Cáncer de Cáncer de PulmónPulmón

TABACO Y TABACO Y TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Dr. Claudio Martin Dr. Claudio Martin Servicio de Oncologia Servicio de Oncologia “Hospital Maria Ferrer”“Hospital Maria Ferrer”

Servicio de Oncologia Torácica Servicio de Oncologia Torácica ““Instituto Alexander Fleming”Instituto Alexander Fleming”

NSCLC stages

Lymph nodes

Main bronchus

Contralateral lymph node

Metastasis to distant

organs

Invasion of chest wall

Stage IV

Stage 0

Stage IA

Stage IIB

Stage IIIB

5-year survival by TNM status in NSCLC

5-year survival by TNM status in NSCLC

Stage

IA

IB

IIA

IIB

IIIA

IIIB

IV

TNM classification

T1N0M0

T2N0M0

T1N1M0

T2N1M0 or T3N0M0

T1-3N2M0 orT3N1M0

T4NanyM0 or TanyN3M0

TanyNanyM1

5-year survival (%)

61

38

34

24

13

5

1

Mountain 1997

NSCLC: treatment options overview

PDQ Guidelines 2000

Stage I• Lobectomy • Curative radiotherapy if surgery is

contraindicated• Adjuvant chemotherapy• Adjuvant radiotherapy

Stage II• Lobectomy.• Curative radiotherapy if surgery

contraindicated• Adjuvant chemotherapy• Adjuvant radiotherapy

Stage IIIA• Surgery alone• Chemotherapy +

radiotherapy/neoadjuvant therapy• Post-operative radiotherapy• Radiotherapy alone

Stage IIIB• Chemotherapy alone• Chemotherapy + radiotherapy• Radiotherapy alone

Stage IV• Chemotherapy (platinum based),

modest survival benefits• New chemotherapy agents• External beam radiotherapy

(palliative relief)• Endobronchial laser or

brachytherapy for obstruction

Cáncer de Pulmón TABACO Y TRATAMIENTOCáncer de Pulmón TABACO Y TRATAMIENTO

No búsqueda de datos en Clinical Trials .No búsqueda de datos en Clinical Trials . Solo registro al inicio de las TerapiasSolo registro al inicio de las Terapias Pocos datos de los efectos del tabaquismo y su Pocos datos de los efectos del tabaquismo y su

relación con los tratamientos oncológicos.relación con los tratamientos oncológicos. Relación tabaco QoL.Relación tabaco QoL.

CONSIDERACIONES INCIALES I

Causan cáncer

¿¿¿Y después ?

“Es demasiado tarde”

“Ya no importa“

“El daño ya esta echo“

“Ya tiene demasiado stress con la Quimio“

EL DAÑO

YA ESTA HECH

O

Cáncer de Pulmón TABACO Y TRATAMIENTOCáncer de Pulmón TABACO Y TRATAMIENTO

CONSIDERACIONES INCIALES II

Sobrevida Global

Segundos Primarios

Cirugía

Quimioterapia

Radioterapia

Nuevas Moléculas

Cáncer de Pulmón TABACO Y TRATAMIENTOCáncer de Pulmón TABACO Y TRATAMIENTO

¿ Cuantos Pacientes siguen fumando luego del Diagnostico de Cáncer de Pulmón ?

Cáncer de Pulmón TABACO Y TRATAMIENTOCáncer de Pulmón TABACO Y TRATAMIENTO

Tabaquismo luego del Diagnostico de NSCLC Estadio I

(Gritz): Cancer Causes and Control 1991 105

Estadios I NSCLC

FU 4 años

60% Fumadores a baseline

Tabaquismo luego del Diagnostico de NSCLC Estadio I

(Gritz): Cancer Causes and Control 1991 105

Restrospectivo de 3 Trials del LCSG en NSCLC I

Predictores de tabaquismo luego del Cáncer

(Ostroff.J Cancer Jan 1995 :569)

144 pacientes Carcinoma epidermoide Cabeza y Cuello Cirugía ± Radioterapia ± Quimioterapia

PREDICTORES Radioterapia Postoperatoria Estadio Sitio Nivel de Escolaridad

Tabaco Cáncer de Pulmón y Sobrevida(Fox : Lung Cancer 2004 44 287)

NSCLC que recibieron RT o QT /RT

N 237 p

Retrospectivo

Estadio I II IIIa / III b

Tabaco Cáncer de Pulmón y Sobrevida(Fox : Lung Cancer 2004 44 287)

Tabaco Cáncer de Pulmón y Sobrevida(Fox : Lung Cancer 2004 44 287)

Tabaco Cáncer de Pulmón y SobrevidaTammemagi Chest 2004 123 27

RetrospectivoRetrospectivo N 1155 Cáncer de PulmónN 1155 Cáncer de Pulmón Todos los estadiosTodos los estadios EX fumadores > 4 semanasEX fumadores > 4 semanas

Rol de la ComorbilidadesRol de la Comorbilidades

Tabaco Cáncer de Pulmón y SobrevidaTammemagi Chest 2004 123 27

Tabaco Cáncer de Pulmón y SobrevidaTammemagi Chest 2004 123 27

Tabaco Cáncer de Pulmón y SobrevidaVidetic JCO 21 1544

215 ptes en LSCLC

Dana Farber

Retrospectivo

TTO QT / RT

Videtic, G. M.M. et al. J Clin Oncol; 21:1544-1549 2003

Fig 1. Actuarial overall survival according to smoking status during chemoradiotherapy (P = .0017)

P = 0.017P= 0.0017

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Videtic, G. M.M. et al. J Clin Oncol; 21:1544-1549 2003

Fig 3. Actuarial overall survival according to smoking status and requirement for toxicity-related treatment breaks (delay) during chemoradiotherapy (P = .0014)

Tabaco Cáncer de Pulmón y SobrevidaFujisawas T JCO 1999 2086

NSCLC

Estadios I

N 375 ptes

Operados entre 1981 to 1993

Fig 2. Overall survival curves in patients with primary, resected stage I NSCLC, evaluated by pack-years

Tabaco Cáncer de Pulmón y SobrevidaFujisawas T JCO 1999 2086

Molecular abnormalities in lung cancer

Commonly observedgenetic changes

Tobaccocarcinogen

Inappropriate response to external signals

Loss of cell cycle controlLoss of apoptosis pathwayLoss of contact inhibition

Ability to metastasiseAngiogenesis

ImmortalityAutocrine growth loops

Atypical alveolarhyperplasia

Premalignantadenomas

Lung cancer

Carcinoma in situ

DysplasiaBronchial

metaplasia

Normal epithelium

CONCLUSIONES I

Tabaquismo es un factor pronostico independiente de sobrevida en pacientes con cáncer de pulmón.

Historial Tabaquico / Status Diagnostico / Habito post Tratamiento

Comorbilidades / Tabaquismo Per Se

Tabaco y Segundos PrimariosDo: Cancer 2004 101 2837

Pacientes con estadios iniciales tumores de Pacientes con estadios iniciales tumores de Cabeza y Cuello enrolados trial de prevención Cabeza y Cuello enrolados trial de prevención con 13 Cis retinoicocon 13 Cis retinoico

N 1190N 1190

Tabaco y Segundos PrimariosDo: Cancer 2004 101 2837

Tabaco y Segundos PrimariosDo: Cancer 2004 101 2837

Tabaco y Complicaciones Operatorias (Barrera Chest 2005 1977)

N 300 toracotomias por cáncer

Prospectivo

- No fumadores

- EX fumadores alejados (> de 2 meses)

- EX fumadores recientes (≤ de 2 meses > 1 semana)

- Fumadores

Tabaco y Complicaciones Operatorias (Barrera Chest 2005 1977)

Tabaco y Complicaciones Operatorias (Barrera Chest 2005 1977)

Tabaco y Complicaciones Operatorias (Barrera Chest 2005 1977)

Tabaco y Complicaciones Operatorias (Varpociyan Annals Surg 2002 : 420)

Retrospectivo

261 neumonectomias

Incidencia de Eventos Pulmonares Mayores

- Neumonía

- SDRA

Tabaco y Complicaciones Operatorias (Varpociyan Annals Surg 2002 : 420)

El factor predictivo más consistente

TIEMPO DE CESACION DE

FUMAR

TABACO Y QoL Garces (Chest 2004 1733)

N 1019

Diagnostico de Cáncer de Pulmón

LCSS (Lung Cancer Symptom Scale)

Enviado x correo

TABACO Y QoLGarces (Chest 2004 1733)

N ( % )

No Fumadores 180 ( 18 % )

Ex Fumadores 562 ( 55 % )

Ex Fumadores Recaidos

29 ( 3 % )

Fumadores Abstinentes

173 ( 17 % )

Fumadores Persistentes

75 ( 7 % )

TABACO Y QoL Garces (Chest 2004 1733)

Tabaco y Radioterapia (Browman NEJM Vol 328 159)

N 115 Ca Cabeza y Cuello tratados con RT ±

5 FU.

Conducta tabaquica al Baseline y luego semanalmente

Fumadores No Fumadores

Respuestas Completas

45 % 74 % P = 0.008

Tabaco y Radioterapia (Browman NEJM Vol 328 159)

OS a 2 años 66 % no fumadoresVs 39 % fumadores

P= 0.005

Tabaco y Radioterapia (Browman NEJM Vol 328 159)

Seguir fumando junto con la RTSeguir fumando junto con la RT

Disminuye las RespuestasDisminuye las Respuestas

Empeora la SobrevidaEmpeora la Sobrevida

Tabaco y Quimioterapia(Gritz 2005) Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Pag 2287

Tabaco y Quimioterapia(Gritz 2005) Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Pag 2287

TOPICOS NO EXPLORADOS:TOPICOS NO EXPLORADOS: Relación tabaco eficaciaRelación tabaco eficacia Historia tabaquica y generoHistoria tabaquica y genero Relación tabaco y QolRelación tabaco y Qol Estrategias de cesación luego del Estrategias de cesación luego del

DiagnosticoDiagnostico Relación entre el fumador pasivo y Relación entre el fumador pasivo y

eficaciaeficacia

Tabaco y quimioterapia

Efectos del tabaco y Qumioterapia: - Inhibición de la apoptosis - Estimular la angiogenesis - Incrementa carboxihemoglobina - Alteran la inmunidad celular y Natural Killer - Afecta la disponibilidad de drogas a nivel tisular - Disminuye la producción de radicales libres - Estimulo de la ciclooxigenasa 2 - Aumento del Monoxido de Carbono

Tabaco y quimioterapia Jongh (BJM 2003 1199)

N 400 p con Cisplatino semanal analisis de factores pronosticos

Nefrotoxidad

Tabaco y Nuevas Moléculas

DNA

Mode of action of EGFR inhibitors

Membrane

Extracellular

Intracellular

R

K

R

K EGFR-TKIEGFR-TKI Signalling

Proliferation Cell survival (anti-apoptosis)

Growth factors

Chemotherapy/radiotherapy sensitivity

Angiogenesis

Metastasis

R, epidermal growth factor receptor

EGF/TGFα

Antibody

ERLOTINIBGEFITINIB

Tabaco y Nuevas Moléculas

Estudio Pivotal ( NEJM 2005 : 123. 32 )

NSCLC

Pacientes Progresados 1 ó 2 líneas de QT

RANDOMIZADOs

TARCEVA 150 mg / d

PLACEBO

*HR and p value adjusted for stratification factors

at randomisation and HER1/EGFR status

BR.21: improvement in overall survival with Tarceva

42.5% improvement in median survival

Su

rviv

al d

istr

ibu

tio

n f

un

ctio

n

Survival time (months)

HR=0.73, p<0.001*

1.00

0.75

0.50

0.25

00 5 10 15 20 25 30

Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Tarceva

Placebo

Tarceva (n=488)

Placebo (n=243)

Median survival (months) 6.7 4.7

1-year survival (%) 31 21

Subgrupos de Riesgo Relativo erlotinib vs Placebo

BR.21: change in QoL domains (EORTC QLQ-C30)

Improved* (%)Improved* (%) Stable (%)Stable (%) Worse (%)Worse (%)

VariableVariable TarcevaTarceva PlaceboPlacebo TarcevaTarceva PlaceboPlacebo TarcevaTarceva PlaceboPlacebo

Global QoLGlobal QoL†† 3535 2626 1616 2828 4949 4646

Physical functionPhysical function†† 3131 1919 1818 2424 5151 5757

Role functionRole function 3939 3232 1414 2020 4747 4747

Cognitive Cognitive functionfunction 2929 2626 2323 3535 4747 3939

Emotional Emotional functionfunction†† 3939 3030 2424 3636 3737 3535

Social functionSocial function 3939 3737 2121 1919 3939 4444

*10 point change from baseline at any time (clinically significant)†p0.01

Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7

BR.21: adverse events (%)

11

<1<1

33

66

99

Grade 3, 4Grade 3, 4

2727

1717

3333

5454

7575

AnyAny

Tarceva (n=485)Tarceva (n=485)

00 33StomatitisStomatitis

<1<1 99Ocular (all)Ocular (all)

22

<1<1

00

Grade 3, 4Grade 3, 4

Placebo (n=242)Placebo (n=242)

2424NauseaNausea

1818DiarrhoeaDiarrhoea

1717RashRash

AnyAny

Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Predictores de Respuesta a ITK(%)

No Fumadores

27 Fumadores 5

Mujeres 15 Hombres 5

Adenocarcinoma

33 No Adenocarcinoma

8

Japoneses 27 Caucásicos 11

El tabaquismo resultó predictivo en el BR.21

El tabaquismo resultó predictivo en el BR.21

Tarceva Tabaco y farmacocinetica Hamilton Clin Cancer Res 2006 2166

Tarceva Tabaco y farmacocinetica Hamilton Clin Cancer Res 2006 2166

Tarceva Tabaco y Farmacocinetica Hamilton Clin Cancer Res 2006 2166

Tarceva Tabaco y Farmacocinetica Hamilton Clin Cancer Res 2006 2166

Gefitinib y Mutaciones del receptor

TaronClin Cancer Res 2005

Fig 2. Kaplan-Meier plots of (A) time to progression and (B) overall survival according to epidermal growth factor receptor mutational status

Tabaco y Probabilidad de Mutaciones EGFR Pham JCO 2006 1700

Tabaquismo Luego del Diagnostico de Cáncer

- Aumenta las complicaciones posoperatorias

- Disminuye la efectividad del tratamiento radiante/ quimioterapia aumentando la toxicidad

- Disminuye la Sobrevida

- Deteriora La calidad de vida

- Condiciona la Utilidad de nuevas moléculas

DEJAR DE FUMAR

NUNCANUNCA

ES DEMASIADO ES DEMASIADO TARDETARDE

GRACIASGRACIAS