CARBAPENEMICOS Y MONOBACTAMICOS

EFRAIN ESTEBAN MANCERARESIDENTE PRIMER AÑO FARMACOLOGIA CLINICA

UNIVERSIDAD DE LA SABANA

CARBAPENEMSESTRUCTURAMECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE RESISTENCIAESPECTRO BACTERIANOPROPIEDADES FARMACOLOGICASREACCIONES ADVERSASUSO CLINICO

ESTRUCTURA QUIMICADerivado de la TienamicinaStreptomyces cattleya

IMIPENEM – DHP 1

MECANISMO DE ACCIONINHIBICION DE SINTESIS DE PARED

CELULAR

UNION POR AFINIDAD PBPsPBP 1a, PBP 1b, PBP 2, PBP 4PBP 3 – Cefalosporinas

Difusión – proteínas de membrana (GRAM - )Estabilidad frente a B lactamasas

OprD

OmpCOmpF

MECANISMO DE RESISTENCIA

Producción de B LACTAMASAS – Hidrolizan carbapenems

Disminución de permeabilidadBombas de flujo en membrana externaProducción de un blanco de baja afinidad

GRAM NEGATIVOS

B LACTAMASASHidrolizados por:B lactamasas de clase B

Metaloenzimas – METALOCARBAPENEMASAS (Stenotrophomonas maltophilia y Elizabethkingia meningoseptica)

B lactamasas de clase A

KPC1, KPC2, KPC3 (e coli, enterobacterias)

B lactamasas clase D

OXAsAcinetobacter, Klebsiella p.

MECANISMO DE RESITENCIA

PERMEABILIDAD DE MEMBRANAMala producción o ausencia OprDPseudomona A. (combinación con AmPC)

Principalmente Imipenem

MECANISMOS DE RESISTENCIA

BOMBAS DE EXPULSIONDoripenem – Ertapenem – Meropenem Sistema de expulsión de fármacos Mex B – Mex A – OprM (Cef, Pnc, Quinolonas)“Pseudomona A.”Elevación de MIC

MECANISMO DE RESISTENCIA

PRODUCCIÓN DE PBPs DE BAJA AFINIDAD

GRAM +

PBP5 Stafilococo oxacilino resistente 60 % PBP2a Enterococo Faecium Amp. Res 90 %

MECANISMOS DE RESISTENCIA

ENTEROBACTERIASB Lactamasa NDM (New Delhi Metalo B lactamasa)KPC (Klebsiella Pneumonie Carbapenemasa)

ESPECTRO BACTERIANOExcelentes contra COCOS GRAM +B hemoliticos son susceptiblesEstafilococo A. (Oxacillino sensible) , Coagulasa

negativosNO Estafilococo A. Oxacilino resistentesEnterococo Faecalis – ImipenemNINGUNA contra Enterococo Faecium

BLEEs - Ertapenem, Meropenem, DoripenemNO Klebsiella productora de carbapenemasa ??Doripenem – Pseudomona A.Ertapenem NO – Pseudomona A. – AcinetobacterNO Stenotrophomona maltophilia y Burkholderia cepacia (Metallocarbapenemasas)

ANAEROBIOS – NO Clostridium

FARMACOCINETICAPobre absorción oral

Imipenem (20 % union proteinas) Meropenem (2 % union proteinas) t ½ 1.7 HDoripenem ( 8 % union proteinas)

ErtapenemAlta unión a proteínas (90 %) – t ½ 4 horas

Eliminación renal Ajuste de dosis – TFG < 50 ml/minErtapenem TFG <30 ml/min30-50 % Hemodiálisis25-50 % Hemofiltración veno-venosa continua o HemodiafiltraciónDiálisis peritoneal – 2-5 %

Buena distribución y penetración de varios tejidos

Tiempo dependientes (40 % intervalo de dosis)

REACCIONES ADVERSASHipersensibilidad inmediata (1%)Reacción cruzada PNC rara – Seguros Interacción con acido valproico, Probenecid.

Diarrea, nauseas

Crisis convulsivas - Insuficiencia renal (imipenem)NO colitis, alteraciones coagulación, nefrotoxicidad o

hepatotoxicidad

USO CLINICOInfecciones nosocomiales gravesSospecha o evidencia BLEE o AmpCResistencia Abs amplio espectroEtiología poli microbiana

USO CLINICO Infección sistema nervioso central (Meropenem) Neumonía Nosocomial Infecciones abdominales Infección de vías urinarias complicada Infecciones Oseas y tejidos blandos Infecciones ginecológicasContra BLEEs, AmpC - NO KPC

USO CLINICO

MeropenemFibrosis quistica, neutropenia febrilMeningitis nosocomial

IMIPENEM MEROPENEM DORIPENEM

GRAM + GRAM - GRAM -250-500 MG c/6h 500-1G c/8h 500 MG C/8h15 mg/kg c/6h 20mg/kg c/8h

ERTAPENEM1 g c/24 h15 mg/kg c 12hNO pseudomona - acinetobacter

MONOBACTAMICOSAZTREONAMB lactamicos Monociclicos - Chromobacterium

violaceum

Acido 2 oxoacetidin 1 sulfonico

Alta afinidad PBPs3 Filamentos – lisis

Espectro Bacteriano GRAM – , AEROBIOSRápida penetración membrana externaNO Gram + o anaerobiosResiste hidrólisis por:B lactamasas clase A,B,DNO KPC, BLEES , AmpC

Inhibe Enterobacterias MIC < 0.5 ug/ml

NO Enterobacter Cloacae , Citrobacter Freundii, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Acinetobacter

Pseudomona A. – algunas resistentesSensibles MIC 16 ug/ml

FARMACOCINETICA NO ABSORCION TGI IV, IM, INHALADO 56 % UNIDO A PROTEINAS Buena distribución en fluidos y tejidosBuena penetración a meninges 6-16 % Metabolitos inactivos Excreción renal – Heces (escasa) t ½ 2 horas, insuficiencia renal 8 horas Eliminación renal 60- 65 % iv,im – Inhalada 10 %

INTRAVENOSAC max 1-2 horasSUPERIOR A MIC – 8 HORAS INTRAMUSCULARC max 1 HORA

INHALADOVariables concentraciones segúnfrecuenciaNO efecto acumulativo

Eliminación renal (completa 12 horas de administración)

Ajuste TFG < 30 50 % removido en Hemodialisis, hemidiafiltración10 % diálisis peritonealTFG < 30 ml/min - 50 % reducción dosis de carga< 10 – Dosis de carga normal, seguido 75 % dosis a

misma frecuenciaC 12 h - hemodialisis, hemodiafiltracion50 % dosis, c 12 h – hemofiltracion venovenosa

USO CLINICOGRAM NEGATIVOS AEROBIOS (alergia a PNC)Usados con Ab con espectro para gram + y

anaerobios SEPSIS, Neumonía adquirida en comunidad

(alérgicos resistentes), Infecciones abdominales- hueso y tejidos blandos , IVU complicada

Fibrosis quística, neutropenia febril

DOSIS

1-2 g c/6h-8h iv o im

Infeccion severa 6 g dia

Niños 30 mg/kg c/6-8h

Inhalada

75 mg día – 3 veces al día

EFECTOS ADVERSOS

Exantemas cutáneos (1%)SEGURO alérgicos a PN, CEFALOSPORINASInfrecuentes reacciones hematológicas

(neutropenia) Diarrea, nauseas Elevación de transaminasas

INTERACCIONESSinergismo – aminoglucosidos y otros

betalactamicos (cefoperazona y cefotaxime)Pseudomona, enterobacterias

Acido clavulanico (enterobacterias productoras B lactamasas)

Imipenem cilastatina – Altera acción de aztreonam

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 Hervé Dupont, Sandra Marciniaka, Elie Zogheib, Hedi Mammeri, Arnaud Friggeri, Nacim Ammenouche, Mélanie Levrard, Norair Airapetian, François Tinturier, Yazine Mahjoub Use of aztreonam in association with cefepime for the treatment of nosocomial infections due to multidrug-resistant strains of Pseudomonas aeruginosa to β-lactams in ICU patients: A pilot study, Anaesthesia Critical Care & Pain Medicine Volume 34, Issue 3, June 2015, Pages 141–144