ИНТЕРЛЕЙКИНЫ 12 И 23 – МИШЕНИ В ЛЕЧЕНИИ...
Transcript of ИНТЕРЛЕЙКИНЫ 12 И 23 – МИШЕНИ В ЛЕЧЕНИИ...
ИНТЕРЛЕЙКИНЫ 12 И 23 – МИШЕНИ В ЛЕЧЕНИИ ПСОРИАТИЧЕСКОГО
АРТРИТА
Мазуров В.И.
PHRU/STE/1017/0005
Настоящим лектор подтверждает, что он(а) получает гонорары за консультационные услуги в области научной и педагогической деятельности (образовательные услуги, научные статьи, участие в экспертных советах, участие в исследованиях и др.) от следующих компаний: Novartis, MSD, Abbvie, Celgene,Janssen.
Мнение автора может не совпадать с мнением компании Janssen
Данная презентация поддерживается компанией Janssen.
Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересов
Представлена только информация в рамках зарегистрированных в РФ показаний
Мазуров В.И.
Президент Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, Первый вице-президент
Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России», Главный внештатный специалист
терапевт Комитета по здравоохранению СПб, Главный внештатный ревматолог Северо-Западного федерального
округа, Заслуженный деятель науки РФ, академик РАН, д.м.н., профессор
ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ -
входит в группу серонегативных спондилоартритов – заболеваний, характеризующихся:
• частым поражением крестцово-подвздошных сочленений
• асимметричным поражением суставов
• поражением позвоночника
• отсутствием РФ в сыворотке крови
• тенденцией к семейной агрегации
• ассоциацией с HLA-B27
.Клинические рекомендации Псориатический артрит, 2016 г Электронный ресурс 09.08.2016 http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=176#/text
Спондилоартриты • Спондилоартриты (СпА) – группа воспалительных ревматических заболеваний, поражающих
позвоночник, периферические суставы, связки и сухожилия1
• Два основных клинических типа СпА– преимущественно осевой спондилоартрит или аксиальный
спондилоартрит (аксСпА) и СпА с преимущественно периферическими проявлениями1,2
• У 20-40% пациентов имеются клинические признаки двух типов СпА3
3. Sieper J, Braun J. Ankylosing Spondylitis in Clinical Practice. Springer-Verlag London Limited, 2014 4. Адаптировано из Sieper J, Braun J. Ankylosing Spondylitis in Clinical Practice. Springer-Verlag London Limited, 2014:6-7
СпА преимущественно с периферическими проявлениями
(Симптомы затрагивают преимущественно
периферические суставы) • Псориатический артрит • Реактивный артрит • Артрит, сопровождающий ВЗК • Недифференцированный СпА
Спондилоартриты4
Преимущественно аксиальный спондилоартрит (аксСпА)
(Симптомы затрагивают преимущественно
позвоночник)
• Анкилозирующий спондилит (АС)
• аксСпА без рентгенологических признаков АС (нерентгенографический аксСпА)
1. Veale DJ, Fitzgerald O. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(Suppl 28):S27-33. 2. Anandarajah AP, Ritchlin CT. Curr Opin Rheumatol. 2004;16:338-43. 3. Gladman DD, et al. Hum Immunol. 2001;62:1239-44. 4. Korendowych E, et al. J Rheumatol. 2003;30:96-101. 5. Gladman DD, et al. Hum Immunol. 1999;60:259-61. 6. Rahman P, et al . J Rheumatol. 2009; 36: 137-40.
Псориатический артрит – полигенное заболевание
• Генные локусы MHC, ассоциированные с псориатическим артритом:1-4
– МНС 1ого класса (HLA-B13, B17, B27, B38, B39, B57, Cw6)
– МНС 2ого класса (DR4)
• HLA-Cw6 ассоциирован с ранним началом заболевания5
• HLA-B27, B39 и TNF-a-308 аллели ассоциированы с прогрессированием заболевания2,4
• Полиморфизм гена рецептора к IL-23 (IL-23R) ассоциирован с развитием псориатического артрита 6
Различные цитокины участвуют в развитии
симптомов ПсА
1. Van Kuijk A & Tak P. Curr Rheumatol Rep 2011;13:353–59; 2. Ritchlin C, et al. J Rheumatol 1998;25(8):1544–552; 3. Menon B, et al. Arthritis Rheumatol 2014;66:1272–281; 4. Celis R, et al. Arthritis Res Ther 2012;14:R93; 5. Spadaro A, et al. Ann Rheum Dis 2002;6:174–76; 6. Molteni S & Reali E. Psoriasis: Targets and Therapy 2012;2:55–66; 7. Lee E, et al. J Exp Med 2004;199(1):125–30; 8.
Lowes M, et al. J Invest Dermatol 2008;128:1207–211; 9. Yao Y, et al. PLoS One 2008;3:e2737; 10. Siegel E, et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:111–17; 11. Lories R, et al. J Clin Invest 2005;115:1571–579; 12. Ebihara S, et al. Autoimmunity 2015;29:1–8; 13. Ruutu, et al. Arthritis Rheum 2012;64(7);2211–222; 14. Sherlock J, et al. Nat Med 2012;18:1069–77; 15. Yamamoto M, et al. J Invest Dermatol 2015;135:445–53; 16.
Reinhardt A, et al. Arthritis Rheumatol 2016;68(10):2476–86; 17. Taylan A, et al. Rheumatol Int 2012;32:2511; 18. Limon-Camacho L, et al. J Rheumatol 2012;39:830–35; 19. Kyriakou A, et al. Sci World J 2014;Article ID 508178.
Дактилиты10,12,15
Псориаз ногтей19
Болезненность и отёчность суставов1-6
Спондилит17,18
Энтезиты10-16
IL-17 IL-23
TNF-a
IL-17 TNF-a
IL-6 IL-8
IL-12 IL-17
IL-22 IL-23 IFN-
TNF-a
TNF-a
IL-6 IL-17
TNF-a IL-23
Кожные проявления7-9
IL-17 IL-22 IFN-
IFN-a TNF-a IL-23
Нарушение третичной структуры HLA-B27 может привести к активации врожденного иммунитета
Макрофаг
TH1 лимфоцит
Материалы публикуются с разрешения Колберт с соавт.
BiP, белок, связывающий иммуноглобулины; ЭС, эндоплазматическая сеть; TLR, Toll-подобный рецептор; UPR, рецептор несворачиваемого белка;
XBP, X-box-связывающий белок.
Colbert RA et al. Prion. 2009;3(1):15-26.
Нарушение третичной
структуры
HLA-B27
ИФН
Воспаление
UPR
ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1
XBP1s
ИЛ-17
Агонисты TLR
TH17 лимфоцит ИЛ-23
ИЛ-12
BiP ЭС
XBP1s
67
TH17 лимфоцит
ИФН, интерферон; ИЛ, интерлейкин; TGF, трансформирующий фактор роста; TH, Т-хелперы; ФНО, фактор некроза опухоли.
1. Raychaudhuri SP. Clin Rev Allergy Immunol. 2013;44(2):183-193. 2. Miossec P, Kolls JK. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(10):763-776.
3. Smith JA, Colbert RA. Arthritis Rheumatol. 2014;66(2):231-241. 4. Palmer MT, Weaver CT. Nature. 2007;448(7152):416-418. 5. Suzuki E et al.
Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):496-502.
CD4+
T лимфоцит Костная
эрозия
Синовиит
Энтезит
Разрушение
хрящевой ткани
Остео-
пролиферация
ИЛ-12
Макрофаги
Дендритная
клетка
TGF-β
ИЛ-23
ИЛ-6
ИЛ-1
ФНО-α
ФНО-α
ИЛ-22
TH1 лимфоцит
ИФН-γ
Кожные
поражения
ИЛ-21 ИЛ-17
8
Цитокины, участвующие в патогенезе ПСА1–5
IL12 IL23
Спектр влияния ИЛ-12 и ИЛ-23 на эффекторные клетки
Benson JM, et al. MAbs. 2011 Nov-Dec;3(6):535-45. doi: 10.4161/mabs.3.6.17815.
• Вазодилатация • Неоваскуляризация
• Клеточный иммунитет
• Активация эндотелиальных клеток
• Вазодилатация • Неоваскуляризация • Клеточный иммунитет • Приток нейтрофилов/Т-
клеток
• Активация клеточного иммунитета
• Ремоделирование тканей
• Клеточный иммунитет • Антитело-
опосредованный иммунитет
• Клеточный иммунитет • Активация лимфоцитов
• Антиген специфичная клеточная цитотоксичночть
• Ремоделирование тканей
• Апоптоз • Активация
клеточного иммунитета
ILC – innate lymphoid cells (естественные лимфоидные клетки)
2.Ruderman EM, Tambar S. Psoriatic arthritis: prevalence, diagnosis, and review of therapy for the dermatologist. Dermatol Clin. 2004;22:477–486
Патогенез ПсА
ФНО-a защитные функции
Индуцирует воспаление при псориазе
Участвует в
угнетении
онкогенеза
Участвует в
защите от
вирусных и
бактериальных
инфекций
Участвует в стимуляции
клеток иммунной
системы
1Tumor necrosis factor blockade and the risk of viral infection, Nat Rev Rheumatol. 2010 March ; 6(3): 165–174
ИЛ-12 и ИЛ-23 - регуляторные цитокины, запускающие дифференцировку T-хелперов и секрецию эффекторных провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-17
и др.)
Провоцирующий фактор
Секреция ИЛ 12 и ИЛ-23 дендритными клетками
Дифференцировка и деление Th-1 и Th-17 и
секреция цитокинов
Воспаление, формирование псориатической
бляшки
INF- интерферон, TNF – фактор некроза опухоли 1. Gately MK, et al. Annu Rev Immunol. 1998;16:495-521. 2. Wilson NJ, et al. Nat Immunol.2007;8(9):9507.3. Nickoloff BJ, Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-75. 4. Nestle FO et al. J Invest Dermatol. 2004; 123:xiv-xxv.
Ингибиторы ИЛ-12/23
Ключевые цитокины в патогенезе псориатического артрита по результатам экспериментальных данных
Ключевые Т-клеточные цитокины, характерные для реакций врожденного иммунитета при псориазе и
псориатическом артрите, находятся в синергии с ФНО.
IFN-ɣ, IL-17, IL-22
TNF
Синергизм
Патологические реакции , контролируемые T-клеточным звеном на фоне аномально усиленного врожденного иммунного фенотипа.
Ключевые цитокины
ФНО потенцирует эффект ключевых цитокинов
ГИПОТЕЗА: При псориазе и псориатическом артрите синергестическое взаимодействие ФНО с ключевыми цитокинами служит причиной патологических реакций , контролируемых T-клеточным звеном ,аномально усиленный врожденный иммуный фенотип является благоприятным фоном .
Satveer K. Mahil & Francesca Capon& Jonathan N. Barker; Semin Immunopathol (2016) 38:11–27 DOI 10.1007/s00281-015-0539-8
Псориатический артрит – костный метаболизм
Moноциты экспрессируют OSCAR рецептор , который в присутствии ФНО-a усиливает дифференцировку остеокластов
RANKL на поверхности Th17 клеток, стромальных клеток костного мозга и синовиоцитов типа В
Th17 клетки продуцируют IL-17 , что ведет к экспрессии RANKL на синовиоцитах.
Barnas et al., Rheum Dis Clin N Am 41 (2015) 643–663
Остеобласты дифференциироуются из мезенхимальных предшественников. Дифференциация подвержена влиянию склеростина, DKK-1 (Dickkopf-related protein 1 (), вырабатываемый остеоцитами, а также ФНО a.
Диффренциация и активация остекластов происходит путем связывания RANK с RANKL , а также через продукцию синовиоцитами M-CSF.
Псориатический артрит – костный метаболизм
Barnas et al., Rheum Dis Clin N Am 41 (2015) 643–663
R. K. Sivamani, et al.Clinic Rev Allerg Immunol (2013) 44:121–140 DOI 10.1007/s12016-012-8301-7
Точки приложения ГИБП
Устекинумаб (Стелара®)
Структура
• Полноразмерное человеческое моноклональное антитело
Мишень
• Субъединица p40 ИЛ-12 и ИЛ-23
Механизм действия
• Предотвращает связывание ИЛ-12 и ИЛ-23 с ИЛ-12Rβ1 рецепторами на поверхности иммунной клетки
• Предотвращает ИЛ-12- и ИЛ-23-опосредованную активацию и дифференциацию CD4+ T-клеток, прерывает передачу сигнала и каскад провоспалительных цитокинов, обуславливающий псориатический процесс
Показания к применению
• Средняя или тяжелая степень бляшечного псориаза
• Активный псориатический артрит (в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом )
Дозы: исходно - 45 мг подкожно, вторая инъкция через.4 недели, а затем через каждые 12 недель ( в течение второго года и далее вводится по 4 инъекции в год)
Человеческое анти-p40 МАТ
Устекинумаб. Инструкция по применению.
Новые мишени и таргетные препараты
Блокаторы ИЛ-17
Secukinumab – антитело идентичное человеческому, блокада IL-17A
Ixekizumab* – гуманизированное антитело – блокада IL-17A
Brodalumab* – гуманизированное антитело – блокада IL-17RA
Цель – растворимый цитокин (IL-17A)
Блокада цепочки IL-17RA рецептора IL-17 на поверхности клетки
Блокаторы IL-12/23 Ustekinumab
Блокаторы IL-23 Guselkumab* Tildrakizumab*
1. Gately MK, et al. Annu Rev Immunol. 1998;16:495-521. 2. Wilson NJ, et al. Nat Immunol. 2007;8(9):950-7. 3. Nickoloff BJ, Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-75. 4. Nestle FO et al. J Invest Dermatol. 2004; 123:xiv-xxv.
ФНО-a IFN-
ФНО-a ИЛ-17 ИЛ-22
T-клетка
Прерывает передачу провоспалительного
сигнала клетками Th1 и Th17
ИЛ-12 и ИЛ-23 являются ключевыми
регуляторными цитокинами, участвующими в регуляции Т-клеточного ответа и аутоиммунном воспалении при псориазе и псориатическом артрите
T-хелпер 1
T-хелпер 17
Снижает секрецию провоспалительных
цитокинов (ФНОа, ИЛ17, ИФНгамма, ИЛ-22 и другие)
Механизмы действия Устекинумаба
Блокируя сразу два ключевых регуляторных цитокина (ИЛ 12,23), Стелара® снижает секрецию провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-17, ИФН-гамма, ИЛ-22), тем самым
останавливая каскад воспалительных эффектов в коже, суставах и мягких тканях
Заключение
– ФНО –а при ПсА играет важную роль в воспалении
суставов, деструкции костной ткани, формировании псориатических поражений кожи.
– В патогенезе ПсА важное место занимает ИЛ-17, ингибирующий костеобразование и играющий важную роль в формировании кожных поражений при ПСА
– ИЛ-12 и ИЛ-23 – регуляторные цитокины, выделяемые дендритными клетками и запускающие активацию Т-хелперов и секрецию ими эффекторных провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-17 и пр.)
Спасибо за внимание!