Warfarina farmacología clínica

Warfarina

Valerie Mendoza MendezFarmacologia clinica

2014

Historia

1922, Schofield 1931, Roderick 1941, Link, Campbell y un grupo de quimicos investigadores3,3’-metilenobis-(4-hidroxicumarina), dishidroxicumarina1948, WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation),arina

(cumarina)1951 y 1954, Anticoagulante1978, Mecanismo de accion

Caracteristicas quimicas • Mezcla racemica de 2 isomeros activos: Formas R(+) y S (-)

• Cada enantiomero posee su propio metabolismo, eliminacion e interaciones farmacologicas

La forma S : p450(2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 y

3A4=> hidroxicumarinas=>

Bilis

La forma R : enzimas solubles citosolicas

=>alcoholes de warfarina-> Orina

No actúa sobre trombo ya formado, evita extension y formacion

Caracteristicas quimicas

Farmacocinetica

Oral=>Absorcion gastrointestinal: Completa

Pico de concentracion plasmatica : 2 y 8 H, dosis oralCmax 90 mint

T1⁄2: 36 y 42 H Ws 29 H Wf 45 H

Union a albumina de 99%

Farmacocinetica

Difunde poco LCR, orina y leche materna

Metabolismo hepatico CYP 450Isomero S (2C9*, 3A4)Isomero R (1A2 y 3A4)

Excrecion renal y en heces Los estudios realizados con el farmaco marcado radioactivamente han demostrado que el 92% de la radioactividad se recupera en la orina, en su mayor parte en forma de metabolitosClearance:0.045 mL/min-

Vd: 0,14L/Kg

Warfarina y insuficiencia renal

Warfarina y insuficiencia renal • Metodo• Participantes con alteracion renal cronica usuarios de warfarina seguido en las

clinicas de anticoagulacion (n = 980 ); 708 participantes de la Universidad de Alabama ( UAB) y 272 participantes de la Universidad de Chicago (UIC ) .

• Predictor-No/leve( TFG ≥ 60ml/min/1.73 m2) , moderada ( TFG = 30-59ml/min/1.73 m2 ) y grave ( TFG < 30ml/min/1.73 m2) alteraciones renales , CYP2C9 y VKORC1 genotipo , la edad , raza, sexo , masa corporal, factores sociodemograficos, el consumo de tabaco , el alcohol, la ingesta de vitamina K , las condiciones comorbidas (por ejemplo, CHF , etc) y las interacciones entre medicamentos (por ejemplo, amiodarona , estatinas , etc.)

• Resultado y dosis Medicion - Warfarina ( mg / dia ) se evaluo mediante regresion lineal después de ajustar por factores demograficos y genéticos clinicos.

• Los resultados de la prevalencia de la insuficiencia renal moderada ( 31,8 % y 27,6 %) y la insuficiencia renal grave ( 8,9 % y 6,6 %) fue similar en las cohortes de la UAB y de la UIC .

•

• Requerimientos de dosis de warfarina fueron significativamente inferiores en los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave en comparacion con aquellos con ninguno / leve deterioro renal en la UAB ( p < 0,001 ) y las cohortes UIC (p < 0,001 ) .

• En comparacion con los pacientes sin deterioro / renal leve , los pacientes con insuficiencia renal moderada requieren dosis 9,5 % menor (p < 0,001 ) y los pacientes con insuficiencia renal grave requiere dosis un 19% mas bajos ( p < 0,001 ) .

• Limitaciones en de medicion de la warfarina , albúmina de suero , la vitamina K y los niveles de factor de coagulacion , ninguna evaluacion de otros marcadores .

• Conclusion: insuficiencia renal grave y moderada se asocio con una reduccion en los requerimientos de dosis de warfarina


• Resumen: • Cambios de INR que se producen durante la hemodialisis de los pacientes

tratados con warfarina . • 20 pacientes fueron incluidos ( 15 hombres , 5 mujeres ,edad media 71 ±

7) . • Se investigaron los cambios en el INR y concentracion de isomero R y

antes ( pre) y después HD. • INR post-HD se redujo en comparacion con los niveles pre- HD, ( p < 0,01 • Concentracion de isomeros se incrementaron significativamente después

de la HD en comparacion con pre-HD ( p < 0,01 ) .

Warfarina y dialisis

Warfarina y dialisis• Cambio de la albúmina sérica fue el único factor que se

relaciono significativamente con el cambio de INR ( P = 0.0051 , R2 = 0.501 ) .

• La fraccion libre de warfarina en plasma disminuyo con el aumento de los niveles de albúmina sérica ya que la tasa de union a proteinas de la warfarina es muy alto y las fracciones libres se une a la albúmina durante las sesiones de HD.

• La disminucion del INR fue dependiente de volúmenes circulantes en plasma y las concentraciones de albúmina sérica .

• Se debe tener precaucion para aquellos pacientes en HD que tienen indicaciones absolutas de la terapia de anticoagulacion con warfarina

• Asociacion Warfarina,aspirina o copidogrel, con ACV, mortalidad y la hospitalizacion en un analisis retrospectivo de cohorte de 1.671 pacientes en hemodialisis con historial de fibrilacion auricular.

• Seguimiento de 1.6 años . • En comparacion con el no uso , el uso de warfarina asociado con un riesgo

significativamente mayor para el nuevo accidente cerebrovascular ( razon de riesgo 1,93 , 95% intervalo de confianza 1,29 a 2,90 ); clopidogrel o aspirina uso no se asocio.

Warfarina y dialisis

Warfarina y dialisis• Analisis basado en el INR sugiere una relacion dosis-respuesta entre el grado

de anticoagulacion y nuevo ictus en pacientes en tratamiento con warfarina.• Usuario de W sin control del INR en los primeros 90 dias de dialisis =mayor

riesgo de ACV en vs los no usuarios de W (indice de riesgo 2,79 IC del 95% 1,65 a 4,70 ) .

• Uso de la warfarina no se asocio con un aumento estadisticamente significativo en todas las causas de mortalidad u hospitalizacion . En conclusion , el uso de warfarina en los pacientes con enfermedad renal terminal y se asocia tanto con fibrilacion auricular con un mayor riesgo de accidente

Mecanismo de accion • Antagonistas de la vitamina K=> Factores dep.de Vitamina K• X,IX,VII.II, y Proteinas S.C,Z (PIVKAS (proteins induced by vitamin k

absence) )

2,3

Inactiva

Activa

XIX

VII

IIS

C

Z

Ca+ y fosfolipidos de membrana Acarboxilados

o parcialmente carboxilados con actividad coagulante reducida.

Efecto anticoagulante• Similitud quimica con la Vitamina K• Antagoniza en forma competitiva

• Desplaza Vitamina K carboxilacion de dichos factores• Efecto

• Depende de tiempo de vida los factores VK dependientes

FACTOR II: 50 A 80 H FACTOR VII: 6 HFACTOR IX: 24 HFACTOR X: 25 A 60 HPROTEINA C: 5 A 7 HPROTEINA S: 30 H

Mecanismos de interaciones:

Interacciones farmacologicas

Interferencia en la absorcion

gastrointestinal

Interferencia en la union a proteinas

plasmaticas

Interferencia en el metabolismo y en

su excrecion

• 25% de las complicaciones hemorragicas en pacientes hospitalizados. • Otros autores ;33% de los medicamentos indicados por un médico interactúa con la warfarina y de los

que se usan sin prescripcion médica es del 30% • > Relevancia en manejo cronico


• Instituto de Investigaciones Clinicas “Dr. Americo Negrette”, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela. Fifty years of clinical use of warfarin. Invest Clin 2010; 51(2): 269 - 287


MEDLINE inicial, International Pharmaceutical Abstracts , ClinicalTrials.gov , y las búsquedas Google - Scholar ( 1966 a agosto de 2012) se llevaron a cabo los ensayos clinicos con las palabras clave Coumadin , warfarina, paracetamol y paracetamol. Se seleccionaron y evaluaron los ensayos clinicos que evalúan la interaccion de drogas entre la warfarina y el paracetamol junto con recomendaciones para el uso concurrente de estos medicamentos publicados en Inglés y el uso de los seres humanos.

Interacciones farmacologicas Mecanismo=> Mayor reduccion del factor VII y factor , afeccion de enzimas, alteracion de enzimas microsomales asociadas con la vejez y la HTA Recomendaciones • Dosis de acetaminofen en pacientes que toman warfarina que

<prolonga INR es de 2 gramos o menos por semana. • >2,5 g / semana aumentar el riesgo de un INR de 6 o mayor,• Se sugiere INR >frecuente para aquellos pacientes que reciben

medicamentos que pueden interactuar con la warfarina.

.Métodos: Los pacientes con FA no valvular hospitalizados 1997-2009 se identificaron a través de registros en todo el pais . AINE en curso y el tratamiento antitrombotico concomitante fue determinada , y el riesgo de sangrado y tromboembolismo se evaluo en modelos de regresion de Cox ajustados .Resultados: 131.106 incluidos (edad media 73,4 años , 48 % mujeres) , 17.476 ( 13,3 % ) utilizaron un AINE durante un seguimiento medio de 3,9 años

• Un total de 2.652 usuarios de warfarina se confirmo que comenzo a tomar AINE en las consultas externas de Seoul National University Hospital entre enero de 2000 y agosto de 2006

• Los pacientes cumplian estos criterios1.) La dosis de warfarina de mantenimiento se estabilizo durante al menos 3 meses antes de la adicion de un AINE. 2) los valores de INR después de la adicion de los AINE estaban disponibles, 3) La dosis de warfarina no cambio después de la adicion de un AINE, y la dosis de AINE administrado se mantuvo constante, 4) La edad del paciente fue de 18 años y mayores

• 98 pacientes cumplieron con todos los criterios anteriores.

• De estos presentaron complicaciones 14.193 ( 10,8 %) y 18.274 ( 13,9 %) eventos de hemorragia grave y tromboembolismo , respectivamente.

• El riesgo de hemorragia grave con los AINE se duplico en comparacion con ningún tratamiento con AINE , y también con el tratamiento antitrombotico concomitante

• El riesgo de tromboembolismo también se incrementa con el uso de AINE (HR 1,33 [ 1,25 a

• Se observo un peor pronostico con la exposicion a AINE en el momento de una hemorragia no mortal o episodio de tromboembolismo

• Conclusion: El uso de AINE se asocia con un riesgo importante de hemorragia grave en los pacientes con FA, y no favorece al tromboembolismo.. Los médicos deben tener precaucion con el uso de AINE en pacientes con FA.


Laboratorios

Inicialmente PT: Variaban según el laboratorio

Preparaciones internacionales de tromboplastina de referencia para la comparacion según la especie.

INR = (TP paciente / TP control) ISI

En 1983 el Comité de Referencia de la Comunidad Economica Europea en colaboracion con el Comité Inter- nacional para Estandarizacion en Hematologia y la OMS =>regresion lineal de los logaritmos del TP del paciente/TP de control (P/C) conocida como razon o R

Tiempo de protrombina• Tiempo en segundos que tarda en coagular el plasma

citrado después de la adicion de tromboplastina en condicion optima

• Valora la via extrinseca; sensible a los factores II, V, VII, X.

• Se expresa en actividad o INR = 1- 1,2

• Debe ser establecido por el lab,Dif. > 3 segundos(10-15sg)

• Cumarinicos.Funcion hepatica

• Deficit congenito o adquirido de los factores

• Hipofibrinogenemia, Actividad fibrinolitica aumentad

• Falla hepatica• CID • Alteraciones de absorcion

intestinal• Intoxicacion por salicilatos• Terapia anticoagulante

• Embarazo• Hipoperfusion• Diarrea• Vomito

Tiempo de protrombina

Ingestión inadecuada de Vit. K EHRN AYUNO ANTIMICROBIANOS

Alteración de la absorción intestinal de Vit. K

Enfermedad Hepática

MedicamentosCOLESTIRAMINA

ASPIRINAANTIMICROBIANOS

LAXANTESANTICOAGULANTES

Enf. Que inhiben la coagulación

LESALCOHOLISMO

INSUFICIENCIA RENALDESNUTRICION

Tiempo de protrombina

INR• Estandarizar internacional del control a largo plazo

de los valores obtenidos a través del tiempo de protrombina.

• Proporcion del PT del paciente a un normal (control) de la muestra, elevado a la ISI

• ISI (Índice Internacional de Sensibilidad) Valor asignado por el fabricant para FT

• Lote particular de factor tisular se compara con una muestra normalizado a nivel internacional.

Tiempo de tromboplastina• Tiempo que tarda el plasma en coagular en

presencia de tromboplastina parcial activada

• Valora la via intrinseca.

• Detecta deficiencia de todos los factores (excepto el VII, XIII ) y la presencia de anticoagulantes circulantes.

• TTPa > 5 seg según valor de referencia => déficit de factores y el riesgo de hemorragia. (35-45 sg)

• Heparina. (1.5 a 2 veces el valor normal)

Tiempo de tromboplastina• Deficit de factores V, VIII, IX, X, XI, XII. ,de

calicreina, de cininogeno de alto peso molecular,falla hepatica,CID, anticuerpos lupico, tto con gheparinas

Hemofilia Enf. De Von Willebrand CID Anticoag. Cumadina

IM – SC - IV

Heparina

Polisacárido

Trombina IIa

Fibrinógeno I Firina Ia

Antitrombina III

Vida Media: 1.5 Hs

Paciente : 500 UHep. 1:30 p.m.

3:00 p.m.250 UHep

Tiempo de tromboplastina

Inicio y controlTerapia se inica a dosis bajas 5 a 10 mg (Grado 2C)

O’Reilly y Aggeler , demostraron que una dosis inicial alta no produce una inhibicion mas rapida de los factores

Sociedad Britanica de Hematologia: Individuo sano quien puede ser manejado ambulatoriamente inicio con 10 mg W x 2 dias y ajustar la dosis al tercer dia según el valor del INR (Grado 2C)

Evitar el tratamiento concomitante con AINE, incluyendo (COX ) - 2 - selectivos , y ciertos antibioticos y concomitante con antiplaquetarios exepeto valvulas mecanicas , los pacientes con sindrome coronario agudo, o en pacientes con reciente coronaria stents o cirugia de bypass (Grado 2C) .

Paciente con enfermedad tromboembolica la inicio de la TAO debe realizarse el dia 1 o 2 del inicio de heparina, y una vez alcanzados un INR 2-3 (Grado 2C)

El primer control de INR debera solicitarse entre el 3er y 4to dia

Los controles sucesivos semanales

El uso de heparina concomitante con warfarina no se requiere en profilaxis,en especial tto prolongado

Inicio y control

IndicacionesPacientes que reciben W con INR estables, sugerimos una frecuencia de pruebas de INR de hasta 12 semanas en lugar de cada 4 semanas (Grado 2B).

INR terapéuticos previamente estables que se presentan con una sola INR fuera de rango de 0,5 por debajo o por encima de terapéutico, sugerimos continuar con la dosis actual y probar el INR dentro de 1 a 2 semanas (Grado 2C).

Pacientes que toman los W, sugerimos contra el uso sistematico de la suplementacion de la vitamina K (Grado 2C).

Pacientes motivados y puedan demostrar su competencia en estrategias de autocuidado , incluido el equipo de autoprueba , sugerimos la autogestion del paciente en lugar de monitoreo ambulatorio habitual INR (Grado 2B )

Intensidad de la terapia

Estratificar riesgo de trombosis y hemorragia

Manifestaciones hemorragicas conducen a suspension y recaida

Rango terapéutico INR de 2,0 a 3,0 ( target INR de 2,5) en lugar de un menor ( INR , 2 ) o superior ( INR 3.0-5.0 ) Rango (Grado 1B )

Sindrome antifosfolipido con previo tromboembolismo venoso , W titulada para un rango de INR (INR 2.0-3.0 ) en lugar de mayor intensidad (INR 3.0-4.5 ) (Grado 2B ) .

Pacienete candidato a descontinuar W , abrupta en lugar de la reduccion paulatina de la dosis a la interrupcion (Grado 2C) .

Duracion de la terapia

• Depende de tipo de trombosis, de su ubicacion, de su etiologia, de los antecedentes personales y familiares de trombosis y de los factores predisponentes

Trombosis idiopatica o cuando el factor de riesgo es perenne

2000, Pinede y col., duracion optima de la terapia con warfarina luego de un primer

evento trombotico venoso

Riesgo relativo de recurrencia de 0,6 (95% IC: 0,45 a 0,79) tres meses o < vs 6 sem o >

2001, Pinede y col., terapia3 meses vs 6 meses, TEP y terapias 6 semanas vs 3 meses, TVP

Duracion de la terapiaIgual recurrencia trombotica y hemorragica, Individuos FR permanente >tasa de recurrencia de trombosis vs transitorios

Kearon y col., dos grupos de pacientes, terapia por 1 y 3 meses, TVP por factor de riesgo transitorio

No diferencias en la

recurrencia

• TVP=> Tres meses maximo• TEP -Factor de riesgo transitorio=> tres meses -Factor de riesgo perenne o idiopaticas=> Seis meses. En casos de eventos repetidos=>indefinidamente

Duracion de la terapia

El riesgo de recurrencia trombotica durante el primer año luego de

suspender la TAO

10 a 27% Terapia por tres meses

10% aproximadamente

terapia por seis meses

Por mas de este periodo de tiempo, no disminuye substancialmente el riesgo de recurrencia luego de descontinuarla

Variabilidad de la respuestaFactores que modifican la dosis de anticoagulante necesario

• Dieta: Vegetales verde y alcohol

• 60 y 80 μg/dia de VK• > 250 μg/dia, disminucion del INR• La vit K puede ser reducida por una via alterna dependiente de NADH, que

opera con niveles plasmaticos de vit K muy altos.

• >60 años, Terapia a dosis mas bajas, controles >estrictos >sensibilidad por:

Variabilidad de la respuesta

Cambios en el metabolismo y excrecion

Púrpura senil

Ingesta de múltiples medicamentos

Variabilidad• Polimorfimos de CYP2C9*2 (R144C) y CYP2C9*3 (I359L), dosis mas bajas y

complejo de la VKORC1• Patologias

Hepatopatias=> <sintesis de factores de la coagulacion

Hipertiroidismo=> >catabolismo de factores dep. de VK

Patologia intestinal <absorcion

Insuficiencia renal=> <tasa de union a proteinas

Complicaciones• Riesgo anual de

hemorragias mayores es aproximadamente del 3% con INR terapeutico

• Riesgo de hemorragias menores, Mosley y col., : 22% con terapia a largo plazo, 1,5% hospitalizacion

• . Pastor y col., 40% de los ambulatorios sufre algún tipo de hemorragia, 10% en los hospitalizados

Complicaciones

>Riesgo son uso de aspirina u AINES y > 65 años, con antecedente de ACV isquémico, hemorragia de vias digestivas o fibrilacion auricular

Equimosis, gingivorragias, hematuria microscopica, sangrado gastrointestinal, hipermenorrea y hematomas

Sangrado intracraneal mas comun: Hemoatoma subdural

Complicaciones• Incidencia 0.01% y 0.1%• >Mujeres• Lesiones cutaneas 3 a 10 d luego

del inicio de W• >Mamas, glúteos, muslos, y

pene

• Dosis alta inicial,cese [rematuro de heparina

• Deficiencia de PC: Trombosis de microvasculatura

Eritematosas =>

Edematosas e

induradas =>

Nodulos, flictenas

y bullas

hemorragicas de

aspecto necrotico

=>

Escaras

Descenso rapido de Proteina C Factor V y VIII

Complicaciones• Dx diferencial:calcifilaxis,

microembolos sépticos o de colesterol, necrosis inducida por heparina como resultado de trombocitopenia, púrpura fulminans, fascitis necrotizante, cryoglobulinemia y coagulacion intravascular diseminada

• Dx:Biopsia del tejido necrotico son los microtrombos difusos en los capilares, vénulas y venas dérmicas y subcutaneas,

Complicaciones• Retirar el medicamento • Plasma congelado, vitamina K y anticoagulacion (heparina no

fraccionada o de bajo peso molecular)• Antibiotico profilactico • 50% de los casos =>desbridamiento de lesiones o amputacion

Se ha visto efectividad en el trata• Concentrados de proteina C humana en pacientes con déficit?• Esteroides y vasodilatadores no ha demostrado ser efectivo

Complicaciones• Precaucion en embarazo: Malformaciones congénitas y aborto

(20 y 30% ) o pérdida fetal

Embriopatia Warfarinica 6,4% • 1 trimestre=>Malformaciones oseas:

Hipoplasia nasal, depresion del puente de la nariz y punteado epifisiario .

• 2 trimestre=> Malformaciones del SNC: ceguera, retardo mental, microcefalia, hidrocefalia, hipotonia.

• 3 trimestre: Hemorragias intracraneales, binomio madre-feto

• Sin contraindicacion en puerperio

Reversion del efectoPacientes que inician el tratamiento evidencia en contra hemorragia como único criterio para suspender tratamiento (Grado 2C) .

INR entre 4,5 y 10 y sin evidencia de sangrado no uso rutinario de vitamina K (Grado 2B ) .

INR 10 y sin evidencia de hemorragia , administracion oral de vitamina K se administra ( Grado 2C ) .

Hemorragia grave, rapida reversion de la anticoagulacion con complejo de protrombina de cuatro factores(PCC ) en lugar de con el plasma . ( Grado 2C ) .

Sugerimos el uso adicional de la vitamina K 5-10 mg administrados mediante inyeccion IV lenta en lugarde reversion con factores de coagulacion solos ( Grado 2C )

Reversion del efecto INR <5 , se suspendera la terapia durante 24 a 48 H debiendo ser reiniciada con la mitad de la dosis o la misma que recibia anteriormente.

INR <5 +hemorragia menor,administrar VK1 (1-3 mg IM o IV)

INR >5, administrar VK1 (1-3 mg IM o IV)

Hemorragia mayor=> administrar VK1 (5-10 mg IM o IV en infusion lenta), infusion de complejos de protrombina (Factor II, IX y X), concentrados de factor VII o en su defecto, la transfusion de plasma fresco congelado.

• Plasma fresco congelado• Hemorragia que amenaza la vida

• Sustituir factores de coagulacion deficientes• 15cc/kg

• Desventajas• No tiene cantidad suficiente de factores• Volumen según peso

• 70kg 1050cc (4 U)• Grupo sanguineo• Descongelar retrasos

Reversion del efecto

• Complejo protrombinico• Factores II, VII, IX y X• Concentraciones aproximadamente iguales• No necesita ser compatible con grupo sanguineo• 25 o 50 U/kg• Requiere adicionar Vitamina K• Indicaciones

• Déficit adquirido o congénito de factores vitamina K dependientes, pacientes anticoagulados que precisen reversion urgente y control y prevencion de hemorragias agudas en pacientes criticos o con enfermedades hepaticas severas.


• Factor recombinante VIIa• No aprobado para sobreanticoagulacion• Se perfila como opcion de tratamiento• Dosis de 90 µg/kg, IV en bolo

• Dosis se repite en caso de que la hemorragia no se haya detenido en los primeros treinta minutos.


Indicaciones

Indicaciones

1. La prevención de la ETV en pacientes de cirugia ortopédica • QXFC,ATC o ATR: Dosis ajustadas de W 10 a 14 dias sobre no

terapia (grado 1B) • Paciente con Qx ortopedica mayor extender manejo amb. a35

dias sobre 10 a 14 dias (grado 2B)

2. Manejo antitrombotico perioperatorio• Interrumpir W 5 dias antes de Qx en lugar de detenerse W menos

tiempo antes de la cirugia (Grado 1C).

• Reanudacion W aprox. 12 a 24 h luego de la cirugia y cuando hay una hemostasia adecuada en lugar de reanudacion posterior(Grado 2C)

• Procedimiento dental menor, continuar W con coadministracion con prohemostatico oral o suspender W 2 a 3 dias antes del procedimiento en lugar de estrategias alternativas (Grado 2C ).

Indicaciones

IndicacionesProcedimiento menores

• Procedimientos menor dermatologica, optimizacion de la hemostasia local ( Grado 2C).

• Cirugia de cataratas, continuar W alrededor de Qx( Grado 2C).

3. Terapia antitrombotica para enfermedad tromboembolica vascular

Inicio de warfarina y prolongacion de heparina IV• TVP aguda de la pierna , W temprana sobre la iniciacion retardada y

continuar anticoagulacion IV minimo 5 dias CON INR es 2,0 o superior durante al menos 24 h ( grado 1B )

• TVP agudo en terapia anticoagulante , tratamiento a largo plazo en vez de interrumpir la terapia anticoagulante alrededor de 1 semana del tratamiento inicial (Grado 1B )

Indicaciones

IndicacionesDuracion de la Terapia Anticoagulante a Largo Plazo• TVP proximal de la pierna provocada por la cirugia ,3 meses mas de sobre

un periodo mas corto (Grado 1B ) , sobre largo periodo de tiempo definido (Grado 1B ), o la terapia prolongada (Grado 1B)

• TVP proximal de la pierna provocado por un factor de riesgo transitorio no quirúrgico, 3 meses mas de sobre un periodo mas corto (Grado 1B ) , sobre largo periodo de tiempo definido (Grado 1B ), o la terapia prolongada (Grado 1B)

• TVP distal años de la pierna provocada por la cirugia o por un factor de riesgo transitorio no quirúrgico aislado, 3 meses mas de sobre un periodo mas corto (Grado 2C ) , sobre largo periodo de tiempo definido (Grado 1B ), o la terapia prolongada (Grado 1B)

• TVP de la pierna aislada distal o proximal no provocada, 3 meses mas de sobre un periodo mas corto (Grado 1B ).

• Primer TVP de la pierna +riesgo de sangrado bajo o moderado , 3 meses de tratamiento (Grado 2B ).

• Primer TVP de la pierna +riesgo de sangrado alto , 3 meses de tratamiento sobre terapia prolongada (Grado 1B ).

• Segundo TEV no provocado ,terapia extendida sobre los 3 meses de tratamiento anticoagulante con un riesgo de hemorragia baja o moderada (Grado 1B) (Grado 2B) y recomendamos 3 meses sonre terapia extendida con un riesgo elevado de hemorragia (Grado 2B ) .

Indicaciones

Intensidad del efecto anticoagulante • TVP de la pierna en manejo con W, INR terapéutico de 2,0 a 3,0

(objetivo 2,5) sobre uno menor (INR, 2) o superior (INR 3.0-5.0) para todas las duraciones de tratamiento (Grado 1B).

Eleccion de regimen anticoagulante para la terapia a largo plazo • TVP sin cancer le sugerimos tratamiento con AVK sobre HBPM para

el tratamiento a largo plazo (Grado 2C). • TVP + cancer con HBPM, sugerimos AVK sobre dabigatran o

rivaroxaban para el tratamiento a largo plazo (Grado 2B).

Eleccion del tratamiento anticoagulante régimen de Extendido • TVP, tratamiento que el de los primeros 3 meses(Grado 2C).

Indicaciones

4. Terapia antitrombotica para tromboembolismo pulmonar • Tep agudo, inicio precoz de los W sobre la iniciacion retardada y la

continuacion de la anticoagulacion parenteral durante un minimo de 5 dias y hasta INR es 2.0 o mas durante al menos 24 h (Grado 1B)

El tratamiento a largo plazo de los pacientes con TEP• TEP x cirugia , 3 meses mas de sobre un periodo mas corto (Grado

1B ) , sobre largo periodo de tiempo definido (Grado 1B ), o la terapia prolongada (Grado 1B)

Indicaciones

Indicaciones• TEP X factor de riesgo transitorio no quirúrgico , 3 meses sobre un

periodo mas corto (Grado 1B ) , sobre largo periodo de tiempo definido (Grado 1B ), o la terapia prolongada (Grado 1B)

• Terapia x 3 meses sobre terapia extendida si hay un riesgo bajo o moderado de hemorragia (Grado 2B ) .

• TEP no provocado, 3 meses sobre un periodo mas corto (Grado 1B ) .• Primer evento tromboembolico TEP no provocado+riesgo moderado

o bajo de sangrado, terapia extendida sobre terapia por 3 meses(Grado 2B ) .

• TEP no provocado+riesgo alto de sangrado, terapia por 3 meses sobre terapia extendida (Grado 1B)

• Segundo TEP no provocado ,terapia extendida sobre 3 meses con bajo y moderado riesgo de sangrado (Grado 1B ) (Grado 2B).

• Segundo TEP no provocado, 3 meses con alto riego de sangrado sobre terapia extendida (Grado 2B).

• TEP y el cancer activo con riesgo de sangrado bajo o moderado , terapia extendida sobre 3 meses (Grado 1B ), y si hay un riesgo terapia extendida ( Grado 2B ) .

Indicaciones

Indicaciones• TEP en manejo con W se recomienda un INR terapéutico de 2,0 a 3,0 Range

(objetivo de INR de 2,5 ) sobre uno menor (INR ,2 ) o superior ( INR 3.0-5.0 ) para todas las duraciones de tratamiento (Grado 1B ) .

• TEP y sin cancer, W sobre HBPM para el tratamiento a largo plazo (Grado 2C) .

• TEP con tratamiento prolongado, mismo anticoagulante de los primeros 3 meses (Grado 2C).

• TEP asintomatica, igual que TEP sintomatica (Grado 2B).

• TEP +cancer en manejo con HBPM, W sobre dabigatran o rivaroxaban para el tratamiento a largo plazo (Grado 2C)

5. Terapia antitrombotica para FA Y FLUTTER• FA o FA paroxistica estan en riesgo intermedio de ACV,W en lugar de

ninguno(Grado 1B ) Sobre aspirina(Grado 2B)o aspirina clopidogrel(Grado 2B)

• FA o FA paroxistica estan en riesgo alto de ACV,W en lugar de ninguno(Grado 1A ) Sobre aspirina(Grado 1B)o aspirina clopidogrel(Grado 1B)

• FA y la estenosis mitral , W (intervalo de INR , 2,0-3,0 ) en lugar de ninguno,sobre aspirina o aspirina clopidogrel (Grado 1B)

• FA y enfermedad estable de las arterias coronarias y quien escogio anticoagulacion oral, W en lugar de combinado o con aspirina (Grado 2C)

Indicaciones

Indicaciones• FA con alto riesgo de ACV en el primer mes de colocacion efectiva

de un stent metalico o los primeros 3 a 6 meses colocacion de un stent liberador de farmacos eficaces; la triple terapia AVK , aspirina y clopidogrel sobre aspirina clopidogrel (Grado 2C) Luego warfarina mas antiplaquetario por 12 meses sobre W sola (Grado 2C)

• FA con riesgo intermedio y alto de ACV con IAM y sin stent; warfarina mas 1 antiplaquetario por 12 meses sobre terapia antoplaquetaria dual (Grado 2C )

• Los pacientes sometidos a cardioversion electiva de la FA Y FLUTER >48h,W dosis ajustadas , objetivo de INR 2.0-3.0 durante al menos 3 semanas antes sobreninguno y 4 semanas despues (Grado 1B )

6. Terapia antitrombotica en enfermedad valvular • Enfermedad de la valvula mitral reumatica y ritmo sinusal con

una auricula izquierda diametro >55 mm,W(INR objetivo, 2,5 ; rango , 2,0-3,0 )sobre ninguna o antiplaquetaria( Grado 2C)

• Enfermedad de la valvula mitral reumatica +trombos en la auricula izquierda, W (INR objetivo 2,5, rango 2.0-3.0)sobre ninguna (Grado 1A).

• Enfermedad de la valvula mitral reumatica complicado con la presencia de fibrilacion auricular y/o embolia sistémica anterior, seW (INR objetivo 2,5, rango 2.0-3.0) sobre ninguna (Grado 1A).

• Foramen oval permeable (FOP) o aneurisma septal atrial asintomatico, terapia anitrombotica (Grado 2C)

Indicaciones

• Ictus criptogénico y FOP o aneurisma septal atrial, con eventos recurrentes a pesar de la terapia con aspirina, W (INR objetivo, 2,5; rango, 2,0-3,0) sobre aspirina o no W(Grado 2C) .

• Ictus criptogénico y FOP, con evidencia de trombosis venosa profunda, W x 3 meses (INR objetivo, 2,5; rango, 2,0-3,0) sobre aspirina o no W(Grado 1B).

• Valvula protésica +warfarina que derarrolla endocarditis infecciosa suspender warfarina hasta que determinar necesidad de manejo invasvo y el paciente se ha estabilizado y sin signos de afectacion del SNC. (Grado 2C).

Indicaciones

Indicaciones• Protesis biologica mitral , W (INR objetivo, 2,5 ; rango , 2,0-3,0 )

durante los primeros 3 meses de insercion de la valvula efectiva sobre no W (Grado 2C).

• Valvula cardiaca mecanica, W, Aortica con INR de 2.5 (range, 2.0-3.0)sobre objetivos mas altos ( Grado 1B) mitral INR 3.0 (range, 2.5-3.5) sobre objetivos mas bajos (Grado 2C).

• Valvula mecanica mitral+aortica INR 3.0 (range 2.5-3.5)sobre INR 2.5 (range 2.0-3.0) (Grade 2C).

Indicaciones7. Terapia antitrombotica en prevencion e IAM• IAM anterior y del ventriculo izquierdo, o en alto riesgo de trombo

LV ( fraccion de eyeccion, 40 % , anormalidad de movimiento de la pared anteroapical ) , que no sean objeto de la colocacion de stent :

• W (INR 2.0-3.0 ) mas aspirina de baja dosis de 75 a 100 mg al dia sobre terapia antiplaquetaria sola o la terapia antiplaquetaria dual para los primeros 3 meses (Grado 1B )

• Si se someten a colocacion de endoprotesis metalica : • Triple terapia warfarina [INR 2.0-3.0], dosis bajas de aspirina,

clopidogrel 75 mg al dia durante 1 mes sobre antiplaquetaria dual (Grado 2C).

• • Warfarina (INR 2.0-3.0) y la terapia antiplaquetaria sola para el segundo y tercer mes post sobre regimenes alternativos y los plazos alternativa para el uso de warfarina (Grado 2C).

Indicaciones• IAM anterior y LV trombo, o en alto riesgo de LV trombo

(fraccion de eyeccion, 40%, movimiento de la pared anteroapical anomalia) que se someten a stent liberador de farmacos (DES) de colocacion:

• Triple terapia (warfarina INR 2.0-3.0, dosis bajas de aspirina, clopidogrel 75 mg al dia) durante 3 a 6 meses mas de regimenes alternativos y duraciones alternativas de la terapia de la guerra warfarina (Grado 2C).

Indicaciones 8. Terapia antitrombotica en embarazo• Para las mujeres embarazadas requieren W a largo plazo y que estan

intentando el embarazo, y candidatas a la sustitucion HBPM, se sugiere realizar pruebas de embarazo frecuentes y sustituyendo HBPM para W cuando se logra el embarazo vs cambiar a HBPM al reducir intento del embarazo (Grado 2C)

Indicaciones• Para las mujeres embarazadas sin previo historia de TV que se sabe

que son homocigotos para el factor V Leiden o la mutacion 20210A de la protrombina y tienen una historia familiar positiva de TEV , se sugiere la profilaxis anteparto con la profilaxis con HBPM y posparto de dosis intermedia profilactico o durante 6 semanas con HBPM o W profilactico o dosis intermedias dirigidas a INR 2,0 a 3,0 en lugar de no profilaxis (Grado 2B ) .

• Para las mujeres embarazadas con el resto de trombofilias y sin TEV previo que tienen una historia familiar positiva de TEV profilaxis vigilancia y posparto clinica antes del parto con HBPM a dosis profilactia o intermedia , o, en mujeres que no tienen defit de proteina C o S, W dirigida a INR 2,0 a 3,0 en lugar de la atencion de rutina (Grado 2C) .

Indicaciones• Para las mujeres embarazadas sin historia previa de TEV que

se sabe que son homocigotos para el factor V Leiden o la mutacion 20210A de la protrombina y que no tienen una historia familiar positiva de TEV , sugerimos la vigilancia y la profilaxis post-parto clinica antes del parto para 6 semana con HBPM a dosis intermedia profilactica o W dirigidos a INR 2,0 a 3,0 en lugar de la atencion de rutina (Grado 2B ) .

• En las mujeres que se consideran de muy alto riesgo de tromboembolismo en los cuales existen preocupaciones acerca de la eficacia y seguridad de la heparina no fraccionada o HBPM, le sugerimos W durante el embarazo con sustitucion por HNF o HBPM cerca del termino en lugar de uno de los regimenes anteriores ( grado 2C ) .

Recomendaciones a pacientes

Restriccion de alimentos con alto contenido en VK, asi como también evitar la

ingesta de farmacos que puedan potenciar o inhibir

el efecto de los anticoagulantes orales.

Estar atento ante cualquier signo de sangrado y comu nicarlo al médico tratante para que realice el ajuste requerido de la dosis o la

suspension de la misma, de acuerdo al nivel de INR que

tenga.

Conclusiones

La terapia anticoagulante oral (TAO) debe ser conrolada en

unidades o centros especializados, que incluyan

ademas del médico especialista, un personal de laboratorio

calificado y con experiencia en el control de INR

Desventajas asociadas al uso de warfarina ha sido la base para el desarrollo de nuevos farmacos anti-

coagulantes oralesInhibidores directos del

factor X e inhibidores de la trombina.

Su alto costo, la ausencia de un

antidoto especifico, asi como de estudios que comparen su eficacia y

seguridad

!

GRACIAS!

Warfarina farmacología clínica

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