Allergia a beta-lattamici e FANS: quando sospettarla, come riconoscerla.

Carlo Caffarelli

Allergia ai beta-lattamici Spettro delle reazioni•I tests diagnostici•Approccio razionale

Allergia ai FANS

Frequenza di allergia ai farmaci nel bambino

Lange L. Questionnaire-based survey of life time prevalence and character of allergic drug reactions in German children. Pediatr Allergy Immunol 2008: 19: 634-638

• Il 4,2% dei bambini che si presentanoper essere visitati al prontosoccorso hannoavuto secondo igenitori una reazioneavversa ai farmaci.

79%

Quadri di reazioni allergiche

Immediati entro 1 ora

Tipo Sintomi Lievi Sintomi Gravi Tempo comparsa

I, IgE-mediata

• Orticaria/angioedema • Edema laringeo• Broncospasmo• Anafilassi

• 1-6 ore

Non immediati dopo 1 ora(FANS >24 hr)

II, IgG e complemento

• Anemia, agranulocitosi,trombocitopenia

• Autoimmunità (SLE,pemfigo…)

• Reazione d’organo

• Citopenia: dopo 5-15 gg

III,Immunocomplessi, IgG, IgM, FcR

• Malattia da siero• Vasculite• Reazione d’organo

• M. siero:7-81 gg • Vasc-Ort:7-21 gg

IVa, Th1 (IFN-g)

• Eczema da contatto • 1-21 gg.

IVb Th2 (IL4 e 5)

• Esantema maculopapulare

• DRESS/DIHS, reazione d’organo

• Esant.maculopa.:1 – diversi giorni

• DRESS: 2-6 sett.IVc cellule T citotossiche

• Esantema maculopapulare

• Eritema fisso

• SYS/TEN, reazione d’organo

• Esantema bolloso/pustoloso

• Eritema multiforme

• 1-2 gg• SYS/TEN: 4-28 gg

IVd cellule T (IL8,CXCL8)

• AGEP, reazione d’organo

• 1-2 gg (a volte più a lungo)

• E’ basata sull’anamnesi (attendibile ?)

• Non è legata alla evoluzione dinamica del processo nel tempo (orticaria vs anafilassi)

• Lo stesso sintomo può avere tempi di insorgenza diversi

• Stabilisce solo l’evoluzione cronologica non indica la patogenesi

• Lo stesso farmaco può indurre lo stesso sintomo con meccanismi diversi.

• Reazioni di ipersensibilità con meccanismi non determinati o sconosciuti

Limiti della classificazione cronologica

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

50%

12% 10%

47%

19%

100%

66%

100%

15%

% d

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gnos

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a

Anamnesi in bambini allergici ai beta-lattamici

In 1431 bambini, la storia di reazioni immediate (162 b.) e non (1087 b.) ai betalattamici fu confermata tramite test cutaneo e/o challenge in 227 (15.9%), di questi il 31% avevano reazioni immediate e il 69% reazioni non immediate (p<0.001).

Ponvert C et al. Allergy to beta-lactam antibiotics in children: results of a 20-year study basedon clinical history, skin and challenge test. PAI 2011

I pazienti etichettati al ricovero, “allergici” alla penicillina (che sono realmenteallergici in circa il 2% dei casi) rispetto a quelli “non allergici” alla penicillina hanno:• Maggior numero di giorni di ricovero (9.9%), nei 20 mesi seguenti il ricovero

in ospedale.• Più frequente esposizione ad antibiotici più costosi (fluorochinolonici,

clindamicina, vancomicina) (p 0.001).• Maggiore prevalenza di infezioni da Clostridium difficile del 23%, di

Staphylococcus aureus meticillino-resistente del 14%, di Enterococcus vancomicina-resistente del 30% per l’utilizzo degli antibiotici alternativi.

64.600.000

6.770.000010.000.00020.000.00030.000.00040.000.00050.000.00060.000.00070.000.000

Costi supplementari negliallergici penicillina

Costi test per penicillina

$

Macy E et al. J Allergy Clin Immunol 2014;133:790-6

I costi sanitari erano 9.5 volte maggiori di quelli che sarebbero stati necessari per raggiungere una diagnosi corretta

I costi della epidemia di «allergia» alla penicillina

Allergia ai beta-lattamici•Spettro delle reazioni I tests diagnostici•Approccio razionale

Allergia ai FANS

Mirakian R et al. BSACI guidelines for the management of drug allergy. Clin Exp Allergy 2015, 45 : 300

Solensky R et al Drug Allergy: An Updated Practice Parameter Ann All Asthma Immunol2010,105,273e1;

1. Penicillin skin testing is indicated in patients who have a reaction history consistent with a possible IgE-mediated mechanism.

2. Penicillin skin testing may be performed -- electively - at time of need.

Indicazioni ai test diagnostici per penicillina

Esecuzione (4-) 6 settimane dopo la reazione (per le LG inglesi anche subito), preferibilmente entro 3-6 mesi.

Le diluizioni preferibilmente delle forme liquide, andrebbero preparate al momento

SPT positivo se dopo 20’ il diametro del pomfo è >3 mm rispetto al controllo negativo.

IDT si iniettano 0.02-0.04 ml. E’ positiva a 20’ se ildiametro del pomfo è > 3 mm del pomfo dell’allergeneiniettato

Reazioni sistemiche compaiono nel 2.6% dei bambini con test positivi: 1 reazione immediata (orticaria e asma) e 5 reazioni non-immediate lievi-moderate. (Ponvert C et al. Allergy 2009;64:1233-5)

Test cutanei

Allergy 2013,68,702

• Farmaci che hanno concentrazioniraccomandate per i test cutanei:

•Betalattamici•FANS •Miorilassanti•Clorexidina•Anestetici locali •Eparina•Mezzi di contrasto iodati•Anticonvulsivanti (patch)•Abacavir (patch)•Sali di platino

• Per la maggior parte dei farmaci le evidenze sono insufficienti per definire la concentrazione utile per i test cutanei. Sono necessari studi multicentrici per definirle.

Prick test e IDT con penicilloil-polilisina (PPL) ePenicillina G (per determinanti minori) in USA

• Il valore predittivo negativo dei tests per PPL e pen G è >95% per la penicillina. (Macy E., JACI 2003;111:1111-5, Gadda J., JAMA 1993;270:2456-63)

• Il VPN di PPL e pen G seguito da amoxi orale è del 99% (Macy E et al JACI In Pract 2013,1,258; del Real GA et al AAAI 2007,98,355). Nessuno dei 52 soggetti con anamnesi di reazione immediata e test negativi reagì al challenge. (Macy E et al JACI In Pract 2013,1,258)

• I determinanti minori (benzylpenicillin,benzylpenicilloato), non più in commercio, sono positivi nel 10% dei soggetti con PPL e pen G negativi(Jost BC Ann All Asthma Immunol 2006,97,807, Macy E et al Allergy2002,57,1151). Quando erano utilizzati il VPN complessivo dei test era >95%.

• Il potere predittivo positivo di PPL, MDM, pen G è del 40-60%. (Sogn DD Arch Int Med 1992, 152,1025; Solensky R et al AAAI 2010,105,273; Green GR et al 1997,60,339; Brown BC et al JAMA1964,189,599)

• Altri reagenti: Amoxicillina (In US positivo 3-6% dei casi (Macy E et al Allergy2002,57,1151), in Europa 20% (Torres MJ et al Allergy 2001,56,850), Ampicillina.

Prick test e IDT in Europa

• In 845 pz., prick e/o ID con penicilloil-polilisina (PPL), MDM, penicillina G, amoxicillina, ampicillina e altri farmaci rilevanti seguito da challenge per ilfarmaco sospetto, il 6% (52 pz.) erano positivi a PPL/MDM. Neirestanti 734, l’11% risultò allergico: 79 avevano test cutanei positiviper altri reagenti, 36 nonostante tutti i test cutanei fossero negativi, reagirono al challenge. Il valore predittivo negativo di PPL e MDM era 85%. (Bousquet PJ et al. Clin Exp Allergy 2008,38,185)

• 36 bambini con storia di reazioni immediate (entro 20’ dall’assunzionedi betalattamici) fecero i test cutanei con il farmaco in causa e con un altro BL: 8 ebbero SPT/IDT positivi. 1/28 con SPT/IDT negativipresentò sintomi immediati al challenge con amoxicillina. (Ponvert C et al. Pediatrics 1999,104,e45)

• Di 35 bambini con storia di reazioni immediate all’amoxicillina e SPT/IDTper Amoxi negativi 2 (7.5%) reagirono al challenge con amoxicillina. Reagì al challenge anche 1/1 bambino con test cutanei positivi. (Mori F. et al. JACI in practice 2015)

IgE specifiche per Beta-lattamici (penicilloyl G e V, amoxi, ampi, cefaclor)

In soggetti con test cutanei positivi: specificità 95%, sensibilità 54%. (Blanca, Allergy 2001)

Specificità buona (83-100%) ma bassa sensibilità (0-25%); PPV 45.5% , NPV 77.1%. (Fontaine, Allergy 2007)

24/40 soggetti con test cutanei negativi e IgE positive reagirono al challenge test con penicillina. (Torres, Allergy 2002)

Fino al 26% di falsi positivi per la presenza di IgE per feniletilamina con gruppo benzilico (PEA) (presente nel cibo, nei farmaci, nei batteri) che riconoscono anche PenV e PenG. (Johansson, JACI 2013)

Caubet J‐C, Eigenmann PA. Managing possible antibiotic allergy in children. Curr Opin Inf Dis 2012, 25,279.

Diagnosi delle reazioni immediate ai beta-lattamici

No challenge test required.If necessary, desensitization

• Su 323 bambini con sospetta allergia ai beta-lattamici,3 bambini con test negativi ebbero challenge positivo con amoxiclavulanato o cefodroxyl in sospensione, ma non in compresse. Essi erano intolleranti agli eccipienti e ebbero reazioni con farmaci non crossreattivi aventi gli stessieccipienti. (Ponvert et al Pediatrics 1999)

• I soggetti con reazioni all’amoxiclavulanato hanno nell’ 11% dei casi challenge positivo solo al sodium benzoato nel9% solo all’ acido amoxiclavulanico e nel 3% dei casia tutte e due. (Mori Curr Drug Saf 2012)

• 7/55 (12%) soggetti con anamnesi di allergia a all’ acidoamoxiclavulanico e test cutanei negativi alle penicilline hanno challenge negativo a amoxicillina, ma positivo con AX-CLV. (Torres et al JACI 2010)

Non sempre è colpa del beta-lattamico

Reazioni non immediate Esantema maculo-papulare

• 95% delle reazioni cutanee attribuite aifarmaci.Le cause più frequenti sono: aminopenicilline, cefalosporine, antiepilettici, sulfonamidi, allopurinolo.(Roujeau JC. Toxicology 2005;209:123)

• Coinvolge il tronco e simmetricamentegli arti può risolvere condesquamazione.

• Prurito.

• E’ una reazione di ipersensibilitàritardata e compare di solito dopodiversi giorni che sta assumendo ilfarmaco e dopo 1-5 gg dal challenge.

Rash da antibiotico in corso di mononucleosi

173 bambini ricoverati in ospedale ricevettero antibiotici in corso di infezione da EBV confermata dalle IgM positive con comparsa di rash nel 32% dei casi.

0%5%

10%15%20%25%30%

amoxi amoxi-clv penicillina cefalosporine macrolidi

29%

15%

8%

15%9%

Rash indotto da antibiotico

I pazienti che assumevano amoxicillina presentavano rash cutaneo più spesso di quelli che erano trattati con altri antibiotici (p<0.001) o che non prendevano antibiotici (p < 0.05).

Il rash da amoxicillina è meno frequente di quello da ampicilina che in passato fu riportato comparire nel 90-100% dei bambini con mononucleosi.

Chovel‐Sella A. Incidence of rash after amoxicillin treatment in children with infectious mononucleosis. Pediatrics 2013;131;e1424

Ruolo dei virus in gravi reazioni cutanee da farmaci16 pazienti con SJS, 10 TEN, 2 SJS/TEN overlap, 34 DHIS/DRESS, 23 controlli. Determinazione DNA virale di EBV, CMV, HHV-6 ematico per 2 anni, nei giorni 1-10, 11-30, 31-100, 101-300.

• La riattivazione del CMV si ebbe nel 17.6% dei casi di DIHS/DRESS e nel 22.2% di SJS/TEN.

In caso di DIHS/DRESS, il carico EBV era maggiore in soggetti che non ricevevano steroidisistemici, mentre quello di CMV e HHV-6 era maggiore in quelli che lo ricevevano.

Ishida Allergy 2014: 69: 798

• Un aumentato carico EBV era presente esclusivamente nel SJS ( (sia in fase acuta e a lungo dopo la risoluzione).

• La riattivazione di HHV-6 era esclusivo della DIHS/DRESS in fase acuta.

Reazioni non immediate ai beta-lattamici

88 bambini reclutati al pronto soccorso per orticaria ritardata o rashmaculopapulare dopo assunzione di amoxi, amoxiclav, cefalosporina eseguirono:•IDT con PPL, MDM, Amoxi, e se incriminata, cefalosporina letta a 20’ e 48 hr, •patch test con il farmaco incriminato letto a 48 hr, •IgE per penicilline,•Challenge con il farmaco in causa

•Il challenge in 6/88 (6.8%) soggetti risultò positivo (1 con amoxi, 3 con amoxiclav, 2 con cefalosporina). Nei challenge positivi comparve un rash simile all’iniziale. In 1 caso la reazione fu immediata (30’ ), in 5 ritardata (7-12 ore).

Caubet J‐C et al. . The role of penicillin in benign skin rashes in childhood: A prospective study based on drug rechallenge. JACI 2011,127,218.

0%

50%

100%

intera popolazione orticaria ritardata rash maculo‐papulare

66% 75% 50%91% 97% 86%

IDT

sensibilità specificità

Intradermo positiva per PPL, MDM, Amoxicillinae cefalosporina, in 11 (12.5%) casi di cui 4 reagirono al challenge.

Le IgE Anti–betalattamici erano positive in 2 casi. In entrambi il challenge era negativo. Patch tests con il farmaco in causa e ID a lettura ritardata erano negativi in tutti i

pazienti.

Reazioni non immediate alle cefalosporineRomano A et al. Diagnosing hypersensitivity reactions to cephalosporins in children.Pediatrics 2008;122;521

105 bambini con reazioni non immediate (orticaria,rash maculopapulare) alle cefalosporine.

• SPT e IDT: con la cefalosporina responsabile letta a 48 e 72 ore. • Patch tests: cefalosporina sospetta (200 mg/mL in 0.9% NaCl).• IgE per cefaclor

• Nessuno ebbe risposta positiva al patch, IDT e IgE• 1 soggetto ebbe skin test positivo per I reagenti della penicillina. • Tra i 104 bambini con risultato negativo, 96 accettarono il challenge test; 95 lo

superarono, 1 reagì al cefaclor in sospensione e tollerò il cefaclor in capsule.

Presence of any doubts

BSACI LG Cl Exp All 2015, 45,300 Caubet J-C et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012,12,341

Challenge test. • Induce reazioni uguali a quella riportate all’anamnesi o più lievi che compaiono mediamente dopo 3.8

gg di assunzione per cui è opportuno che il challenge duri 5 gg.• Il 1° giorno la dose divisa in 1-3 somministrazioni ogni 30’ va data in ospedale seguita da

un’osservazione di 2 ore poi si prosegue a domicilio.

Reazioni non immediate: procedimento diagnostico

Allergia ai beta-lattamici•Spettro delle reazioni• I tests diagnostici Approccio razionale

Allergia ai FANS

Raccomandazioni per il paziente

• Evitare il farmaco in causa

• Induzione della tolleranza se il farmaco èindispensabile

• Prevenzione•Trattamento a domicilio : adrenalina (Anafilassi), anti H1 e corticosteroidi. •Utilizzare farmaci per via orale invece cheparenterale•Assumere farmaci che non espongono a crossreazioni.

Reazioni a cefalosporine in allergici a penicillina

0123456789

4,8

1,1 0,52,5

8,7

5,8

OR

Pichichero ME, Casey JR. Safe use of selected cephalosporins in penicillin-allergic patients: a meta-analysis. Otolaryngol Head Neck Surg 2007,136,340.

penicilline

cefalosporine

• Cefadroxil, cefalexina, cefradrina(1 gen.) e cefaclor (2° gen.) hanno la catena laterale R1 identica a quella R dell’ amoxicillina e dell’ampicillina.

Opzione 1. in pazienticon storia di reazionialla penicillinaNon fare alcun test e somministrare la cefalosporina sotto osservazione medica in dose singola o con challenge graduato.

Cosa fare se occorre dare la cefalosporina soggetticon storia di allergia alla penicillina

Opzione 2. in pazienti con storia o accertate reazionialla penicillina.Test cutaneo con cefalosporine

•Challenge scalare con la stessa cefalosporina perchèi test cutanei non sono standardizzati e sonodescritte reazioni IgE-mediate in pz con test cutaneoper cefalosporine negativo. (Marcos Bravo C et al Allergy 1995;50:359-361)negativo

•Desensibilizzazione•Ripetere il procedimento con una cefalosporina che ha una diversa catena laterale•Challenge scalare?

•E’ praticabile in assenza di reazioni anafilattiche. In caso di reazioni non immediate alla penicillina >97% – 100% dei pz. tollera la cefalosporina (Trcka J, J Anti Chem 2007, Callero A. J Inv All Clin Imm 2014)

•Conviene utilizzare cefalosporine di 3a-4° generazione o di 1a-2a gen. con catena laterale diversa dalla aminopenicillina (Pichichero,1995) per os.

Il rischio di avere cross-reazioni con la cefalosporina è basso (1-3%), tuttavia possono esserci reazioni anafilattiche.

positivo

Romano A et al. IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins: cross-reactivity and tolerability of alternative cephalosporins. JACI 2015,136,685.

•Subjects with history of immediate reactions to cephalosporine and positive skin test Groups

• A, 73 pz, positive response to 1 or more of similar or identical R1 side chains (methoxyimino) drugs: ceftriaxone, cefuroxime, cefotaxime, cefepime, cefodizime, and ceftazidime.

• B, 13 pz, positive response to aminocephalosporins: cefaclor, cephadroxil and cephalexin.

• C, 7 pz, positive response to drugs not belonging to groups A and B: cephazoline, cefoperazone, cephamandol

• D, 9 pz, positive response to cephalosporins belonging to 2 different groups

Challenge

Cefaclor, cefazolin, and ceftibuten.

Cefuroxime axetil, ceftriaxone, cefazolin, ceftibuten.

Cefaclor, cefuroxime, ceftriaxone, cefazolin, ceftibuten.

Some aforementioned cephalosporins selected on the basis of positivity

Challenges with alternative cephalosporins (ceftibuten in 101, cefazolin in 96, cefaclor in 82, cefuroxime and ceftriaxone in 22 subjects) were well tolerated.

Crossreazioni tra penicilline e altri β-lattamici

Reazioni in allergici alla penicillina

Note

Cefalosporine 2-3% 2a gen. > 3° gen.

Carbapenemi• Imipenem-

cilastatina

• Meropenem• Ertapenem

0-1%; Bimbo:0.8%-12%0-5.5% reazioni non immediate

0-5%0%

Utile il test cutaneo. Se è negativo il challenge è negativo (Gaeta JACI 2015)

Monobattamici(aztreonam)

no crossreagisce con ceftazidime

Ac. clavulanico 5-10%

Allergia ai beta-lattamici•Spettro delle reazioni•I tests diagnostici•Approccio razionale

Allergia ai FANS

I pazienti presentano reazioni a più FANS chimicamente non correlati, ma con la stessa azione farmacologica: inibizione della cicloossigenasi (COX) con aumento 5-lipossigenasi e rilascio di cistenil-leucotrieni.

Reazioni di ipersensibilità non immuno mediate ai FANS - cross-intolerants (CI)

Reazione clinica Tempo di comparsa

Note

1 Malattia respiratoria esacerbata da FANS (NERD)

RiniteCongiuntiviteL’asma è rara nei bambiniEccezionalmente sintomi cutanei, dolore addominale e ipotensione

Immediato(30’-180’)

E’ in causa soprattutto l’ASA (90%). Colpisce adolescenti/adulti con storia di asma, rinosinusite, poliposi nasale.

Cavkaytar O. et al. Allergy 2015; 70: 153–160.

Single-blind, placebo-controlled provocation tests with ASA

‘chronic recurrent urticaria’:urticaria for 2–4 days a week

‘chronic persistent urticaria’: urticaria >4 days a week

All positive provocation tests induced only urticaria and/or angioedema

Reazioni di ipersensibilità non immuno mediate ai FANS - cross-intolerants (CI)

Reazione clinica Tempo di comparsa

Note

2 Malattia cutanea esacerbata da FANS (NECD)

Orticaria/angioedema Immediato(15’-60’)

Storia di orticaria cronica attiva o in remissione.

12 anni, M

-Entro 30’ dopo paracetamolo, ketoprofene, ibuprofene comparsa di orticaria a viso tronco risoltisi dopo circa 5 ore con anti H1 e CS per os.

-Test cutanei negativi per tutti i farmaci di cui sopra e per novalgina

-Test di provocazione con Novalgina con comparsa di orticaria a viso e tronco e angioedema al labbro.

-Test di provocazione con paracetamolo preceduto da premedicazione con anti-H1 con esito negativo.

Reazioni di ipersensibilità non immuno mediate ai FANS - cross-intolerants (CI)

Reazione clinica Tempo di comparsa

Note

Orticaria –angioedema indotto da FANS (NIUA)

Orticaria/angioedemaVomito e dolore addominale sono rari

Immediato Soggetti senza orticaria.

Reazioni di ipersensibilità immunomediate ai FANS - selective reactors (SR)

I pazienti presentano reazioni a 1 o più FANS appartenenti ad una classe chimicamente correlata. Le reazioni dipendono da un meccanismo immunologico: IgE-mediato o ritardato da linfociti T.

Reazione clinica Tempo di comparsa

Note

Orticaria/angioedema o anafilassi indotti da singolo FANS (SNIUAA)

Orticaria/angioedema/anafilassi Immediato Atopia, allergia alimentare o a farmaci

Reazioni di ipersensibilità ritardata indotte da singolo FANS (SNIUDR)

Cute: -Lievi: orticaria ritardata, eruzioni fisse, esantemi maculo papulari o bollosi, fotosensibilità, dermatite da contatto.-Gravi (rare):DRESS, AGEP, SYS, TEN.

Altri organi: epatite, polmonite,Nefrite (rare)

Ritardato Nessuna

Kowalski ML Allergy 2013; 68: 1219–1232

ANAFILASSI DA ESERCIZIO FISICO

modificato da Wade JP et al 1989

FATTORI INDUCENTI (n=199)AMBIENTE CALDO 64%CIBO 54%UMIDITA’ ELEVATA 32% AMBIENTE FREDDO 23%CICLO MESTRUALE 19%FARMACI (FANS) 13%DOCCIA CALDA 5%STAGIONE POLLINICA 1%

0%10%20%30%40%50%60%70%

44% 58% 22% 66%41% CISR

Il ruolo dell’anamnesi

Bambini Adulti

Diagnosi

Si basa sull’anamnesi e sul test di provocazione che va condotto: •Nella Malattia respiratoria esacerbata da FANS (NERD) con ASA, •Nella Malattia cutanea esacerbata da FANS (NECD) e nell’ Orticaria-angioedema indotto da FANS (NIUA) con il farmaco sospetto e con quello alternativo per confermare la cross-reattività.

Gestione

NERD•Evitare l’ASA•Spesso i deboli inibitori di COX-1 come il paracetamolo e gli inibitori di COX-2 sono tollerati.

•NECD e NIUA•Deboli inibitori di COX-1: paracetamolo sono tollerati fino al 75% dei casi•Inibitori di COX-2 relativi come nimesulide, omeloxicam possono essere testati •Inibitori di COX-2 selettivi sono tollerati fino al 90% dei casi

Work-up diagnostico-terapeuticoCross-intolerants

Negli adulti vi è una alta percentuale di ipersensibilità ai COX2 inibitori (25%) nei pazienti che presentavano ipersensibilità multipla a FANS e paracetamolo rispetto a coloro che invece tolleravano il paracetamolo (6%). (Dona I, Allergy 2011)

41 bambini, età 9-14 aa, con challenge positivo con ASA e metamizoloo ibuprofene il challenge con paracetamolo e etoricoxib risultò semprenegativo, ma 2 (4.9%) bambini svilupparono una reazione al meloxicam. (Corzo JL, Br J Derm 2014)

24 bambini , età 8-18 aa, Cross-Intolerant a ibuprofene e paracetamolo, tranne 1 sensibile a ibuprofen e diclofenac e un altrocross-reattivo a paracetamolo, diclofenac e aspirina. Solo1 non tolleròetoricoxib che poi riuscì ad assumere previa premedicazione con anti H1. (Loh W, Asia Pac Allergy 2015)

Tolleranza dei COX-2

Diagnosi Orticaria/angioedema o anafilassi indotti da singolo FANS (SNIUAA)

•I test cutanei o le IgE ai pirazolonici sono positive fino al 40% dei pazienti adulti. Per gli altri FANS, l’attendibilità dei test cutanei non è documentata, ma possono dare indicazioni ad es. per il paracetamolo (Rutkowsky K Int Arch All Immunol 2012). Le IgE specifiche non sono utili.•Si ricorre al test di provocazione con il farmaco sospetto nei casi dubbi e a quello alternativo per accertare la cross-reattività.

Reazioni di ipersensibilità ritardata indotte da singolo FANS (SNIUDR) •Patch test e IDT a lettura ritardata non sono validati e non sono studiati di routine.•Challenge : va considerato nelle forme cutanee lievi, utilizzando il farmaco sospetto nei casi dubbi e quello alternativo per accertare la cross-reattività. Nelle forme cutanee gravi o d’organo il challenge con il farmaco sospetto è controindicato, si può condurre con l’alternativo.

Gestione• SNIUAA, SNIUDR. E’ bene assicurarsi con il challenge che tolleri i farmaci non

chimicamente correlati.

Work-up diagnostico-terapeuticoSelective reactors

Conclusioni

• La cronologia della reazione va sempre attentamente considerata.

• Non “etichettare” il bambino come allergico a un farmaco senza averlo dimostrato attraverso specifici esami allergologici.

• Le cefalosporine si possono generalmente usare in pazienti con reazioni alle penicilline, specie ritardate.