. (Director: Prof. DoutorManuel Fontes Baganha)

RESUMO

Os tumores carcinóides do pulmão são raros, representando cerca de 1-2% das neoplasias primitivas dopulmão.

Os tumores carcinóides sintetizam e libertam uma variedade de factores humorais, podendo acompanhar-sede síndromes paraneoplásicas várias, dependentes da secreção ectópica de diferentes hormonas, ou de umconjunto extenso de polipeptídeos, aminas biogénicas e prostaglandinas responsáveis por uma constelação desintomas que constituem a síndrome carcinóide.

Os autores apresentam o caso de um doente de 77 anos com um carcinóide atípico com metastização gangli-onar-T2N1Mx, submetido a cirurgia, seguida de quimioterapia adjuvante e radioterapia mediastínica. Manteve-seassintomático e sem sinais de recidiva até cerca de 3 anos após o diagnóstico, altura em que desenvolve umquadro clínico caracterizado por temperaturas subfebris, tosse produtiva com expectoração mucosa abundante,dejecções diarreicas aquosas diárias, hipotensão, telangiectasias, flushing cutâneo da face e pescoço, hepato-megália e edema marcado dos membros inferiores. A avaliação complementar revelou recidiva tumoral commetastização difusa hepática, esplénica e óssea. Apesar da terapêutica dirigida com octreótido o doente apresen-tou discreta melhoria clínica, com períodos de exacerbação frequentes, vindo a falecer cerca de 15 meses apósa detecção da recidiva tumoral.

Palavras-Chave: tumor carcinóide; síndrome carcinóide.


28

ABSTRACT

Pulmonary carcinoids are rare tumors accounting for 1-2% of primary lung tumors.Carcinoid tumors arise from cells in the endocrine system and are able to secret and release various humoral

factors which can produce a number of paraneoplastic syndromes, or several polypeptides, biogenic amines andprostaglandins which are responsible for the constellation of symptoms of the carcinoid syndrome.

The authors present a 77 year-old male patient, submitted to lung surgery, chemotherapy and mediastinalradiotherapy for an atypical bronchial carcinoid with lymph node metastases- T2N1Mx He showed no signs oftumoral recurrence until three years later when he developed subfebrile temperatures, productive cough of mu-cous sputum, chronic diarrhea, hypotension, telangiectasia, flushing of the face and neck, hepatomegaly andperipheral edema. The complementary evaluation revealed hepatic, splenic and bone metastases. Although octre-otid treatment was implemented the patient showed discreet clinical improvement and passed away 15 monthsafter tumoral recurrence was diagnosed.

Key-Words: carcinoid tumor; carcinoid syndrome.

Eunice Magalhães, Maria Alice Pêgo,Maria Amélia Sousa


CASO CLÍNICO

Os autores apresentam o caso de um doentedo sexo masculino, de 77 anos, raça caucasiana,comerciante reformado, não fumador, sem ante-cedentes patológicos pulmonares prévios conhe-cidos, que recorreu ao Serviço de Urgência dosHUC em Março de 2001 por quadro arrastado,com cerca de 2 meses de evolução, de tosse pro-dutiva com expectoração hemoptóica persisten-te, diária, de pequeno volume e predomínio mati-nal. Sem outra sintomatologia associada.

Dos antecedentes pessoais destacavam-sehábitos etílicos moderados e patologia hepáticabenigna com múltiplos quistos biliares simples.Apresentava história familiar de patologia cardi-ovascular (HTA, EAM e AVC).

O exame objectivo revelou à auscultação pul-monar uma diminuição do murmúrio vesicular efervores crepitantes no 1/3 inferior do campo pul-monar direito.

A avaliação complementar identificou em te-lerradiografia do tórax e confirmado na TC torá-

cica uma formação nodular sólida de limites maldefinidos, com 5,1 x 4,9 cm, em contacto com apleura e localizada ao segmento posterior do loboinferior direito (Figuras 1 e 2).

A broncofibroscopia não revelou alteraçõessignificativas. O estudo anatomopatológico das

Figura 1. Telerradiografia do tórax (posteroanterior) eviden-ciando uma opacidade de textura heterogénea e limites maldefinidos projectada a nível do ângulo cardiofrénico direito.


29

Síndrome carcinóide


↓

O estadiamento realizado revelou a nível ós-seo, um pequeno foco de hiperactividade meta-bólica na porção lateral do parietal direito e ou-tro na porção anterior do 3.º arco costal esquerdo,cujo estudo complementar excluiu metastizaçãoa esses níveis.

Apresentado o caso em reunião de decisãoterapêutica, o doente foi submetido a lobecto-mia inferior direita e linfadenectomia em Maio de2001, tendo o estudo anatomopatológico da peçacirúrgica identificado um carcinóide atípico commetastização ganglionar – T2N1MX. Foi direccio-nado para a consulta de Oncologia Pulmonar,onde realizou 5 ciclos de quimioterapia adjuvan-te com Carboplatina e Etoposido, seguida deradioterapia mediastínica.

Manteve vigilância clínica e imagiológica perió-dica, não evidenciando sinais de recidiva até Ou-tubro de 2004, altura em que desenvolve um qua-dro clínico caracterizado por temperaturassubfebris, acessos de tosse produtiva com expec-toração mucosa abundante de predomínio noctur-no associada a pieira e toracalgia anterolateral di-reita, palpitações, tonturas, dejecções diarreicasaquosas diárias (3-4 dejecções/dia), astenia e ano-rexia progressivas. Ao exame objectivo revelavahipotensão, telangiectasias e flushing cutâneo daface (particularmente a nível periorbitário e áreasmalares) e pescoço e edema marcado dos mem-bros inferiores. A auscultação cardiopulmonar nãorevelou alterações. A palpação abdominal eviden-ciou hepatomegália heterogénea, não dolorosa.

Perante a suspeita clínica de síndrome carci-nóide associada a recidiva tumoral, realizou es-tudo complementar que revelou, a nível toráci-co, uma formação nodular com cerca de 5 mmlocalizada à base do hemitórax direito e, a nívelabdominal, incontáveis formações nodularessólidas hepáticas, a maior com 10 cm de maioreixo, traduzindo metastização hepática maciça,

Figura 2. TC Torácica revelando uma formação nodular só-lida de limites mal definidos, localizada ao segmento poste-rior do lobo inferior direito.

biópsias semidistais, realizadas a nível da pirâ-mide basal direita, identificou grupos de célulaspequenas, regulares, sem atipia, e com imuno-positividade citoplasmática para cromograninaapontando para tumor carcinóide.


30

tal como um nódulo localizado ao pólo inferiordo baço, sugestivo de metástase.

O doseamento do ácido 5-hidroxiindola-cético na urina das 24 horas foi de 174,9 mg(N: 2-10 mg/24h).

A cintigrafia com pentetreótido-111In identificoumúltiplos focos de hipercaptação a nível da re-gião hepática, esplénica, cintura escapular, colu-na, bacia e extremidade proximal dos membros,traduzindo zonas de expressão de receptores dasomatostatina, sugestivos de traduzir localizaçãosecundária hepática, esplénica e óssea (Figura 3).

Foi submetido a 6 ciclos de quimioterapia comCarboplatina e Etoposido e iniciou protocolo te-

Figura 3. Cintigrafia com pentetreótido-111In revelando múltiplos focos de hipercaptação a nível do hilo pulmonar direito, fígado,baço, rim direito, cintura escapular, coluna, bacia e extremidade proximal dos membros.

rapêutico com Octreótido 100 µg sc 3id durante14 dias, seguido de Octreótido de acção prolon-gada 20 mg im com uma periodicidade mensal.




31

O doente evidenciou uma melhoria clínicaintermitente nos doze meses seguintes, comperíodos de exacerbação caracterizados poraumento do número de dejecções diarreicas di-árias acompanhadas de agravamento do flushingcutâneo facial, taquicardia e hipotensão, comconsequente elevação da dose de Octreótidopara 30 mg im mensais. Os doseamentos seria-dos posteriores de 5-HIAA sofreram uma discre-ta diminuição comparativamente ao valor inicial(146-150 mg/24horas).

Em Dezembro de 2005 é internado no nossoServiço por desequilíbrio hidroelectrolítico gra-ve consecutivo a diarreia aquosa profusa, náu-seas e vómitos persistentes, associado a febre,tosse produtiva com expectoração mucosa, des-conforto précordial e palpitações. O doente veioa falecer neste internamento cerca de 15 mesesapós a detecção da recidiva tumoral.

DISCUSSÃO

Os tumores carcinóides são raros, com umaincidência global estimada de 1,5/100.000 habi-tantes1,2,3,4. A sua distribuição etária varia entre a2.ª e a 9.ª décadas, com um pico de incidênciaentre os 50 e os 70 anos, ocorrendo com igualfrequência em ambos os sexos5,6. Tem origem apartir das células neuroendócrinas presentes emtodo o organismo, sobretudo nos órgãos quederivam do intestino primitivo. A maioria (> 65%)dos tumores carcinóides é encontrada no tractogastrintestinal, mais frequentemente a nível dointestino delgado, apêndice e recto. Cerca de25 % localizam-se nos brônquios e pulmão7.

Os tumores carcinóides do pulmão repre-sentam cerca de 1-2 % das neoplasias primitivasdo pulmão8,9,10. A sua incidência ajustada à idadeé de cerca de 0,2/100.000 habitantes, sendo dis-

cretamente mais frequente no sexo feminino (55 %vs 45 %)10 e na raça caucasiana2. Originam-se nascélulas neuroendócrinas de Kulchitsky presentesna mucosa brônquica1,5,11,12, incluindo-se no es-pectro dos tumores pulmonares neuroendócrinosonde a entidade de maior malignidade é o carci-noma pulmonar de pequenas células. As suascaracterísticas histológicas permitem diferenciá-los em carcinóides típicos, que correspondem acerca de 72 % dos casos e carcinóides atípicos,que representam os restantes 28 %13.

Os tumores carcinóides e respectivas síndro-mes são parte integrante das neoplasias endó-crinas múltiplas (MEN). No entanto, ainda queos doentes com neoplasia endócrina múltipla tipo1 (MEN 1) revelem um risco aumentado para odesenvolvimento destes tumores, a sua etiolo-gia permanece desconhecida, não tendo sidoidentificada qualquer associação com o tabagis-mo ou outros factores ambientais de risco. Ra-ros casos de incidência familiar desta neoplasiaestão descritos, pressupondo uma tendênciagenética hereditária para o seu desenvolvimen-to. Estudos genéticos identificaram aneuploidiaem 5-32 % dos carcinóides típicos e em 17-79 %dos atípicos14-16. Outras alterações genéticasidentificadas incluem deleções 11q, incluindo olocus MEN 117, em ambos os tipos e, nos carci-nóides atípicos, deleções 10q e 13q e perda daheterozigotia em 5q21, correlacionando-se estaúltima com uma menor sobrevida18,19.

Os carcinóides pulmonares típicos, tambémdesignados de tumores pulmonares neuroendó-crinos bem diferenciados, encontram-se usual-mente em doentes na 5.ª década de vida1,9,20,têm uma localização perihilar e dimensão habi-tualmente inferior a 1cm, manifestando-se clini-camente por tosse, pieira, hemoptises ou dor to-rácica, ou por uma pneumonia recorrente semresolução com antibioterapia instituída5,9,21. Con-




32

tudo, 13 a 51 % dos doentes permanece assinto-mático, sendo o tumor detectado em telerra-diografia do tórax de rotina10. Apresentam habi-tualmente um crescimento lento, metastizandoem menos de 15 % dos doentes1,5,8,20,22-24. A pre-sença de metástases ganglionares e de sinto-mas na altura do diagnóstico constituem facto-res de mau prognóstico1,8.

Cerca de 1/3 dos carcinóides pulmonares apre-sentam um comportamento mais agressivo ecaracterísticas histológicas atípicas (> atipia nu-clear, > actividade mitótica, presença de áreas denecrose), sendo mais correctamente classifica-dos como carcinomas pulmonares neuroendó-crinos bem diferenciados1,5,8,9,23. Ocorrem em fai-xas etárias superiores, mais frequentemente na6.ª década de vida1,25,26. São habitualmente tu-mores de maiores dimensões (> 2cm), localiza-ção periférica, clinicamente mais agressivos,metastizando para os gânglios mediastínicos em30-50 % dos casos1,5,24-27. Outros locais de metas-tização incluem o fígado, o osso, o cérebro e apele, podendo ser detectadas vários anos oumesmo décadas após o diagnóstico inicial28.

No entanto, o comportamento biológico dostumores carcinóides nem sempre correspondeàs suas características histológicas, pelo que adistinção entre carcinóides benignos e malignosse baseia igualmente na presença ou ausênciade metástases, sendo que o seu potencial me-tastático se correlaciona com a dimensão e alocalização do tumor primitivo.

Os tumores carcinóides sintetizam, armaze-nam e libertam uma variedade de factores humo-rais, podendo acompanhar-se de síndromes pa-raneoplásicas várias, dependentes da secreçãoectópica de diferentes hormonas como a adre-nocorticotrofina (ACTH) – síndrome de Cushing– que ocorre em 2-6 % dos doentes com carcinói-de brônquico1,10,29-31, a hormona de crescimento –

acromegália –1,32, a hormona antidiurética – sín-drome de secreção inapropriada de hormona an-tidiurética –, ou um conjunto extenso de polipep-tídeos (bradicinina, calicreína, somatostatina,gastrina, cromogranina A, etc.), aminas biogéni-cas (serotonina, 5-hidroxitriptofano, histamina,norepinefrina, dopamina) e prostaglandinas res-ponsáveis por uma constelação de sintomas queconstituem a síndrome carcinóide5,13,33.

O fígado inactiva estas substâncias, pelo queesta síndrome se manifesta habitualmente na pre-sença de metástases hepáticas, com consequentesecreção dos produtos tumorais nas veias hepá-ticas, escapando assim ao sistema de depuraçãohepática e acedendo à circulação sistémica34.

Os tumores carcinóides pulmonares geral-mente produzem serotonina, gastrina, ACTH ehistamina, associando-se a uma síndrome car-cinóide atípica em menos de 5 % dos doen-tes1,5,23,27,31,32,35. Esta ocorre sobretudo na presen-ça de metástases hepáticas, detectadas anosapós a remoção do tumor primitivo podendo, noentanto, manifestar-se na ausência de doençametastática, através da libertação dos seus pro-dutos bioactivos directamente na circulação sis-témica via veias pulmonares7.

A síndrome carcinóide constitui uma entidadeclínica caracterizada por manifestações gastrintes-tinais, cardiovasculares, respiratórias e cutâneas.

A maioria dos doentes revela alterações nometabolismo do triptofano, com hipersecreçãode serotonina que é captada e armazenada nasplaquetas enquanto o excedente é inactivado anível do fígado e pulmão e metabolizado em áci-do 5-hidroxiindolacético (5-HIAA)33. A síntese au-mentada de serotonina é responsável por mui-tas das manifestações clínicas da síndromecarcinóide, nomeadamente a diarreia secretora(estimulando a motilidade e secreção intestinaise inibindo a absorção intestinal), as manifesta-




33

ções abdominais e cardíacas devidas à estimu-lação da fibrinogénese particularmente a nívelperitoneal e das válvulas cardíacas e as mani-festações atribuídas ao défice de triptofano, tra-duzindo-se em diminuição da síntese proteica,hipoalbuminémia e défice em ácido nicotínico,podendo originar o desenvolvimento de pelagra(dermatite, glossite, estomatite angular e demên-cia)5. Os mediadores responsáveis pelo flushingcutâneo não estão ainda claramente definidos,constituindo a serotonina, a bradicinina e a subs-tância P possíveis candidatos.

O flushing cutâneo ocorre em 85 % dos doen-tes, constituindo a característica mais proemi-nente desta síndrome. Representa um fenóme-no episódico de vasodilatação transitória, comconsequente eritema violáceo e rubor envolven-do a face, pescoço, porção superior do tórax eárea epigástrica, podendo associar-se a palpita-ções, taquicardia, hipotensão e crise asmatifor-me. Dura habitualmente alguns segundos, em-bora possa prolongar-se por várias horas,sobretudo nos estadios avançados da doença.A maioria dos episódios ocorre espontaneamenteembora possam ser despoletados por factorescomo a ingestão de alimentos ou álcool, stressemocional, exercício, palpação do fígado ou in-dução anestésica5,7,36-38. Esta última pode dar ori-gem a uma “crise carcinóide” caracterizada porhipotensão grave e choque, hiperglicémia, arrit-mia e broncospasmo severo, podendo tornar-sefatal. A terapêutica com somatostatina, adminis-trada antes da cirurgia, constitui uma forma efi-caz de prevenção da crise carcinóide2,7,39-41.

Com a progressão da doença os episódiosde flushing tornam-se mais duradouros, difusose cianóticos. A vasodilatação prolongada dá ori-gem a telangiectasias venosas, lesões vascula-res purpúreas, mais frequentemente localizadasa nível do nariz, lábio superior e áreas malares.

A diarreia secretora ocorre em cerca de 80 %dos doentes, constituindo o sintoma mais debili-tante desta síndrome, devido à intensa deple-ção de fluídos, electrólitos e proteínas5,33. Podeacompanhar os episódios de flushing ou ocorrerisoladamente (em cerca de 15 % dos doentes)33.É habitualmente aquosa, não sanguinolenta,associando-se a cólicas abdominais que podemser consequentes à fibrose mesentérica induzi-da pela acção da serotonina. Bloqueadores daacção da serotonina como o ondansetron podemproduzir alívio sintomático7.

Outros sintomas comuns incluem dispneia, pi-eira, palpitações, hipotensão, tonturas e astenia.

Cerca de 10 a 20 % dos doentes apresentamdispneia e pieira, frequentemente durante os epi-sódios de flushing. A utilização de β2-agonistas poderevelar-se deletéria pelo efeito vasodilatador intensoe prolongado que podem despoletar5,42.

O envolvimento cardíaco ocorre em cerca de50-60 % dos doentes com síndrome carcinóide7.Atinge primaria e preferencialmente o coraçãodireito, já que a inactivação dos factores humo-rais pelo pulmão, protege o coração esquerdo5.Caracteriza-se pela deposição de tecido fibrosoa nível do endocárdio das cúspides valvulares,cavidades cardíacas e, ocasionalmente, na ínti-ma das artérias pulmonares ou da aorta, condu-zindo a insuficiência cardíaca e valvulopatia tri-cúspida e pulmonar.

A síndrome carcinóide produzida pelos tumo-res carcinóides broncopulmonares, constitui umavariante caracterizada por um flushing cutâneogeneralizado severo, prolongando-se por horas adias5, acompanhado de desorientação, ansieda-de e tremor. Edema periorbitário, lacrimejo, hiper-secreção salivar, hipotensão, taquicardia, anasar-ca e oligúria constituem outros componentes destavariante. As manifestações respiratórias tradu-zem-se em dispneia sibilante, sobretudo durante




34

os episódios de flushing e, em hemoptises recor-rentes, por vezes, de grande volume. Em algunscasos pode ocorrer edema pulmonar decorrenteda lesão das cavidades cardíacas esquerdas.

Mais de 60 % dos tumores primitivos são de-tectados na telerradiografia do tórax10,30,43, habi-tualmente apresentam-se como nódulos solitá-rios nos tumores periféricos (20 %), ou comoatelectasias ou pneumonias obstrutivas nos tu-mores centrais10,44. A tomografia computorizadaou a ressonância magnética constituem técnicasde diagnóstico mais sensíveis sobretudo na de-tecção de metástases ganglionares10,30,45,46. A cin-tigrafia com octreótido permite a localização dotumor primitivo e eventuais metástases, com altasensibilidade e especificidade, devido ao facto damaioria das células tumorais expressarem recep-tores da somatostatina. Podem ocorrer falsosnegativos em cerca de 2 % dos casos, correspon-dendo à percentagem média de carcinóides quenão expressam esses receptores33. Este examepode ser utilizado para prever a resposta ao tra-tamento com análogos da somatostatina em do-entes com tumores carcinóides malignos10,33,47.

O recurso ao doseamento sérico e urináriode diferentes hormonas tem por objectivo acom-panhar o crescimento, a actividade metabólica ea eventual recorrência do tumor primitivo. O di-agnóstico bioquímico da síndrome carcinóidebaseia-se no doseamento do metabolito da se-rotonina, 5-HIAA, numa colecção de urina de24 horas. Na ausência de factores dietéticos oufarmacológicos que interfiram com este dosea-mento, valores superiores a 25 mg/dia são diag-nósticos. Níveis entre 9-25 mg/dia implicam odiagnóstico diferencial com síndromes de mala-bsorção intestinal33.

Nos carcinóides pulmonares verifica-se umaelevação dos níveis urinários de 5-HIAA e deserotonina em até 25 % dos doentes.8,10 O dose-

amento da serotonina sérica pode revelar-se útilquando a excreção urinária de 5-HIAA se encon-tra normal ou apenas discretamente elevada,48,49

tal como o doseamento sérico de gastrina, ACTH,hormona de crescimento, α-HCG e β-HCG.33 Onível plasmático da cromogranina A representaum valioso marcador tumoral nos carcinóidesgástricos10,50, mas o seu valor nos carcinóidespulmonares permanece ainda por definir.

Testes de provocação com epinefrina e penta-gastrina podem ser aplicados em doentes comepisódios de flushing mas marcadores bioquími-cos normais ou marginalmente elevados48,49,51.Devem no entanto, ser usados cautelosamente jáque podem despoletar crises sintomáticas graves.

A ressecção cirúrgica é o tratamento de elei-ção, conservadora para os carcinóides pulmona-res típicos e alargada para os atípicos, com taxasde sobrevida aos 5 anos de 90 %8,9,20,22,23,25,27,35 e40-60 %1,8,23,26,27,35 respectivamente. A remoçãoendoscópica ou a fotoablação por laser constitu-em terapêuticas paliativas, permitindo o alívio sin-tomático em doentes sem indicação cirúrgica. Aradioterapia torácica pode ser efectuada na pre-sença de metástases ganglionares mediastínicas.A quimioterapia com estreptozotocina combina-da com ciclofosfamida ou 5-fluoruracilo (5-FU)10,52

ou cisplatinum e etopósido10,53 tem sido usada emdoentes com carcinóides brônquicos metastiza-dos, com poucos resultados.

Os doentes com doença metastática e síndro-me carcinóide beneficiam de terapêutica sistémi-ca para o controlo dos vários componentes destasíndrome. O doente deve conhecer, de modo aevitar, os factores externos que precipitam os epi-sódios de flushing como a ingestão de álcool e oexercício físico. A diarreia, quando ligeira, poderesponder à terapêutica com fosfato de codeínaou colestiramina39. Os sintomas asmatiformespodem ser tratados com teofilina ou o albuterol,




35

um agonista β2 de curta acção que não precipitaos episódios de flushing. Crises carcinóides se-veras e prolongadas associadas a carcinóidesbrônquicos ou gástricos podem responder à tera-pêutica com corticosteróides39.

Em doentes com sintomas severos, apenas aterapêutica com octreótido, um análogo sintéticoda somatostatina permite o controlo dos sintomascom toxicidade aceitável. O flushing e a diarreiamelhoram significativamente em cerca de 75 a80 % dos doentes tratados inicialmente com 50 µgde octreótido sc 3id39,54,55, sendo necessárias do-ses progressivamente maiores com a progressãoda doença. Os efeitos secundários desta terapêu-tica são habitualmente ligeiros e incluem dor ab-dominal, esteatorreia e a formação de cálculosrenais. As preparações de longa acção mais re-centes permitem administrações intramuscularesa cada 10 dias- lanreotide SR® – ou mensalmen-te – sandostatina LAR® 39,56.

Nos doentes que não respondem ou não to-leram a terapêutica com análogos da somatos-tatina, o interferon-α revelou benefícios transitó-rios no controlo dos sintomas e do crescimentotumoral, com toxicidade importante.

Alguns estudos não controlados revelaramque a embolização da artéria hepática, na pre-sença de metástases hepáticas, induz uma me-lhoria sintomática significativa em até 75 % dosdoentes. Este procedimento associa-se a umamortalidade (2 %) e morbilidade importantes40.Apesar da resposta se manter por um períodode 1 a 18 meses, todos os doentes recidivaram57.

O prognóstico dos tumores carcinóides baseia-se na dimensão, grau de invasão e característi-cas histológicas do tumor primitivo. Constituemfactores de mau prognóstico a identificação deuma histologia atípica10,23,58,59, a presença de me-tástases ganglionares à altura do diagnósti-co10,14,15,20,23 ou de lesões satélite10,35, um elevado

índice de actividade proliferativa, evidenciado pelomarcador molecular de proliferação tumoral Ki-6710,60, um elevado índice mitótico10,61, um eleva-do índice de apoptose10,62 e a elevação da excre-ção urinária de 5-HIAA ou dos níveis séricos deserotonina8,10.

A presença de síndrome carcinóide associa-se a uma sobrevida média aos 5 anos de 30-60 %33. No entanto, nos casos de doença pro-gressiva e recorrente apesar da terapêuticainstituída ela é significativamente menor, varian-do de <12-38 meses39,63.

BIBILOGRAFIA

1. Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl JMed 1999; 340:858-868.

2. Godwin JD. Carcinoid tumors: an analysis of 2837cases. Cancer 1975; 36:560-569.

3. Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases ofcarcinoid tumors. Cancer 1997; 79:813-829.

4. Tebbi CK. Carcinoid tumor. 2005.In: www.emedicine.com/ped/topic316.htm.

5. Sitaraman SV, Goldfinger SE. Carcinoid tumors.Uptodate 2002. In: www.uptodate.com

6. American Cancer Society. Lung carcinoid tumor.2004.

7. Jensen RT, Doherty GM. Carcinoid tumors and thecarcinoid syndrome. Cancer: Principles & Practi-ce of Oncology. De Vita VT, Hellman S, Rosen-burg SA, editors. 2001, Lippincott Williams & Wi-lkins: Philadelphia, PA. p. 1813-1833.

8. Harpole DH Jr, Feldman JM, Buchanan S, YoungWG, Wolfe WG. Bronchial carcinoid tumors: a re-trospective analysis of 126 patients. Ann ThoracSurg 1992; 54:50-55.

9. Vadasz P, Palffy G, Egervary M, Schaff Z. Diagno-sis and treatment of bronchial carcinoid tumors:clinical and pathological review of 120 operatedpatients. Eur J Cardiothorac Surg 1993; 7:8-11.

10. Granberg D. Bronchial carcinoids. Acta Universi-tatis Upsaliensis. Comprehensive Summaries ofUppsala Dissertations from the Faculty of Medici-ne 1006. 75 pp. 2001.




36

11. Gould VE, Linnoila RI, Memoli VA, Warren WH.Neuroendocrine components of the bronchopul-monary tract: hyperplasias, dysplasias and neo-plasms. Lab Invest 1983; 49:519-537.

12. Paladugu RR, Benfield JR, Pak HY, Ross RK, Te-plitz RL. Bronchopulmonary Kulchitzky cell carci-nomas: a new classification scheme for typical andatypical carcinoids. Cancer 1985; 55:1303-1311.

13. Van Way III CW, Salloum EJ. Bronchial adenoma.2005. In: www.emedicine.com/med/topic46.htm.

14. El-Naggar AK, Ballance W, Abdul Karim FW, Or-dõñez NG, McLemore D, Giacco GG, Batsakis JG.Typical and atypical bronchopulmonary carcinoids– a clinicopathologic and flow cytometric study. AmJ Clin Pathol 1991; 95:828-834.

15. Jones DJ, Hasleton PS, Moore N. DNA ploidy inbronchopulmonary carcinoid tumours. Thorax1988; 43:195-199.

16. Thunnissen FM, van Eijk J, Baak JA, Schipper NW,Uyterlinde AM, Breederveld RS, Meijer S. Bron-chopulmonary carcinoids and regional lymph nodemetastases – a quantitative pathologic investiga-tion. Am J Pathol 1988; 132:119-122.

17. Zhao J, de Krijger RR, Meier D, Speel E-JM, Sa-remaslani P, Muletta-Feurer S, Matter C, Roth J,Heitz PU, Komminoth P. Genomic alterations inwell-differentiated gastrointestinal and bronchialneuroendocrine tumors (carcinoids): marked diffe-rences indicating diversity in molecular pathoge-nesis. Am J Pathol 2000; 157:1431-1438.

18. Walch AK, Zitzelsberger HF, Aubele MM, Mattis AE,Bauchinger M, Candidus S, Prauer HW, Werner M,Höfler H. Typical and atypical carcinoid tumors ofthe lung are characterized by 11q deletions as de-tected by comparative genomic hybridization. Am JPathol 1998;153: 1089-1098.

19. Onuki N, Wistuba II, Travis WD, Virmani AK, Yashi-ma K, Brambilla E, Hasleton P, Gazdar AF. Gene-tic changes in the spectrum of neuroendocrine lungtumors. Cancer 1999; 85:600-607.

20. Torre M, Barberis M, Barbieri B, Bonacina E, Be-lloni P. Typical and atypical bronchial carcinoids.Respir Med 1989; 83:305-308.

21. Froudarakis M, Fournel P, Burgard G, Bouros D,Boucheron S, Siafakas NM, et al. Bronchial car-cinoids. A review of 22 cases. Oncology 1996;53:153-158.

22. Schreurs AJ, Westermann CJ, Bosch JM, Vanders-chueren RG, Riviere A, Knaepen PJ. A twenty-five-year follow-up of ninety-three resected typical car-cinoid tumors of the lung. J Thorac CardiovascSurg 1992; 104:1470-1475.

23. McCaughan BC, Martini N, Bains MS. Bronchialcarcinoids: review of 124 cases. J Thorac Cardio-vasc Surg 1985; 89:8-17.

24. Davila DG, Dunn WF, Tazelaar HD, Pairolero PC.Bronchial carcinoid tumors. Mayo Clin Proc 1993;68:795-803.

25. Smolle-Juttner FM, Popper H, Klemen H, PinterH, Pougratz-Roeger M, Smolle J, et al. Clinicalfeatures and therapy of “typical” and “atypical”bronchial carcinoid tumors (grade 1 and grade 2neuroendocrine carcinoma). Eur J CardiothoracSurg 1993; 7:121-125.

26. Marty-Ane CH, Costes V, Pujol JL, Alauzen M,Baldet P, Mary H. Carcinoid tumors of the lung: doatypical features require aggressive management?Ann Thorac Surg 1995; 59:78-83.

27. Rea F, Binda R, Spreafico G, Calabro F, BonavinaL, Cipriani A, et al. Bronchial carcinoids: a reviewof 60 patients. Ann Thorac Surg 1989; 47:412-414.

28. Mokuno Y, Katoh T, Yoshida K, Kamiya S, ChigiraH, Maeda M. Liver metastasis nineteen years af-ter surgery for typical bronchial carcinoid. Hepato-gastroenterology 1999; 46:2961-2964.

29. Dusmet ME, McKneally MF. Pulmonary and thymiccarcinoid tumors. World J Surg 1996; 20:189-195.

30. Soga J, Yakuwa Y. Bronchopulmonary carcinoids:an analysis of 1875 reported cases with specialreference to a comparison between typical carci-noids and atypical varieties. Ann Thorac Cardio-vas Surg 1999; 5:211-219.

31. Limper AH, Carpenter PC, Scheithauer B, StaatsBA. The cushing syndrome induced by bronchialcarcinoid tumors. Ann Intern Med 1992; 117:209--214.

32. Carroll DG, Delahunt JW, Teague CA, Cooke RR,Adams EF, Christofides ND, et al. Resolution ofacromegaly after removal of a bronchial carcinoidshown to secrete growth hormone releasing fac-tor. Aust N Z J Med 1987; 17:63-67.

33. Santacroce L, Balducci L. Malignant carcinoid syn-drome. 2005. In: www.emedicine.com/med/topic-2649.htm.




37

34. Davis Z, Moertel CG, McIlrath DC. The malignantcarcinoid syndrome. Surg Gynecol Obstet 1973;137:637-644.

35. Chughtai TS, Morin JE, Sheiner NM, Wilson JA,Mulder DS. Bronchial carcinoid – twenty years’experience defines a selective surgical approach.Surgery 1997; 122:801-808.

36. Maton PN. The carcinoid syndrome. JAMA 1988;260:1602-1605.

37. Tornebrandt K, Nobin A, Ericksson M, ThomsonD. Circulation, respiration and serotonin levels incarcinoid patients during anaesthesia. Anaesthe-sia 1983; 38:957-967.

38. Marsh HM, Martin JK Jr, Kvols LK, Gracey DR, War-ner MA, Warner ME, et al. Carcinoid crisis duringanaesthesia: successful treatment with a somatos-tatin analogue. Anesthesiology 1987; 66:89-91.

39. Sitaraman SV, Goldfinger SE. Treatment of carci-noid tumors and the carcinoid syndrome. Uptoda-te 2002. www.uptodate.com.

40. Caplin ME, Buscombe JR, Hilson AJ, Jones AL,Watkinson AF, Burroughs AK. Carcinoid tumour.Lancet 1998; 352:799-805.

41. Warner RR, Mani S, Profeta J, Grunstein E. Oc-treotide treatment of carcinoid hypertensive crisis.Mt Sinai J Med 1994; 61:349-355.

42. Warner RRP. Carcinoid tumors. In: Gastroentero-logy, Berk, JE(Ed), WB Saunders Company, Phi-ladelphia 1985.

43. Stefani A, Morandi U, Urgese AL, Rivasi F, Lodi R.Carcinoid tumors of the lung. An analysis of 65 ope-rated cases. J Cardiovasc Surg 1999; 40:607-612.

44. Fraser RG, Paré PD, Fraser RS, Genereux GP. Neo-plastic disease of the lung (neoplasms of pulmonaryneuroendocrine cells). In: Diagnosis of diseases ofthe chest, Saunders, Philadelphia 1989: 1476-1494.

45. Ginsberg, RJ. Carcinoid tumors. In: TW Shields(ed.), General Thoracic Surgery, Williams&Wilkins,Baltimore 1994: 1287-1297.

46. Magid D, Siegelman SS, Eggleston JC, Fishman EK,Zerhouni EA. Pulmonary carcinoid tumors: CT assess-ment. J Comput Assist Tomogr 1989; 13:244-247.

47. Tiensuu Janson E, Westlin J-E, Eriksson B, Ahls-tröm H, Nilsson S, Öberg K. [111In-DTPA-D-Phe1]octreotide scintigraphy in patients with carcinoid tu-mors: the predictive value for somatostatin analo-gue treatment. Eur J Endocrinol 1994; 131:577-581.

48. Sitaraman SV, Goldf inger SE. Diagnosisof the carcinoid syndrome. Uptodate 2002. In:www.uptodate.com

49. Richter G, Stockman F, Conlon JM, Creutzfeldt W.Serotonin release into blood after food and penta-gastrin. Studies in healthy subjects and in patientswith metastatic carcinoid tumors. Gastroenterolo-gy 1986; 91:612-618.

50. Granberg D, Wilander E, Stridsberg M, GranerusG, Skogseid B, Öberg K. Clinical symptoms, hor-mone profiles, treatment and prognosis in patientswith gastric carcinoids. Gut 1998; 43:223-228.

51. Ahlman H, Dahlstrom A, Groustad K, Tisell LE,Öberg K, Zinner MJ, et al. The pentagastrin test inthe diagnosis of carcinoid syndrome. Ann Surg1985; 201:81-86.

52. Moertel CG, Hanley JA. Combination chemothe-rapy trials in metastatic carcinoid tumor and themalignant carcinoid syndrome. Cancer Clin Trials1979; 2:327-334.

53. Moertel CG, Kvols LK, O’Connell MJ, Rubin J. Tre-atment of neuroendocrine carcinomas with com-bined etoposide and cisplatin. Evidence of majortherapeutic activity in the anaplastic variants ofthese neoplasms. Cancer 1991; 68:227-232.

54. Kvols LK, Moertel CG, O’Connell MJ, Schutt AJ,Rubin J, Hahu RG. Treatment of the malignant carci-noid syndrome. Evaluation of a long-acting somatos-tatin analogue. N Engl J Med. 1986; 315:663-666.

55. De Vries EG, Kema IP, Slooff MJ, Verschuereu RC,Kleibenker JH, Mulder NH, et al. Recent develop-ments in diagnosis and treatment of metastaticcarcinoid tumours. Scand J Gastroenterol 1993;200(suppl):87-93.

56. O’Toole D, Ducreux M, Bommelaer G, Wemeau JL,Bouche O, Cafus F, et al. Treatment of carcinoid syn-drome : a prospective crossover evaluation of lanreo-tide versus octreotide in terms of efficacy, patient ac-ceptability, and tolerance. Cancer 2000; 88:770-776.

57. Maton PN, Camilleri M, Griffin G, Allison DJ, Hod-gson HJ, Chadwick VS. The role of hepatic arteri-al embolization in the carcinoid syndrome. Br MedJ 1983; 287:932-935.

58. Padberg B-C, Woenckhaus J, Hilger G, Beccu L,Jochum W, Range U, et al. DNA cytophotometry andprognosis in typical and atypical bronchopulmonarycarcinoids. Am J Surg Pathol 1996; 20:815-822.




38

59. Travis WD, Rush W, Flieder DB, Falk R, FlemingMV, Gal AA, et al. Survival analysis of 200 pulmona-ry neuroendocrine tumors with clarification of criteriafor atypical carcinoid and its separation from typicalcarcinoid. Am J Surg Pathol 1998; 22:934-944.

60. Böhm J, Koch S, Gais P, Jütting U, Präuer HW, HöflerH. Prognostic value of Mib-1 in neuroendocrine tu-mors of the lung. J Pathol 1996; 178:402-409.

61. Beasley MB, Thunnissen FBJM, Brambilla E, Has-leton P, Steele R, Hammar SP, et al. Pulmonary

atypical carcinoid: predictors of survival in 106cases. Hum Pathol 2000; 31:1255-1265.

62. Laitinen KLJ, Soini Y, Mattila J, Paakko P. Atypicalbronchopulmonary carcinoids show a tendencytoward increased apoptotic and proliferative acti-vity. Cancer 2000; 88:1590-1598.

63. Hadju SI, Winawer SJ, Laird Myers WF. Carcinoidtumors: a study of 204 cases. Am J Clin Pathol1974; 61:521-528.




Actividadesdo GECP

Destaques

Reunião da Primavera13 e 14 de Abril de 2007

3.º Congresso Portuguêsdo Cancro do Pulmão

Outubro de 2008


41



2.º Congresso Português do Cancro do Pulmão

O segundo Congresso Português do Cancrodo Pulmão realizou-se na cidade do Porto, HotelSheraton, nos dias 12 a 14 de Outubro de 2006.

Na sequência do 1.º Congresso em 2005, estefoi sem dúvida mais um êxito, fruto da alta quali-dade dos trabalhos ali apresentados sob a for-ma de conferências, painéis ou posters.

O primeiro dia dos trabalhos ficou assinaladopor uma conferência do Professor DominiqueGrunenwald, cirurgião torácico de Paris, que tra-çou o correcto estadiamento do cancro do pul-mão recorrendo quer a métodos cirúrgicos querimagiológicos.

O Dr. Duro da Costa moderou um painel su-bordinado ao tema “Endoscopia no Cancro doPulmão” no qual foram oradores o Dr. MichaelMachuzak que nos falou no diagnóstico e es-tadiamento, tendo o Prof. Venceslau Hespa-nhol do Hospital de S. João e da Faculdade deMedicina do Porto abordado o tratamento en-doscópico.

Na segunda metade da manhã do 1.º dia pu-demos ainda assistir a uma sessão sobre “Avan-ços no Tratamento do Estádio III” moderada peloDr. Sá Vieira, cirurgião torácico, e na qual foramintervenientes os Profs. Suresh Ramallingam eDominique Grunenwald , que falaram respecti-vamente de Quimiorradioterapia no CPNPC eCirurgia nos Estádios IIIb.

O Consentimento Informado foi alvo de umabrilhante conferência proferida pelo Dr. JorgeMelo que, falando de improviso, sensibilizou to-dos os presentes pela excelência da mesma.

A indústria farmacêutica esteve representa-da neste Congresso com 2 Simposiums satéli-te. No 1.º dia a cargo da Roche cuja modera-ção foi efectuada pelo Dr. Fernando Barata eProf. Tavares de Castro e abordados temasvariados desde o BR 21, aos dados do TRUSTem Portugal até aos tratamento Anti-Angiogé-nico do CPNPC e Anti- EGFR & Anti- VEGF naprática clínica.

O jantar de convidados que se realizou nasCaves Calém, em Vila Nova de Gaia, foi semdúvida um momento alto de confraternizaçãocom os nossos convidados.

Os trabalhos continuaram do dia 13 com maisuma sessão, esta de Anatomia Patológica, mo-derada pelo Prof. Vicente Gonçalves e tendocomo palestrantes a Dra. Conceição Sotto Mou-ra e a Prof.ª Lina Carvalho, que abordaram im-portantes questões como a Citologia no Cancrodo Pulmão e as Novas Técnicas Histopatológi-cas no Cancro do Pulmão.

Um ponto alto e muito esperado foi a confe-rência proferida pelo Dr. Joaquim Gouveia, AltoComissário para os Doenças Oncológicas, queanunciou medidas que iriam ser tomadas a curtoprazo, como a criação de grupos de trabalhonacionais, encarregados de elaborar as normasde orientação terapêutica no cancro do pulmãoe noutros cancros igualmente frequentes emPortugal.

Ao fim da manhã o Dr. Paulo Costa, radiote-rapeuta do IPO do Porto, moderou um painelsubordinado ao tema “Inovações Técnicas na


42


Radioterapia do Cancro do Pulmão” em que fo-ram abordados os seguintes temas: Braquitera-pia (Dra. Nathalie Stas) e Radiocirurgia (Dra.Escarlata Lopez Ramirez).

A conferência da tarde foi efectuada pelanossa colega italiana Vanessa Gregoric e su-bordinada ao tema “Abordagem do doente comPS 2”.

O segundo Simposium satélite, da responsa-bilidade do laboratório Lilly , foi moderado pelaDra. Bárbara Parente e teve como participanteso Prof. J. Vansteenkiste com o tema “CPNPC:levando o doente não longe quanto possível”; oDr. Filipo de Marinis falou de “Alimta – update na2.ª linha do CPNPC”; por último, o Dr. FernandoBarata falou na “Abordagem do Doente Idosocom CPNPC”.

O Jantar de Encerramento, que se realizouno Palácio da Bolsa, foi sem dúvida um outromomento de descontração muito do agrado dospresentes pela surpresa que constituiu uma

inédita passagem de modelos do estilista LuísBuchinho.

Sábado de manhã, encerramos os nossostrabalhos inicialmente com uma mesa “Estadoda Arte no Cancro do Pulmão Pequenas Células”moderada pela Dra. Encarnação Teixeira e emque participaram as Dras. Cármen Calçada eMary O’Brien falando respectivamente de Radio-terapia e Quimioterapia.

Por fim, e porque os últimos são os primeiros,assistimos à apresentação oral de alguns postersseleccionados, ponto alto no nosso Congressoonde os jovens investigadores puderam respon-der às múltiplas questões levantadas pelos ele-mentos da Comissão Científica e que terminoucom a selecção de 3 dos mesmos ex-aequo.

Bárbara ParenteOrganização do 2.º Congresso Português

do Cancro do Pulmão



43

TREATMENT OF LOCALLY ADVANCEDNON-SMALL CELL LUNG CANCER

Suresh Ramalingam, MDAssistant Professor of MedicineUniversity of Pittsburgh Cancer InstitutePittsburgh, PA.USA

More than one million cases of lung cancer arediagnosed each year throughout the world. Thetreatment of lung cancer is based on the stageof the disease and the patient’s performance sta-tus. The presence of bulky mediastinal adeno-pathy, involvement of contralateral or supracla-vicular lymph node stations or direct invasion bythe tumor of major organs such as pulmonaryvessels, aorta, heart or vertebral body render thedisease surgically unresectable, despite the as-bsence of distant metastasis. Clinical trials con-ducted in the 1970’s established the efficacy ofradiation therapy in patients with locally advan-ced NSCLC1. The high incidence of both distantand local failure following radiotherapy led to theevaluation of systemic therapy for locally advan-ced NSCLC. Eradication of micrometastaticdisease and sensitization of cancer cells to thelethal effects of radiotherapy, were both hypothe-sized as the reasons behind incorporation of sys-temic therapy in this setting. Initial studies evalu-ated a sequential approach, whereby patientswith locally advanced NSCLC were treated withinduction chemotherapy followed by externalbeam radiation. In a randomized phase III study,the median survival for patients treated with in-

Alguns palestrantes colocaram à nossa disposiçãotextos referentes às respectivas apresentações:

Actividades do GECP

duction chemotherapy with cisplatin and vinblas-tine followed by radiation was 13.7 months, com-pared to 9.6 months for patients treated with ra-diation therapy alone2. The improvement insurvival gained by the addition of systemic che-motherapy was substantiated by multiple rando-mized studies3,4. Therefore, combined modalityapproach became the ‘standard of care’ for lo-cally advanced disease.In recent years, large randomized trials establi-shed the superiority of concurrent chemotherapywith concurrent radiation over sequential adminis-tration. The West Japan Lung Cancer Group ran-domized patients with locally advanced NSCLC(age < 75 years, PS 0, 1 or 2) to undergo eitherconcurrent chemoradiation (split course) or se-quential chemotherapy followed by radiation5.Despite an increase in myelosuppression, theconcurrent arm was associated with a superiorresponse rate (84% vs. 66%, p=0.0002) and me-dian survival (16.5 months vs. 13.3 months). The-re was no difference in the rate of local relapse inboth the groups. Similar results were noted by a3-arm, randomized phase III trial conducted by theRTOG6. The median survival was superior (17.0months vs 14.6 months, p=0.038) for patients withconcurrent chemoradiation compared to the se-quential arm. Though the incidence of acute toxi-city was higher with concurrent therapy, late non-hematological toxicity was identical with thesequential approach. For locally advanced NSCLCpatients with a good performance status, the con-current chemotherapy-radiotherapy approach be-came the new treatment paradigm and was asso-ciated with a median survival of 16-17 months.



44

Further attempts to improve the outcome for locallyadvanced disease have focused on optimizing boththe chemotherapy and radiotherapy approaches.Improvements to radiation techniques, delivery ofhigher doses of radiation to the tumor with minimaldamage to surrounding normal tissues, hyperfrac-tionated radiation schedules have all been investi-gated to improve the local control rate in recentyears. Since distant failure continues to be a majorcause of mortality, addition of induction or consoli-dation chemotherapy has been studied in rando-mized clinical trials. Furthermore, availability of novelcytotoxic agents such as paclitaxel and docetaxelhas allowed for the development of systemic the-rapy regimens with favorable therapeutic index. Theregimen of carboplatin and paclitaxel has been tes-ted in combination with radiation in multiple rando-mized clinical trials7,8. Administration of weekly do-ses of carboplatin and paclitaxel in combination withdaily fractions of external beam radiation is tolera-ted well and is one of the commonly used regimensfor the treatment of locally advanced NSCLC in theUnited States.The addition of induction chemotherapy to im-prove systemic disease control has been a sub-ject of investigation in recent times. A phase IIIstudy by the CALGB failed to demonstrate supe-riority for the addition of induction therapy withcarboplatin and paclitaxel over chemoradiothe-rapy alone (weekly carboplatin, paclitaxel andradiation)11. These results contrast with a Euro-pean trial reported by Fournel et al, that sugges-ted benefit with the induction approach12. Therewas a better ability to deliver planned doses ofchemotherapy with induction approach, thoughadministration of optimal radiotherapy was com-promised. Therefore, it appears that inductionchemotherapy for the treatment of locally advan-ced NSCLC is unlikely to be pursued further withexisting chemotherapeutic agents.

On the other hand, administration of chemothe-rapy following definitive chemoradiation (conso-lidation) appears to be a promising strategy. In aphase II study by the Southwest Oncology Group(S9504), cisplatin and etoposide was given withconcurrent radiation (61 Gy) followed by threecycles of consolidation chemotherapy with do-cetaxel9. The non-p53 dependent apoptotic effectof docetaxel, when administered in sequence withcisplatin-based therapy (which induces apopto-sis in a p53 dependent manner) was the basisfor the trial. This study enrolled 83 eligible pati-ents and demonstrated a median survival of 26months. The 2-year and 5-year survival rateswere 54 % and 29 % respectively. The medianprogression-free survival was 16 months. Thetreatment was well tolerated with a low inciden-ce of grade 3 esophageal toxicity during concur-rent chemoradiation (11%). In comparison, theprevious SWOG study for locally advanced NS-CLC (S9019, cisplatin/etoposide as consolidati-on therapy following concurrent administrationwith radiation) had yielded a median survival ofonly 15 months and a 2-year survival rate of 34%.These observations suggested a unique benefi-cial effect with docetaxel as consolidation therapy.Administration of docetaxel at a dose of 75mg/m2

every 3 weeks was considered the optimal do-sing regimen for consolidation therapy.Based on the impressive results from S9504, theSWOG investigators adopted this regimen as thecontrol arm for their subsequent phase III studyfor locally advanced NSCLC. This trial was de-signed to evaluate the role of maintenance the-rapy with gefitinib an inhibitor of the epidermalgrowth factor receptor (EGFR) pathway. Patientswere randomized following induction chemora-diotherapy and consolidation therapy with doce-taxel to receive gefitinib or placebo as mainte-nance therapy10. The primary endpoint was to

Actividades do GECP



45

evaluate whether maintenance gefitinib therapywould improve the median survival by 33%. Aninterim analysis of the study demonstrated noadded benefit with maintenance gefitinib thera-py and therefore it was terminated. Though the-re was no improvement in progression-free sur-vival or overall survival with maintenance therapy,the median survival of 19 months noted with che-moradiation followed by consolidation chemothe-rapy is higher than the survival demonstrated withconcurrent chemoradiation alone in other rando-mized trials. Data from this large phase III trialprovide further support to the use of docetaxelas consolidation therapy following chemoradiati-on. The Hoosier Oncology Group is currentlyperforming a randomized phase III trial that com-pares consolidation chemotherapy with doceta-xel following concurrent chemoradiation with con-current chemoradiation alone for patients withlocally advanced NSCLC.In summary, steady progress has been made inthe management of patients with locally advan-ced NSCLC in recent times. Ongoing clinical tri-als will help understand the role of newer radiati-on techniques such as 3-D conformal radiation,utility of consolidation chemotherapy in improvingdisease control rates and the incorporation ofmolecularly-targeted agents during various sta-ges of therapy (chemoradiation, consolidation &maintenance).

References

1. Perez CA, Stanley K, Rubin P, et al: A prospectiverandomized study of various irradiation doses andfractionation schedules in the treatment of inope-rable non-oat-cell carcinoma of the lung. Prelimi-nary report by the Radiation Therapy OncologyGroup. Cancer 45:2744-53, 1980

2. Dillman RO, Seagren SL, Propert KJ, et al: A rando-mized trial of induction chemotherapy plus high-doseradiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 323:940-5, 1990

3. Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E, et al: Radi-otherapy alone versus combined chemotherapyand radiotherapy in nonresectable non-small-celllung cancer: first analysis of a randomized trial in353 patients. J Natl Cancer Inst 83:417-23, 1991

4. Sause W, Kolesar P, Taylor SI, et al: Final resultsof phase III trial in regionally advanced unresecta-ble non-small cell lung cancer: Radiation TherapyOncology Group, Eastern Cooperative OncologyGroup, and Southwest Oncology Group. Chest117:358-64, 2000

5. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al: Phase IIIstudy of concurrent versus sequential thoracic ra-diotherapy in combination with mitomycin, vindesi-ne, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17:2692-9, 1999

6. Curran W, Scott C, Langer CJ, et al: Phase III Com-parison of Sequential vs Concurrent Chemoradiati-on for Patients (Pts) with Unresected Stage III Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Initial Report ofRadiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9410.Proc Am Soc Clin Oncol 19:484a, 2000

7. Belani CP, Choy H, Bonomi P, et al: CombinedChemoradiotherapy Regimens of Paclitaxel andCarboplatin for Locally Advanced Non-Small-CellLung Cancer: A Randomized Phase II Locally Ad-vanced Multi-Modality Protocol. J Clin Oncol, 2005

8. Vokes EE, Herndon JE, 2nd, Crawford J, et al:Randomized phase II study of cisplatin with gem-citabine or paclitaxel or vinorelbine as inductionchemotherapy followed by concomitant chemora-diotherapy for stage IIIB non-small-cell lung can-cer: cancer and leukemia group B study 9431. JClin Oncol 20:4191-8, 2002

9. Gandara DR, Chansky K, Albain KS, et al: Conso-lidation docetaxel after concurrent chemoradiothe-rapy in stage IIIB non-small-cell lung cancer: pha-se II Southwest Oncology Group Study S9504. JClin Oncol 21:2004-10, 2003

10. Kelly K, Gaspar LE, Chansky K, et al: Low inciden-ce of pneumonitis on SWOG 0023: A preliminaryanalysis of an ongoing phase III trial of concurrentchemoradiotherapy followed by consolidation do-

Actividades do GECP



46

cetaxel and gefitinib/placebo maintenance in pati-ents with inoperable stage III non-small cell lungcancer. J Clin Oncol 23:Abs # 7058, 634, 2005

11. Vokes EE, Herndon JE, Kelley MJ, et al: Inductionchemotherapy followed by concomitant chemora-diotherapy (CT/XRT) versus CT/XRT alone for re-gionally advanced unresectable non-small cell lungcancer (NSCLC): Initial analysis of a randomizedphase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 23:616, 2004

12. Fournel P, Vergnenégre A, Robinet G, et al: Induc-tion (ICT) or consolidation chemotherapy (CT) withcisplatin (C) and paclitaxel (P) plus concurrentchemo-radiation (CT/TRT) with cisplatin and vino-relbine (V) for unresectable non-small cell lungcancer (NSCLC) patients (pts): Randomized pha-se II trial GFPC-GLOT-IFCT 02-01. J Clin Oncol24:Abs # 7048, 2006

TRATAMENTO ENDOSCÓPICO DASOBSTRUÇÕES TRÁQUEO-BRÔNQUICASMALIGNAS

Venceslau Hespanhol

Introdução

A inspecção da árvore tráqueo-brônquica só foipossível após Thomas Edison ter descoberto alâmpada eléctrica em 1878. Inicialmente a luznecessária para a observação da faringe e larin-ge era obtida por um sistema de espelhos que afaziam convergir para o local desejado. O princi-pal objectivo da observação laringo-traqueal foiterapêutico: aliviar a obstrução induzida pela dif-teria (O’Dwyer 1878) ou corpos estranhos (Killi-an 1897). Só posteriormente com a expansãodo procedimento e o desenvolvimento tecnoló-gico (luz fria, fibras ópticas, processamento com-putorizado da imagem) o diagnóstico se trans-formou no principal objectivo da broncoscopia.Esta evolução das indicações da broncoscopia

Actividades do GECP

estão ligadas a Shigeto Ikeda1,2 que introduziu edesenvolveu um instrumento óptico flexível –broncofibroscópio. Inicialmente pensado comocomplemento da broncoscopia rígida, rapida-mente se autonomizou e expandiu a todo mun-do, constituindo o principal meio de diagnósticoinvasivo das afecções respiratórias.A broncoscopia de intervenção constitui umaimportante área da endoscopia respiratória.Embora na maior parte dos Centros, a broncos-copia rígida seja preferencialmente escolhidapara a intervenção endoscópica,3 a broncofi-broscopia4,5 tem tido especial incremento tam-bém neste campo, em especial nos EUA. Nocampo do tratamento endoscópico considera-se que a broncoscopia rígida é claramente su-perior à broncofibroscopia em situações de he-moptises de grande volume, remoção de corposestranhos, laserterapia tráqueo-brônquica, in-trodução de próteses de silicone e dilataçãomecânica6. A broncofibroscopia tem vindo a serutilizada de forma crescente para a realizaçãode intervenções endoscópicas terapêuticas:Nd:YAG laserterapia, terapêutica fotodinâmica,braquiterapia, próteses auto-expansíveis, maisrecentemente crioterapia e electrocirurgia, dadaa miniaturização das sondas que permitem es-tes tratamentos7.O cancro do pulmão, patologia esquecida emface da incapacidade médica para estabelecer odiagnóstico precoce e tratamento eficaz, come-ça a desenvolver-se com o aparecimento de evi-dência científica sobre novos meios de diagnós-tico e terapêutica e a consequente influênciadestes meios na sobrevivência e na qualidadede vida dos doentes. Algumas das consequênci-as e complicações das situações acima descri-tas acabam por envolver as vias aéreas. Para oseu controlo e resolução foi criado o conceito deBroncoscopia de Intervenção.



47

Actividades do GECP

Envolvimento neoplásico da árvore traqueo-brônquica

O número crescente de doentes com tumores pul-monares que em cada ano se observa origina umnúmero também crescente de doentes com en-volvimento neoplásico das vias aéreas centrais.O envolvimento das vias aéreas por outras neo-plasias também tem sido cada vez mais frequen-te. Esta realidade tem colocado em permanentedesafio os que, de perto, tratam estes doentes.Há ainda relativamente pouco tempo (15 anos)era comum, nas enfermarias, doentes com carci-noma do pulmão com acentuada dificuldade res-piratória por obstrução das vias aéreas centrais.Estas situações surgiam quando se haviam es-gotado os tratamentos disponíveis (radioterapia/quimioterapia e por vezes mesmo tentativas dedesobstrução com broncoscopia rígida) ou quan-do, sem terem tido tempo para que se fizessemsentir os efeitos das terapêuticas já efectuadas,os doentes agonizavam sem perspectiva.O principal objectivo do tratamento endoscópicoé permitir aos doentes em que pode ser realiza-do, uma melhoria significativa da qualidade de vidae frequentemente da sobrevivência. Frequente-mente trata-se da única opção para que o doentesobreviva com alguma qualidade se todas as te-rapêuticas disponíveis já foram realizadas; outrasvezes, permite que o doente sobreviva até queos potenciais efeitos de um tratamento de basese façam sentir. Noutras situações permite con-trolar as repercussões de tumores à distância oude órgãos vizinhos (tiróide, esófago) melhorandosignificativamente o bem-estar do doente.Além dos meios endoscópicos, representadospela capacidade de dissecção do broncoscópiorígido, outros meios foram desenvolvidos, des-tacando-se a criocoagulação, a electrocoagula-ção, a laserterapia, a braquiterapia e a aplica-

ção de próteses. Estas técnicas têm permitidocontrolar muitas situações para as quais nãoexistem, até ao momento, melhores opções.

Laserterapia

A palavra LASER (Light Amplification by Stimu-lated Emission of Radiation) indica um feixe deradiação electromagnética que adquire as suascaracterísticas de intensidade pelo facto de serconstituída por feixes paralelos, sincronizados,coerentes e com o mesmo comprimento de onda.Os laseres interagem com os tecidos vivos de di-ferentes formas8. A energia luminosa é convertidaem calor provocando efeitos térmicos que pode-rão ser utilizados para cortar, vaporizar e coagularos tecidos. Os laseres podem ainda induzir reac-ções bioquímicas por interacção com fotossensi-bilizadores químicos adsorvidos pelos tecidos anor-mais (acção fotodinâmica)9. As características decada laser dependem do meio utilizado para gerara radiação laser, cada meio utilizado produzindoradiação laser com diferente comprimento de onda.Os dois laseres mais utilizados nas obstruções dasvias aéreas são o CO2 e o Nd:YAG. Esta utilizaçãoderiva das suas características. Assim o Laser CO2que tem um comprimento de onda de 10600 na-nómetros o que promove uma rápida absorçãopelos tecidos vivos tanto maior quanto maior a suariqueza em água. Esta característica faz com queseja óptimo para cortar tecidos mas deficiente nacoagulação dos mesmos o que o torna ineficaz nocontrolo das hemorragias, não conseguindo coa-gular vasos com mais de 0,5 mm de diâmetro, aocontrário do Nd:YAG que permite coagular vasoscom mais de 2mm. Por outro lado, dada a impos-sibilidade técnica de ser conduzido por fibras flexí-veis, a sua utilização está limitada quase exclusi-vamente às vias aéreas superiores. Pelo contrárioo ND:YAG, com 1320 nanómetros de comprimen-



48

Actividades do GECP

to de onda, é um laser com muito maior versatili-dade permitindo, ao controlar a potência (5-100W),definir que acções se pretendem a cada altura dotratamento.

Tratamento das obstruções neoplásicasdas vias aéreas com Nd:YAG Laser

A maior parte dos doentes elegíveis para este tra-tamento têm envolvimento tráqueo-brônquico ex-tenso devido a neoplasias pulmonares, neoplasi-as dos órgãos vizinhos e metástases de tumores àdistância. A grande maioria dos doentes surge comacentuada dificuldade respiratória e frequentemen-te em situações de emergência. A decisão é cruci-al para o êxito e deve basear-se num conhecimen-to seguro das potencialidades da técnica e dasituação particular de cada doente. O benefíciofuncional respiratório deverá ser fundamental nadecisão de intervir, tendo em linha de conta queuma redução da obstrução poderá ter uma impor-tante repercussão na função respiratória do doen-te. Na decisão de intervir é imprescindível conhe-cer a história do doente e a “história da evoluçãoradiográfica”. Onde se originou o tumor? Comoevoluiu? Qual é o envolvimento actual? Estas ques-tões, associadas à observação endoscópica, po-derão permitir determinar qual a intervenção a re-alizar e prever quais os potenciais benefícios. Outrodos factores fundamentais na decisão de intervir éo tipo de envolvimento tumoral e a sua extensão. Alaserterapia é eficaz se a obstrução é endoluminale se existe normalidade traqueal ou brônquica dis-talmente à obstrução. Muitas vezes existe predo-minantemente infiltração da mucosa tráqueo-brôn-quica e compressão intrínseca, situações nãomanuseáveis por esta técnica. O tratamento comLaser induz geralmente alguma hemorragia, frag-mentos tumorais mais ou menos coagulados esecreções reactivas. Nestas circunstâncias deve-

rá ser sempre salvaguardada a condição hemato-lógica e a hemostase do doente, bem como ascondições de limpeza da árvore tráqueo-brônqui-ca durante e no final da intervenção. Todo o doen-te candidato a um tratamento com laser deveráser informado dos riscos e benefícios da técnica edar o seu consentimento. Deverá ser submetido aestudo pré-operatório onde se incluam: avaliaçãohematológica, estudo da coagulação, bioquímica(ionograma, ureia, glicose e creatinina), função res-piratória, radiografia de tórax/TAC torácico (sem-pre que possível-exames anteriores) e avaliaçãoendoscópica prévia. As lesões susceptíveis de tra-tamento com esta técnica deverão ser: lesões datraqueia ou dos brônquios principais, lesões poli-póides, extensão limitada, envolvimento endolumi-nal, lúmen funcionalmente normal pós obstruçãoe pulmão a recanalizar potencialmente recuperá-vel. Serão más opções terapêuticas as lesões ex-trínsecas, difusas com envolvimento submucosopredominante, lesões nos lobares, obstruções com-pletas. Paradoxalmente, as obstruções completassão as situações que mais frequentemente surgempara desobstruir. As maiores dificuldades relacio-nam-se com a incapacidade de avaliação do esta-do da árvore brônquica, distal à obstrução. Nestasituação a evolução radiográfica poderá dar umaapreciável ajuda. A utilização da reconstrução vir-tual, a partir de uma TAC helicoidal poderá tam-bém constituir uma ajuda preciosa na previsão daárvore brônquica distal à obstrução.A única contra-indicação absoluta ao tratamentoLaser é a ausência de envolvimento intraluminal.As contra-indicações relativas deverão ser anali-sadas caso a caso. Doenças cardiovasculares taiscomo: enfarte do miocárdio recente, arritmias ven-triculares ou auriculares, não controladas, ano-malias da condução auriculo-ventricular, hipoten-são e insuficiência cardíaca congestiva deverãoser ponderadas na decisão de intervir. A doença



49

Actividades do GECP

respiratória grave, envolvimento pulmonar exten-so, atingimento da artéria pulmonar e atelectasiade há longa data, são algumas das contra-indica-ções relativas, de natureza respiratória. A locali-zação do tumor na parede posterior da traqueia,sepsis, alterações hidroelectrolíticas, diátese he-morrágica e malácia tráqueo-brônquica são ou-tras das possíveis contra-indicações relativas àexecução de tratamento laser10.

Próteses Endobrônquicas no tratamento dasObstruções Neoplásicas Tráqueo-Brônquicas

Quando a obstrução não depende unicamentedo crescimento endoluminal de um tumor a ma-neira mais óbvia de resolver a situação consis-te em introduzir na área lesada uma próteseque permita mantê-la permeável à passagemdo ar. As próteses mais utilizadas são as pró-teses de silicone pela facilidade com que seremovem e se recolocam. Existem prótesesmetálicas recobertas ou não com silicone eainda próteses auto-expansíveis. Estas últimastêm como característica a possibilidade deserem aplicáveis utilizando a broncofibrosco-pia, sob controlo radiográfico.As próteses são absolutamente fundamentaispara a resolução de muitas obstruções neoplá-sicas da traqueia e brônquios. São um impor-tante complemento ao tratamento laser quandoalém de obstrução endoluminal também existecompressão extrínseca, situação extremamen-te frequente na clínica diária.

Desobstrução tráqueo-brônquica usandolaser Nd:YAG e próteses

A experiência do tratamento de obstruções neo-plásicas malignas tráqueo-brônquicas mostra queé frequente a associação entre envolvimento en-

dobrônquico e compressão extrínseca do lúmen.As características das lesões influenciam signifi-cativamente a estratégia terapêutica11,12.Perante um doente com suspeita clínica de obs-trução por tumor da árvore tráqueo-brônquica, aprimeira acção deverá ser no sentido de confir-mar a suspeita, estabelecer a estratégia terapêu-tica, a técnica a realizar e a urgência com quedeverá ser executada.Na maior parte das situações os doentes surgemcom obstruções brônquicas completas, algumasvezes, obstruções quase completas da traqueia.A irradiação do tumor com laser deve inicialmenteefectuar-se com a fibra colocada a cerca de 1cm do tumor a irradiar. A potência a utilizar namaior parte das situações deverá oscilar entre30 a 50W. O tempo de exposição, especialmen-te se a radiação for emitida de forma contínua,deverá ser tido em conta de forma a evitar o so-breaquecimento. As pausas poderão ser utiliza-das para ventilar mais livremente, sem risco deincêndio. A extremidade do aspirador deve estarlivre para impedir a acumulação do fumo que sevai produzindo, mas suficientemente afastada daextremidade da fibra do laser para evitar a suacombustão. A lupa deverá ser colocada de for-ma a permitir uma observação correcta da áreaa tratar. Deverá, sempre que possível, ser acci-onado o laser guia visível que permite identificaro local do impacto do Nd:YAG aumentando asegurança do procedimento. A irradiação deve-rá ser feita abrangendo homogeneamente a por-ção proximal visível do tumor de forma a coagu-la-lo o melhor possível. Esta coagulação reduzmassa tumoral e frequentemente permite identi-ficar a orientação do lúmen distal á obstrução.Com a ajuda do aspirador é possível “palpar” otumor e identificar a orientação do eixo do lú-men brônquico. À medida que se prossegue coma fotocoagulação do tumor deve haver especial



50

Actividades do GECP

cuidado na limpeza da árvore brônquica paraimpedir que fragmentos de tumor e especialmen-te sangue não se acumulem na árvore brônqui-ca distal o que poderá causar importante dificul-dade ventilatória. Após aceitável coagulação dotumor e identificado o eixo do brônquio distal áobstrução introduz-se suavemente o broncoscó-pio rígido efectuando movimentos rotatórios nume noutro sentido até que se encontre uma sen-sação de existir um “obstáculo com consistênciaelástica”. Rapidamente deve remover-se o frag-mento tumoral que se acumula dentro da extre-midade distal do broncoscópio durante a mano-bra descrita. Com a ajuda do aspirador e pinçasdeverão ser removidos os fragmentos tumoraissoltos e secreções de forma a desobstruir as viasaéreas distais. Se após todo este procedimentose mantiver obstrução tumoral, deverá ser pon-derada a continuação da intervenção. Frequen-temente após remoção do tumor endobrônquicoverificámos a existência de colapso das vias aé-reas, por compressão ou alteração da sua es-trutura. Nesta situação é do maior interesse acolocação de prótese que permita manter per-meável a via aérea desobstruída.Um dos elementos mais importantes no êxito daintervenção relaciona-se com a ventilação dodoente. A ventilação é feita com um jacto de oxi-génio a 100%, que provoca por “efeito de ventu-ri” aspiração de ar através dos orifícios do bron-coscópio rígido, obtendo-se um FiO2 de 40 a60% de acordo com a pressão do oxigénio. Estatécnica permite ventilar e efectuar o procedimen-to endoscópico em simultâneo. Contudo, paraser eficaz necessita que exista um perfeito sin-cronismo entre o broncoscopista e o anestesis-ta. Este sincronismo é especialmente importan-te durante a fotocoagulação, quando se removeo tumor ou fragmentos e sangue. Após termina-do o tratamento o broncoscópio deverá ser uni-

camente removido quando o doente for capazde tossir. A não observância desta precauçãopoderá causar insuficiência respiratória grave eas complicações que daí possam advir.

Bibliografia

1. Helmers AR, Sanderson DR. Rigid Bronchoscopythe Forgotten Art, Clinics in Chest Medicine 1995;16 (3): 393-399

2. Larrey DJ: Memoires de Cirurgie Militaire et Cam-pagne. In Buisson F (ed). Paris, 1812; 26

3. Dierkemann R, Dobberttin I, Different Techniquesof Bronchoscopy, European Respiratory Monogra-ph, 1998; 1:1-21

4. Dedhic HV, LAPP NL. Nd: YAG Laser bronchos-copy: rigid or fiberoptic mode? (letter, coment),Chest 1990; 98(2)271-275

5. Wallace JM. Electrosurgery via the fiberoptic bron-choscope: a useful therapeutic technic? (editorial),Chest 1985; 87(6): 705-706

6. Kvale PA, in: Interventional Pulmonology 1999;1:3-8

7. Ahmad M, Dweik RA, Future of Flexible Bronchos-copy, in: Clinics in Chest Medicine 1999; 20(1): 1-17

8. Such JH, Dass KK, Paglioaccio L, Taylor ME, Sax-ton JP, Tan M, Mehta AC: Endobronchial radiationtherapy with or without neodymium yttrium alumi-nium garnet laser resetio for managing airway ma-lignant obstruction. Cancer 1994; 73: 2583-2588

9. Beamis JF, Shapshay SM: Nd:YAG laser therapyfor tracheo-bronchial disorders. Postgrad Med1984; 75:173-180

10. Drummond M, Magalhães A, Hespanhol V, Mar-ques A. Rigid Bronchoscopy. Complications in aUniversity Hospital. J Bronchol 2003.10; 3: 177-- 182

11. Pass HI, Pogrebniak H: Photodinamic therapy forthoracic malignancies. Semin Surg Oncol 1992;8:217-225

12. Magalhães A, Hespanhol V, Marques A. Laserthe-rapy in Treatment of Central TracheobronchialObstructions: 7 years experience. Eur Respir J.1998



51

Actividades do GECP

NOVAS TÉCNICAS HISTOPATOLÓGICASNO CANCRO DO PULMÃO

Lina [email protected]

O carcinoma bronco-pulmonar era uma entidaderara no século XIX, quando a Medicina tomou oseu ritmo de aquisição de conhecimentos na Eu-ropa, fundamentalmente em França e na Alema-nha. Em 1860, Rudolf Virchow introduziu o micros-cópio no estudo da Anatomia Patológica e em 1866,Flint entendeu que as características microscópi-cas da neoplasia podiam ser detectadas na expec-toração. Acompanhando a evolução do conheci-mento clínico na Europa, em Portugal, CortezPimentel (1960) e M Freitas e Costa (1991), dedi-caram-se ao conhecimento clínico e patológico docarcinoma bronco-pulmonar, que em AnatomiaPatológica se baseava em exames necrópsicos.Os tipos histológicos do carcinoma do pulmão fo-ram difundidos em 1967, no Blue Book n.º 1 da OMS,baseado nos conhecimentos de Leiv Kreyberg queestudou os casos de tumores do pulmão em minei-ros suecos. Esta classificação abrangia designaçõesgenéricas de grandes grupos morfológicos, abran-gendo tumores benignos e malignos. A separaçãode acordo com esta tipologia aconteceu em 1981,com distinção entre tumores benignos e malignos,da pleura, secundários e outros tipos. A classificaçãode 1999/2004 vem no seguimento da classificaçãode 1981, criando novos grupos, cuja nomenclaturasubentende o prognóstico respectivo e acrescentaconhecimentos sobre patologia molecular.Actualmente, o estadiamento TNM ainda é umfactor determinante na decisão terapêutica e indi-cador de prognóstico. Entretanto revela-se insufi-ciente para acompanhar a resposta à terapêuticae o conhecimento da biopatologia do carcinomabronco-pulmonar começa a ser estabelecido pela

exploração da Medicina Translacional, implican-do os médicos que trabalham em equipa: Pneu-mologistas, Oncologistas, Cirurgiões, Imagiologis-tas e Patologistas e ainda profissionais de outrasáreas da ciência e tecnologia.A Anatomia Patológica está actualmente à alturade responder às perguntas colocadas sobre pato-logia molecular relacionadas com a proteómica egenómica do carcinoma bronco-pulmonar e desti-nadas a orientação terapêutica e previsão de res-posta à mesma. As técnicas habituais de Imuno-histoquímica, FISH e PCR, bem como a aplicaçãode microarrays e espectrometria de massa, explo-ram as características genéticas e respectivos pro-dutos, bem como o estado de translação inter-ce-lular e célula-matriz no ambiente tumoral.O conteúdo genético nuclear de uma célula podeser dividido em cinco grupos: proto-oncogenesda transdução celular que se relacionam com asíntese nuclear e mitose; genes supressores quesuspendem o ciclo celular quando há alteraçõesdo DNA; genes de reparação do DNA; genes detranscrição do mRNA e genes da translação ce-lular. Dentro destes grupos, têm maior interesseactual para a escolha da terapêutica no cancrodo pulmão: os genes da família ERB, RAS, BARF(para o carcinoma de células pequenas), RRM1,ERCC1 e moléculas da translação celular comoa E-Caderina, PGE2 e COX-2.

RADIOSURGERY FOR LUNG CARCINOMABRAIN METASTASES

Escarlata Lopez Ramirez

Symptomatic brain metastases occur in up to 30%of patients with metastatic epithelial cancers andin more than 50% of autopsy cases1. They are an



52

Actividades do GECP

important cause of mortality in cancer patients. In-tracraneal metastases are also a source of consi-derable morbidity, frequently causing debilitatingsymptoms that profoundly impair functional mobi-lity, neurocognition and emotional well-being2. Theconcept that achieving local control of solitary brainmetastases prolongs both the duration and quali-ty of patients’ lives is strongly support3.An apparent increase in the incidence of brainmetastases may be due to the increase in theincidence and diagnosis of lung and breast can-cer and the increasing success in the control ofprimary cancers. Moreover, the utilization of mo-dified chemotherapy may have decreased theoccurrence or prolonged the survival in cases withsystemic extracranial metastases4,5.Vieth and Odom reported that lung cancer was themost common primary tumor leading to brain me-tastases. In their series published in 1965, lung can-cer accounted for 28% of all primary lesions6. In aRadiation Therapy Oncology Group (RTOG) study,Borgelt et al found that lung cancer was the primarylesion in 60% of their patients7. The increase in lungprimaries, from 28% to 60% since 1965, probablyreflects the rapid increase in the incidence of lungcancer, as well as improved diagnostic testing.Single metastases occur in 50% of patients andin 83% the number of tumors is oligometastatic(3 or less) or so-called solitary brain metastases4.For patients with multiple brain metastases, inapproximately 40%, death is attributed to uncon-trolled metastastic brain disease8. Without treat-ment, median survival is approximately 1 month9.The most common route of metastatic disseminati-on resulting in brain metastases is hematogenous,and it is therefore presumed that the entire brain is“seeded” with micrometastatic desease, even whenonly a single intracranial lesion is detected. Conse-quently, whole-brain radiation therapy (WBRT) hasbeen a mainstay of treatment10, 11. Recently, this as-

sumption has been questioned and in some pati-ents, the intracranial disease is truly limited- the so-called oligometastases situation. For patients whotruly have limited intracranial disease, the potentialexists that WBRT could be replaced by focal thera-peutic options such as resection or SRS10, 11, 12, 13.The median survival after WBRT and corticoste-roid treatment, which can effectively reduce neu-rological symtoms, is 3 to 6 months9,3,14. Localfailure after radiation therapy alone usually re-sults in neurologic progression and death (50%)7.A number of randomized trials conducted by theRTOG failed to demonstrate the superiority of anyonce-daily RT regimen of more than 30 Gy deli-vered in ten treatments over 2 weeks7.The adverse effects of WBRT not only include hairloss, skin irritation, nausea, vomiting, tiredness, he-arin loss and severe cerebral edema, but also leu-koencephalopathy, radiation necrosis, neurologicaldeterioration, cerebellar dysfunction, and dementia10.Today such palliative regimens are only used in ca-ses of multifocal metastatic progression in patientswith severe clinical status and short live expectancy.For solitary brain metastaes or so-called oligome-tastatic (< 3 lesions) a more aggressie multimo-dality approach to the intracranial disease in pa-tients with adequate KPS should include surgery,radiosurgery (SRS), WBRT, and chemotherapy.Three randomized trials comparasing WBRT plussurgical resection to WBRT alone have produ-ced confilcting results. While two of them havedemonstrated increases survival and improvedquality of life after surgical excision plus WBRTcompared to WBRT alone15, 16. The third trial foundno difference in either median survival or qualityof life between the two treatment arms17.The RTOG RPA (recursive partitioning analysis) clas-sification system is a useful tool in assessing prog-nosis in brain metastases patients. Extracranial me-tastases, performance status, control of the primary



53

Actividades do GECP

and age define the RTOG RPA classes. Median sur-vival for RTOG RPA classes 1,2 and 3 treated withWBRT are 7.1, 4.2 and 2.3 months respectively18.It has been estimated that only 30% of patientswith brain metastases are suitable for surgery11.MRI and CT imaging combined with microsurgi-cal techniques have facilitated the resection ofcircumscribed tumors from even deep or functi-onal brain regions19, however, the length of hos-pitalization required and potential morbidity ofsurgical resection warrant continued concern.Patients who have solitary brain metastaes or so-called oligometastatic (< 3 lesions), lesions in lo-cations not amenable to surgical resection, orwho are simply too sick to tolerate an invasiveprocedure (because of active systemic diseaseor other co-morbidities) require alternative treat-ments. In recent years, stereotactic radiosurgery(SRS), involving the delivery of a single, high dosefraction of external radiation to a targeted lesionin the brain using multiple, focused beams of ra-diation, appears to be an effective treatment al-ternative for patients with small brain metasta-ses (< 3 cm) regardless of tumor histology,location, prior treatment, or “resistance” to con-ventional irradiation. The average hospital stayis less than 3 days, and no mortality or signifi-cant surgical morbidity is reported, even in pati-ents with advanced systemic disease20. Never-theless, it may be limited by the risk of additionaltumour development outse of the irradiated area.The first brain metastatic tumor was treated by Gam-ma Knife surgery in 1975 at the Karolinska Instituteand today metastases are treated in most radiosur-gical centers. This approach was originaly develo-ped by the Swedish4 neurosurgeon Lars Leksell asa substitute for direct surgical intervention21.SRS is now available worldwide, and it is increasin-gly used to treat brain metastases because it is lessinvasive compared with direct surgical intervention,

although a direct randomized comparison of the 2modes has not been performed to date. Performan-ce of RCTs that involve a head to head comparisonof SRS versus WBRT. Currently, three randomizedtrials of SRS are enrrolling patients, but none of themplan to include such a comparion22, 23, 24.Nowadays, it has been reported improvementsin survival of patients with single metastases, lo-cal tumor control and functional independencein patients treated with WBRT + SRS, all of whi-ch were achieved without any increase in adver-se effects over those related to WBRT13, 12, 25.Sneed et al, cohort study, did not found any di-fference in survival beween patients treated withSRS + WBRT and SRS alone. The addition ofWBRT to SRS does not improve survival26. So,patients with multiple metastases should conti-nue to receive WBRT, reserving SRS for “salva-ge” therapy if and when it is needed and patientswith a single metastasis should be offered “upfront” treatment with both WBRT and SRS.To reduce the risk of late radiation effects, WBRTis increasingly being omitted from the initial ma-nagement strategy. There is noty yet a generalconsensus regarding the risks and benefits ofomitting up-front WBRT. Aoyama et al, have sho-wn that omission of WBRT from initial manage-ment was not detrimental in terms of overall sur-vival but brain tumors recurred in more than 50%of patients treated in this manner27. The early de-tection of a brain recurrence and early salvagebrain treatment may prevent neurologic deterio-ration and neurologic death, even when WBRTis not included in the initial treatment. SRS alonecould be a treatment option, provided that fre-quent monitoring of brain status is conducted.Radiosurgery has an important role to treat brainmetastasis at the time of initial diagnosis (“boostradiosurgery”), at the time of recurrence after sur-gical resection and/or conventional irradiation20.



54

Actividades do GECP

References

1. Pickren J.W.; Lopez G.; Tzudaka Y.: Brain metas-tases. An autopsy study. Cancer Treat Symp. 2:295-313; 1982.

2. Lohr F, Pirkall A, Hof H, Fleckenstein K, Debus J.Adjuvant treatment of brain metastases. SeminSurg Oncol; 20: 50-56, 2001.

3. Mandell, L.; Hilaris, B.; Sullivan, M.; Sundaresan,N.; Nori, D.; Kim, J.H.; Martini, N.; Fuks, Z. Thetreatment of single brain metastases from non-oatcell lung carcinoma. Surgery and radiation versusradiation therapy alone. Cancer 58: 641-649; 1986.

4. Kihlstrom L.; Karssson B.; Lindquist C. GammaKnife surgery for cerebral metastases. Implicationsfor furvival based on 16 Years Experience. Stereo-tact Funct Neurosurg. 61 (suppl1): 45-50, 1993.

5. Davey P. Brain metastases: treatmento options toimprove outcomes. CNS Drugs; 16: 325-328, 2002.

6. Vieth RG, Odom GL. Intracraneal metastases andtheir neurological treatment. J Neurosurg; 23: 375-383, 1965.

7. Borgelt B.; Gelber R.; Kramer S.; Brady L. W.;Chang C. H.; Davis L. W.; Perez C. A.; Hendrick-son F. R.. The palliation of brain metastases: thefinal results of the first two studies by the radiationtherapy oncology group. Int J Oncol Biol Phys 6:1-9; 1980.

8. Pickren JW, Lopez G, Tsukada Y et al. Brain me-tastases: an autopsy study. Cancer Treat Symp,2: 295-313, 1983.

9. Patchell, R.A.; Cirrincione, C.; Thaler, H.T.; Gali-cich, J. H.; Kim, J.H.; Posner, J.B. Single brain me-tastases: surgery plus radiation or radiation alo-ne. Neurology 36: 447-453; 1986.

10. Patchell RA. The management of brain metasta-ses. Cancer Treat Rev; 29: 533-540, 2003.

11. Bradley KA, Mehta MP. Management of brain me-tastases. Semin Oncol; 31: 693-701, 2004.

12. Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD, et al. Stereo-tactic radiosurgery plus whole brain radiotherapyversus radiotherapy alone for patients with multi-ple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys45: 427-42, 1999.

13. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Who-le brain radiation therapy with or without stereo-

tactic radiosrugery boost for patient with one tothree brain metastases: phase III results of theRTOG 9508 randomized trial. Lancet 363: 1665-72,2004.

14. Murray KJ, Scott C, Greenberg HM et al. A rando-mized phase III study of accelerated hyperfractio-nation versus standard in patients with unresec-ted brain metastases: a report of the radiationoncology group (RTOG) 9104. Int J Radiat OncolBiol Phys, 322: 494-500, 1997.

15. Patchell, R.A.; Tibbs, P.A.; Walsh, J.W.; Dempsey,R.J.; Maruyama, Y.; Kryscio, R.J.; Markesbery,W.R.; Macdonald, J.S.; Young, B. A randomizedtrial of surgery in the treatment of single metasta-ses to the brain. N. Engl. J. Med. 322: 494-500;1990.

16. Vecht CJ, Haxma-Reiche H, Noordijk EM et al. Tre-atment of single brain metastases. Radiotherapyalone or combined with neurosugery? Ann Neurol33: 583-590, 1993.

17. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, et al. A rando-mize trial to assess the efficacy of surgery in addi-tion to radiotherapy in patients with a single cere-bral metastases. Cancer, 78: 1470-1476, 1996.

18. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursivepartitioning analysis (RPA) of prognostic factors inthree Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)brain metastases trials. Int J Radiat Oncol BiolPhys, 37 (4): 745-51, 1997.

19. Kelly, P.J.; Kall, B.A.; Goerss, S.T. Results of com-puted tomography-bases computer-assisted ste-reotactic resection of metastatic intracranial tu-mors. Neurosurgery 22: 7-17, 1988.

20. Coffey, R.J.; Flickinger J.C.; Bissonette, D.J.; Lun-dsford, L.D. Radiosurgery for solitary brain metas-tases using the cobalt-60 gamma unit: methodsand results in 24 patients. Int. J. Radiat. Oncol.Biol. Phys. 20: 1287-1295; 1990.

21. Leksell L. The stereotaxic method and radiosur-gery of the brain. Acta Chir Scand, 102: 316-319,1951.

22. Central Nervous System Organ Site WorkingGroup. A phase III randomized trial of the role ofwhole brain radiation therapy in addition to radio-surgery in the management of patients with one tothree cerebral metastases. American College ofSurgeons Oncology Group.



55

23. Jones B. No radiotherapy versus whole brain ra-diotherapy for 1 to 3 brain metastases from solidtumor after surgical resection or radiosurgery: arandomized phase III trial. National Research Re-gister- N0265154620.

24. A phase III randomized trial of the role of wholebrain radiation therapy in addition to radiosurgeryin the management of patients with one to threecerebral metastases.

25. Chougule PB, Burton-Williams M, Zheng Z, et al.Randomied treatment of brain metastases withgamma knife radiosurgery, whole brain radiothe-

rapy or both. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 48: 114,2000.

26. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, et al . A multi-institutional review of radiosurgery alone, vs radi-osrugery with whole brain radiotherapy as the ini-tial management of brain metastases. Int J RadiatOncol Biol Phys 53 (3): 519-26, 2002.

27. Aoyama H, Shirato H, Tago M et al. StereotacticRadiosurgery plus Whole Brain Radiation Thera-py vs Stereotactic Radiosurgery alone for treat-ment of brain metastases. A randomized control-led trial. JAMA, 295 (21): 2483-2491, 2006.

Actividades do GECP



56

Nota do Editor

TIMOMA MALIGNO – REVISÃODE 5 CASOS CLÍNICOS

Bonito N.**, Broco S**” Jesus E.**, Barradas L.*,Costa A.*, Gervásio H.*** Serviço de Pneumologia – IPO Coimbra** Serviço de Oncologia Médica – IPO Coimbra

O Timo é um órgão linfático incompletamen-te compreendido. Linfomas, tumores carcinói-des e tumores de células germinativas podemaparecer no timo, mas apenas os timomas, car-cinomas tímicos e timolipomas derivam de ver-dadeiras células tímicas. Os timomas são tu-mores de crescimento lento, potencialmentemalignos; cirurgia, radioterapia e quimioterapiaparticipam conjuntamente na estratégia terapêu-tica. Os autores de idade, timoma maligno cominvasão apresentam 5 casos clínicos de timo-mas malignos:

• Sexo feminino, 61 anos da cápsula, opera-do em Agosto de 1995. Efectuou radiotera-pia e permaneceu em controlo clínico. Veioa falecer em Maio de 2005 por doença nãorelacionada.

• Sexo feminino, 65 anos de idade, timomamaligno com metastização pulmonar e me-diastínica, diagnosticado em Outubro de2002; efectuou 6 ciclos de quimioterapia

com esquema PAC; verificou-se evoluçãofavorável das lesões pelo que foi operadoem Agosto de 2003. Permaneceu em con-trolo clínico. Apresentou progressão de do-ença em Setembro de 2004, pelo que iniciouIfosfamida em monoterapia. Faleceu porprogressão de doença em Agosto de 2005.

• Sexo masculino, 65 anos de idade, timomamaligno irressecável diagnosticado em Ja-neiro de 2005; efectuou 6 ciclos de quimio-terapia segundo esquema ADOC. Subme-tido a esternotomia mediana, sem excisãotumoral, em Setembro de 2005, tendo efec-tuado posteriormente 3 ciclos de Ifosfami-da em monoterapia e 6 ciclos de protocoloADOC. Avaliação imagiológica por TAC re-velou diminuição da formação tumoral;aguarda decisão cirúrgica.

• Sexo masculino, 52 anos de idade, timomamaligno com invasão da cápsula, operadoem Março de 2006. Submetido a radiotera-pia e quimioterapia, tendo efectuado até aomomento 2 ciclos, protocolo ADOC.

• Sexo feminino, 73 anos de idade, timomamaligno com invasão da cápsula, operado emMaio de 2006. Recusou terapêutica adjuvante.

Discutem-se os esquemas terapêuticos emfunção do estadiamento do tumor – Masaoka –e os resultados obtidos.

Foi publicada uma versão incorrecta do resumo de um Poster intitulado “Timoma maligno – Revisãode 5 casos clínicos”, no Vol. III, N.os 1-2 de 2006, na página 41 da Revista do Grupo de Estudos doCancro do Pulmão.

Assim, publicamos neste número a versão correcta do mesmo.


57

Critérios de publicação

A Revista do GECP considera para publicação trabalhos(artigos originais, de revisão, de actualização, casos clínicos,cartas ao editor, resumos críticos a livros, etc.) relacionadosdirecta ou indirectamente com tumores torácicos. As opiniõesexpressas são da exclusiva responsabilidade dos autores.Os artigos publicados ficarão propriedade da Revista,não podendo ser reproduzidos, no todo ou em parte, semautorização do editor. A aceitação dos originais enviadospara publicação é condicionada à avaliação pelo ConselhoCientífico da Revista. Nesta avaliação os artigos poderãoser:

a) aceites sem alterações;h) aceites após as modificações propostas e aceites

pelos autores;c) recusados.

Apresentação dos trabalhos – Os textos devem serescritos em português, dactilografados, com margens largas (25mm) a dois espaços, numa só face do papel e em trêsexemplares com as páginas numeradas no canto superior direito.Deverão ainda ser acompanhados pela disquete e indicação doprograma de computador em que foram executados.

Poder-se-ão considerar para publicação artigos redigidosem inglês, francês ou espanhol. Nestes casos, deve incluir-se oresumo, o título e as palavras-chave também em português eem inglês.

Deverão ser referenciados pelos próprios autores comoartigos originais, de revisão, cartas ao editor, ou outros.

Estrutura – Sempre que possível, será adoptado o esquemaconvencional em que se iniciará cada parte do trabalho numanova página pela seguinte ordem:

a) Na primeira página:- título do trabalho em português e inglês

b) Na segunda página:- nome dos Autores com os respectivos títulos

académicos e/ou profissionais; - local de trabalho ou da Instituição onde foi realizado o

trabalho.c) Na(s) página(s) seguinte(s):

- o resumo em português que não deverá ultrapassar250 palavras para os trabalhos originais e de 150para os casos clínicos;

- os resumos em inglês com características idênticasao do inicial em português;

- as palavras-chave, em português e inglês (3 a 10),que servirão de base à indexação do artigo, de

acordo com a terminologia do lndex Medicus«Medica Subject Headings».

d) O texto que, no caso dos artigos originais, terá emgeral:

CRITÉRIOS DE PUBLICAÇÃO DA REVISTA DO GRUPO DE ESTUDOSDO CANCRO DO PULMÃO

Introdução, Material e Métodos, Resultados,Discussão e Conclusões

e) Agradecimentosf) Bibliografiag) Quadros e Figuras.

Bibliografia – As referências bibliográficas devem sernumeradas por ordem consecutiva da sua primeira citação notexto. Devem ser identificadas no texto com números árabes.As referências devem conter no caso das revistas o nome doprimeiro autor (apelido e nome),seguido dos restantes, do títulodo artigo, do nome da publicação e da sua identificação (ano,volume e páginas).

Quadros e figuras – Os quadros e figuras devem serapresentados em páginas separadas, em fáceis condições dereprodução. Devem ser acompanhados da respectiva legendaem página à parte, mencionando no verso a lápis o número deordem. Todos os gráficos deverão ser apresentados através defotografia do respectivo original.

Modificações e revisões – No caso de a aceitação do artigoser condicionada a modificações, estas devem ser realizadaspelos autores no prazo máximo de vinte dias.

As provas tipográficas serão realizadas pela Redacção,caso os autores não indiquem o contrário. Neste caso,elasdeverão ser feitas no prazo determinado pela Redacção emfunção das necessidades editoriais da Revista.

Separatas – Podem ser fornecidas separatas, a expensasdos autores, quando requisitadas antes da impressão.

Cartas ao editor – Devem constituir um comentário críticoa um artigo da Revista ou uma pequena nota sobre um tema oucaso clínico. Não devem exceder as 500 palavras, nem contermais de um quadro ou figura e um máximo de 6 referênciasbibliográficas. As respostas do(s) autor(es) devem obedecer àsmesmas características.

Pedido de publicação – Os trabalhos deverão ser enviadosà Redacção, dirigidos ao Director da Revista, para a seguintemorada: Publicações Ciência e Vida, Lda. – Apartado 44 - 2676--901 Odivelas, acompanhados de uma carta com pedido depublicação, subscrito por todos os autores, indicação da cedênciado copyright e que não foram publicados ou enviados parapublicação em outra revista nacional ou estrangeira. Não serãoaceites trabalhos já publicados ou enviados simultaneamente aoutras revistas.

Nota final – Para um mais completo esclarecimento sobreeste assunto, aconselha-se a leitura dos requisitos do Interna-tional Commitee of Medical Journal Editors, publicados no NEngl J Med 1991; 324: 424-428.


Em 2006, o Grupo de Estudos do Cancro do Pulmãoteve o apoio de:


CASO CLÍNICO - GECP – Grupo de Estudos do Cancro do …CASO CLÍNICO Síndrome carcinóide – A...

Documents

Transcript of CASO CLÍNICO - GECP – Grupo de Estudos do Cancro do …CASO CLÍNICO Síndrome carcinóide – A...