YIRLEY ELENA LLINÁS MEDINA

RESIDENTE DE CUIDADO INTENSIVO

DPTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

UNIVERSIDAD DE LA SABANA

CHIA, COLOMBIA

AMINOGLUCÓSIDOSFarmacología Clínica

AMINOGLUCOSIDOS

• Está formado por: Gentamicina, amikacina, netilmicina, kanamcina, estreptomicina, neomicina.

• Gram negativas aerobias

• Tuberculosis

• Bactericidas

• Resistencia

• Modificación de las proteínas del ribosoma bacteriano.

• Adquisición de plásmido o genes

• Alteración en el trasporte de medicamentos al interior de la célula

FUENTE • La estreptomicina, producida por una especie de Streptomyces

ESTRUCTURA

ESTRUCTURA

• Bactericidas rápidos.

• Efecto : concentración - dependiente

• Efecto pos antibiótico

• Bloquea síntesis de proteínas

• Difunden por medio de canales acuosos ( porinas)

• Penetran en el espacio periplásmico.

• Trasporte por la membrana citoplàsmica interna – trasporte de electrones. ( Fase I dependiente de energía )

• Limitantes: cationes divalentes, hiperosmolaridad, disminución del pH, condiciones anaerobias .

MECANISMO DE ACCIÓN

MECANISMO DE ACCIÓN • Una vez dentro se ligan a polisomas e interfieren en la síntesis proteínica causando

lectura errónea y terminación prematura.

• Proteínas aberrantes pueden insertarse en la membrana

• Mecanismos :

• No penetre

• Escasa afinidad por el ribosoma

• Es inactivado por enzimas

• Genes que codifican a las enzimas, se adquieren por conjugación .

• Enzimas : acetilan, fosforilan, adenilan grupos hidroxilos .

RESISTENCIA

RESISTENCIA • Un porcentaje importante de cepas clínicas de Enterococus faecalis y E faecium son

altamente resistentes a cualquier aminoglucòsido.

• La resistencia a la gentamicina, indica resistencia cruzada a la tobramicina, amikacina, kanamicina, netilmicina. La enzima desactivadora es bifuncional.

• Debido a las diferencias estructurales de la estreptomicina esta es inactivada por otras enzimas.

• Resistencia natural a todos por imposibilidad del fármaco de penetrarla membrana citoplasmática.

• La resistencia a la penetración del fármaco a la membrana externa carece de utilidad clínica.

• El trasporte es un proceso activo que requiere oxígeno.

• Resistencia por modificación del ribosa es infrecuente. Es específica del estreptomicina.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

• Tobramicina, gentamicina, kanamicina, netilmicina, amikacina

• Bacilos gram negativos aerobios

• Kanamicina – estreptomicina : espectro más limitado

• No Serratia, no Pseudomonas aeruginosa.

• Poca actividad contra anaerobios o facultativas en medio anaerobio

• Gram positivas es limitado

• Combinar contra inhibidor de la pared

• Efecto sinérgico in vitro

• Enterococo, estreptococo, estafilococo: Efecto sinérgico

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

ABSORCIÓN

• Cationes fuertemente polares: absorción intestinal escasa 1% .

• Absorción rápida IM. Concentración plasmática max se alcanzan a los 30 a 90 min

• Concentraciones séricas

• 4 – 12 μg/ml despues dosis de 1.5- 2 mg/kg genta- tobra- netilmicina.

• 20 – 35 μg/ml – 7.5 mg/kg de amikacina y kanamicina

• Paciente en choque la absorción IM se reduce

FARMACODINAMIA

DISTRIBUCIÓN

• Por su naturaleza polar son excluidos de casi todas las células del SNC y el ojo.

• Excepto la estreptomicina, apenas se unen a la albúmina plasmática.

• Su volumen de distribución es de 25% del peso corporal magro. Cifra cercana a la del volumen de líquido extracelular .

• Las concentraciones son pequeñas en secreciones y tejidos.

• Se detectan concentraciones altas en la corteza renal, endolinfa y perilinfa del oído interno.

• Las concentraciones en bilis son cercanas al 30% de las detectadas en el plasma.

FARMACODINAMIA

ABSORCIÓN

• Es poca la penetraciones en las secreciones respiratorias.

• La difusion en el líquido pleural y sinovial es lenta.

• La inflamación aumenta la penetración a nivel cavidad peritoneal y pericárdica.

• Las concentraciones en LCR son subterapéuticas . Menos el 10% plasmáticas. En caso de meningitis puedne llegar al 25% .

• Penetración líquido del ojo es poca

• Causa sordera en hijos de mujeres que lo recibieron durante embarazo.

FARMACODINAMIA

FARMACODINAMIA

POSOLOGÍA

• Dosis total diaria en una sola inyección.

• Tiene menos efectos adversos y es tan eficaz como dosis repetidas.

• Dosis deben ajustarse en los paciente con una depuración de creatinina inferior 100 - 80 ml/min y tomar concentraciones plasmáticas.

FARMACODINAMIAPOSOLOGÍA

1 Régimen de múltiples dosis :

• Concentración máxima :

• 4 a 10 μg/ml gentamicina tobramicina netilmicina

• 15 – 30 μg/ml amikacina y estreptomicina

• Concentración mínima

• 1 a 2 μg/ml gentamicina tobramicina netilmicina

• 5 – 10 μg/ml amikacina y estreptomicina

2 Régimen de dosis única

• Por debajo de 1 a 2 μg/ml genta- tobramicina

AJUSTE A DOSIS RENAL

DOSIS DE NETILMICINA – AMIKACINA- KANAMICINA - ESTREPTOMICINA

DOSIS TOBRAMICINA Y GENTAMICINA

FARMACODINAMIAELIMINACIÓN

• Excretan casi por completo por filtración glomerular y alcanza concentraciones en orina de 50 a 200 μg/ml en la orina.

• Una fracción grande se elimina casi intacta por la orina en las primeras 24h .

• Cerca del 50% del antibiótico se elimina a las 12h por hemodialisis.

• Hemofiltración AVC VVC : 15 / 15 – 30% de la dosis diaria.

• Depuración peritoneal es 5 - 10ml/ml

• La razón entre la cifra plasmática y la peritoneal 10:1 – agregar a la solución de diálisis

• Interdiario

• Amikacina : 2mg/kg en bolsa una vez al día.

• Gentamicina , tobracinian y netilmicina: 0.6 mg/kg

• Administración continua :

• Amikacina 12mg/L en la primera bolsa

• Gentamicina, netilmicina, tobramicina 4mg/L ( Dosis saturación 8mg/L)

FARMACODINAMIA

EFECTOS ADVERSOS

Ototoxicidad

• Lenta la difusión retrógrada hacia le flujo de sangre.

• Depende de la concentración.

• La vida media es 5 a 6 veces en los líquidos del oído que en el plasma.

• Predisposición genética.

• En gran medida es reversible

• Destrucción progresiva de las neuronas sensoriales vestibulares o cocleares.

• Ácido etacrínico – furosemida : potencian los efectos ototóxicos animales

• Paciente con defectos auditivos.

EFECTOS ADVERSOS

Ototoxicidad

• Estreptomicina – gentamicina : Vestibulares

• Amikacina – kanamicina- neomicina: Función del nervio auditivo

• Tobramicina : Igual

• Incidencia de otoxicosis puede llegar al 25% .

• Netilmicina es menos tóxico – Incidencia es del 10% .

• No se ha demostrado factores potencialmente predisponentes de otoxicosis.

• Dosis total, edad avanzada, bacteremia, hepatopatías, nefopatías.

EFECTOS ADVERSOS

Nefrotoxicidad

• Incidencia 8- 26 %

• Acumulación y retención en las células de los túbulos proximales

• En raras ocasiones ocurre necrosis tubular aguda

• Aumento leve de la creatinina plamática – hipopotasemia – hipocalcemia-

• Casi siempre es reversible

• Neomicina es fuertemente nefrotóxico

• Estreptomicina es menos nefrotóxica

• Gentamicina se concentra en mayor grado que la tobramicina.

EFECTOS ADVERSOS

Nefrotoxicadad

• Potencian nefrotoxicidad

• Anfotericina

• Vancomicina

• IECA

• Cisplatino

• Ciclosporina

• Furosemida : ratas

EFECTOS ADVERSOS

EFECTOS ADVERSOS

EFECTOS ADVERSOS Bloqueo neuromuscular

• Orden decreciente

• Neomicina

• Knamicina

• Amikacina

• Gentamicina

• Tobracimicina

• Instilación intrapleural – intraperitoneal

• Miastenia grave

• Estreptomicina : disfunción del nervio óptico – Neuritis periférica.

• Escaso potencial alergénico

• Erupciones cutáneas, eosinofilia, fiebre, discrasias sanguíneas, angioedema, dermatitis exfoliativa, estomatitis, choque anafiláctico.

• Colitis seudomembranosa

EFECTOS ADVERSOS

ESTREPTOMICINA• Menos activo contra bacterias Gram negativas aerobios.

• Administración IM o IV

• Dosis 15 mg/kg/día para depuración > 80ml/min

• Típicamente 1000 mg ò 500 mg dos veces al día.

• Concentraciones séricas máximas 50 a 60 y 15 a 30 μg/ml

• Concentraciones séricas mínimas menores 1 y 5 a 10 μg/ml respectivamente

• Aplicaciones terapéuticas:

• Endocarditis bacteriana

• Tularemia

• Peste

• Tuberculosis

ESTREPTOMICINAEndocarditis bacteriana :

• Enterococos, estreptococos del grupo D, estrotococos orales del grupo viridans.

• Combinación de penicilina + estreptomicina: estreptocócica.

• Pencilina bacteriostática contra enterococos.

• Gentamicina cuando la cepa sea resistente MIC > 2 μg/ml

Tularemia:

• O gentamicina es tto preferente.

• 1g/ día ( 15 – 25 mg/kg) divido en varias dosis por 7 a 10 días.

• También se usan fluroquinolonas y tetraciclinas – mayor fracaso.

ESTREPTOMICINAPeste

• 2gr/ día dividida en 2 dosis por 7 a 10 días

• Gentamicina misma eficacia.

Tuberculosis

• Dosis función renal normal 15 mg/kg/ día

GENTAMICINA • Aerobios gram negativos

• Parenteral – oftálmica – tópica

• Garamycin® Sulfato de gentamicina

• Dosis de carga de 2 mg/kg seguida de 3 a 5 mg/kg/día

• Dosis única de 5 a 7 mg/kg

• Quemados, sépticos, traumatizados, eliminación rápida o volumen de distribución mayor .

• Concentración plasmática

• 4 a 10 μg/ml (1,7 mg/kg/ 8 h)

• 16 24 μg/ml (5.1 mg/kg/ día)

GENTAMICINA • Combina con penicilina o cefalosporina: Pseudomona aeruginosa, Enterobacter,

Klebsiella, Serratia.

• No deben usarse por más 4 días.

GENTAMICINA • Indicaciones :

• ITU

• Neumonía

• Meningitis 5mg intratecales Pseudomona - Acinetobacter

• Peritonitis por diálisis peritoneal : Hasta lograr una concentración de 4 a 8 mg/L de gentamicina, tobramicina, netilmicina o 6 -12 mg amikacina.

• Endocarditis bacterinana. 3 mg / kg /día . Combinada con penicilina o vancomicina

• Sepsis : tto infecciones no urinarias por Pseudomona aeruginosa

• Tópica: quemados, concetraciones séricas de 4 μg/ml

TOBRAMICINA• Nebcin ®

• IM o IV

• Dosis y concentraciones séricas iguales a gentamicina

• Tobrex® pomadas o sol oftálmica

• Su actividad superior para Pseudomona aeruginosa

• Es poco activa contra cepas enterococo. Enterococos faecium es resistente

• No es eficaz contra micobacterias

AMIKACINA• Amikin ®

• Se utiliza en micro organismos resistentes a gentamicina y tobramicina

• Dosis 15 mg / kg/ día max 1,5 gr día.

• Aplicar 7,5 mg /kg

• 30 min concentraciones: 20 μg/ml

• 12h 5 – 10 μg/ml

• Aplicar 15 mg/kg

• Max 50 – 60 μg/ml

• Min < 1 μg/ml

AMIKACINA • Indicaiones :

• Infecciones nosocomiales graves por bacilos gram negativos

• Serratia, Proteus, Pseudomona

• Klebsiella, Enterobacter, E. coli resitentes a genta – tobra

• Acinetobacter, Providencia, Flacobacter, otres Pseudomonas max resistencia.

• Amikacina es menos activa contra enterococos

• Eficaz contra M tuberculosis ( 99% cepas inhibidas por 4 μg/ml

OTROS• Netilmicina:

• Infecciones graves por enterobacteriaceae- resistentes a tobramicina (enterococos).

• Farmacocinética y posología tobramicina- gentamicina

• No es metabolizada por enzimas inactivadosres de aminoglucósidos

• Dosis 1.5 – 2 mg/kg ( múltiple) 4 a 7 mg/lg

• Elimicinación igual a la genta- tobra

• Semivida 2 a 2.5 h

• Kanamicina

• Neomicina: microrganismos sensibles 5 a 10 μg/ml o menores . Aplicación tópica.

CONCLUSIONES • Tienen actividad bactericida – concentración dependiente.

• Actividad gram negativas aerobias

• Actividad in vitro Pseudomonas aeruginosa .

• Efecto aditivo o sinérgico + penicilinas o cefalosporinas

• Gram negativos aerobios grampositivos o bacilos aeróbicos cocos

• Efectos adversos: nefrotoxicidad, ototoxicidad y en raras ocasiones bloqueo neuromuscular.

• Reacciones alérgicas son raras

BIBLIOGRAFÍA

GRACIAS