Связь метаболического синдрома с остеоартритом: акцент на

лечение подагры

В.И.Мазуров

Остеоартрит в XXI веке: новые вызовы

• Частота патологии суставов продолжает расти

• > половины населения старше 50 лет страдает заболеваниями опорно-двигательной системы в экономически развитых странах

• > 10% населения планеты старше 60 лет имеет клинические проявления остеоартрита

• к 2030 году ОА станет преобладающей причиной инвалидизации в общей популяции

• Общие затраты на лечение ОА в США ежегодно составляют ~1 трлн $

• Пациенты с остеоартритом хотят получать лечение, сохраняющее высокий уровень двигательной активности.

Madry H, · Kon E, · Condello · V, Peretti GM, Steinwachs M, Seil R, Berruto M, Engebretsen L, Filardo G, Angele P (2016) Early osteoarthritis of the knee. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 24:1753–1762. Glyn-Jones S, Palmer AJ, Agricola R, Price AJ, Vincent TL, Weinans H, Carr AJ (2015) Osteoarthritis. Lancet 386:376–387 Thomas E, Peat G, Croft P. Defining and mapping the person with osteoarthritis for population studies and public health. Rheumatology (Oxford). 2014; 53(2):338-45

Наиболее частые коморбидные заболевания при ОА

• Ожирение > 25%

• Сахарный диабет > 35%

• Артериальная гипертензия > 50%

• ИБС и сердечная недостаточность > 25%

• Другие скелетно- мышечные заболевания > 70%

• Заболевания ЖКТ >30%

• Флебит > 25%

Затеев А.В., 2015

Фенотипы ОА

• Возраст-ассоциированный

• Генетически детерминированный

• Эстрогензависимый

• Кристалл-индуцированный

• Метаболический (в т.ч. диабет-индуцированный)

• Посттравматический

• Фенотип с минимальным поражением суставов

• Фенотип с сильными мышцами

• Фенотип без ожирения и со слабыми мышцами

• Фенотип с ожирением и слабыми мышцами

• Депрессивный фенотип

Knoop J. et al., 2011

Метаболический синдром

• В соответствии с критериями Adult Treatment Panel III (ATPIII), метаболический синдром определяется при наличии как минимум трех из нижеперечисленных пяти критериев:

• (1) увеличенный объем талии (мужчины ≥102 cм, женщины ≥ 88 см),

• (2) повышение уровня триглицеридов (≥1.7 ммоль/л или терапия для понижения уровня триглицеридов),

• (3) снижение уровня ХС ЛПВП (мужчины <1.03 ммоль/л, женщины <1.3 ммоль/л или терапия для сниженного ХС ЛПВП ),

• (4) артериальная гипертония (АД ≥ 130/85 мм рт. ст. Или антигипертензивная терапия),

• (5) гипергликемия натощак(≥5.6 ммоль/л или сахароснижающая терапия).

Микрокристаллический остеоартрит

Наличие в суставе кристаллов

Активация NLRP3 инфламмасом в синовиальных макрофагах

Гиперпродукция ИЛ-1β and ИЛ-18

Воспалительные и деструктивные изменения в суставах

Adapted from Cur Rheum Repo 2009, 11:141–147

Подагра, гиперурикемия и риск развития кардиоваскулярных осложнений

Гиперурикемия занимает важное место в патогенезе АГ, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности

Общая характеристика подагры*

Основные клинические проявления подагры: • рецидивирующие атаки острого артрита • накопление кристаллов моноурата натрия в тканях с образованием тофусов • нефролитиаз • подагрическая нефропатия

В развитии подагры выделяют четыре стадии:

• бессимптомная гиперурикемия с отсутствием депозитов МУН • бессимптомная гиперурикемия с наличием депозитов МУН, но без симптомов или

анамнеза подагры (отсутствие приступов артрита и тофусов) • депозиты МУН с текущим (острый подагрический артрит) или предшествующим

эпизодом подагрического артрита (межприступный период при отсутствии артрита на текущий момент)

• хроническая тофусная подагра (пациенты с тофусами, хроническим артритом, функциональными нарушениями)

*Российские клинические рекомендации. Ревматология. Подагра (Под ред. Акад. РАН Е.Л.Насонова), ГЭОТАР-Медиа, 2017

Гиперурикемия

• Гиперурикемия (ГУ) является одним из важнейших патогенетических механизмов и проявлений подагры

• ГУ возникает в результате избыточной выработки (10%) или недостаточной секреции*

• Коррекция ГУ обязательна для достижения успеха лечения подагры

• Контроль уровней МК позволяет снизить накопление уратов, размер тофусов, снижение частоты приступов подагры

• Целевой сывороточный уровень мочевой кислоты < 360 мкмоль/л

* - Pittman JR, Bross MH. Diagnosis and management of gout. Am Fam Physician, 1999, 59: 1799–1806, 1810.

Национальные рекомендации «Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь

почек: стратегии кардио-нефропротекции»

• Разработаны Комитетом экспертов Российского кардиологического общества (РКО),

• Научного общества нефрологов России (НОНР), Российской ассоциацией эндокринологов

• (РАЭ), Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ),

• Национального общества по изучению атеросклероза (НОА), Российского научного

• медицинского общества терапевтов (РНМОТ)

Основные положения рекомендаций

• Патогенетической основой развития сочетанного повреждения сердечно-сосудистой системы и почек при метаболическом синдроме является инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, активация симпатической нервной системы и РААС, гиперурикемия и развитие эндотелиальной дисфункции, что приводит к стойкой вазоконстрикции и активации тромбогенеза

• Основой ХБП и МС яаляются нефропатии метаболического генеза – диабетического, уратного, ассоциированного с ожирением, а также гипертоническим нефроангиосклерозом

• Реабсорбция натрия в проксимальных и дистальных канальцах нефрона увеличивается под влиянием инсулина; это приводит к задержке жидкости, развитию гиперволемии и формированию АГ.

Гиперурикемия

• Окисление ЛПНП

• Пероксидация липидов

Агрегация тромбоцитов

Атеросклероз

Тромбозы

Артериальная гипертензия

ГИПЕРУРИКЕМИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Подавление продукции NO

Эндотелиальная дисфункция

Почечная артериолопатия

Общие подходы к лечению остеоартрита

• Нелекарственные методы лечения • Снижение массы тела

• Отказ от интенсивной нагрузки на суставы

• Ежедневная незначительная нагрузка на суставы (ходьба, плавание)

• Использование трости в острый период

• Лекарственные средства для местного применения • НПВП пластыри/гели

• Перцовые пластыри/гели

• Лекарственные средства системного действия • Парацетамол/НПВП

• SYSADOA (глюкозамин±хондроитин, диацереин)

• Дулоксетин

• Опиодные анальгетики

• Лекарственные средства для внутрисуставного введения • Глюкокортикоиды (соли бетаметазона («дипроспан») или триамцинолона «кеналог»); липоталон (синтетический

ГК, Recordati Pharma, Германия).

не чаще 3 раз в в год!

• Гиалуроновая кислота (резерв!)

• Хирургические методы лечения (эндопротезирование)

По материалам: 1. Мазуров В.И. Болезни суставов: руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2008. - 397с. 2. Насонов Е.Л. Насонова В.А. Ревматология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720с.

Влияние ЛП на метаболизм МК

Группы уратоснижающих препаратов по механизму действия:

1. Снижение образования МК - ингибиторы

ксантиноксидазы • аллопуринол (300 – 600 мг/сутки) • фебуксостат (80-120мг / сутки)

2. Снижение реабсорции МК в проксимальных почечных канальцах • бензпромарон • пробенецид

Уратоснижающая терапия*

Показания для назначения уратоснижающей терапии: • Пациенты, у которых отмечаются:

• стойкая гиперурикемия

• острые атаки артрита,

• хронический артрит,

• тофусы

• Пациенты с дебютом подагры в возрасте менее 40 лет + почечная патология + коморбидность – уратоснижающая терапия должна быть назначена после первого же приступа

• Пациенты с неосложненной подагрой при неэффективности нефармакологических методов лечения

*Российские клинические рекомендации. Ревматология. Подагра (Под ред. Акад. РАН Е.Л.Насонова), ГЭОТАР-Медиа, 2017

Целевые показатели для терапии*

• Поддержание уровня мочевой кислоты ниже точки супернасыщения сыворотки уратами (<360 мкмоль/л)

• Для пациентов с тяжелой тофусной подагрой – желательно поддержание сывороточного уровня МК < 300 мкмоль/л

• Длительное поддержание сывороточного уровня мочевой кислоты < 180 мкмоль/л не рекомендуется

Фебуксостат

Селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы

Фебуксостат – механизм действия

Фебуксостат: • селективный непуриновый ингибитор обеих форм (окисленной и восстановленной)

ксантиноксидазы (КО) • формирует аффинный комплекс с обеими формами КО • не разрушается под действием окислительного статуса кофакторов, вследствие чего

длительно не происходит реактивация энзима • не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или

пиримидинов, таких как: • гуаниндезаминаза, • гипоксан-тингуанинфосфорибозилтрансфераза, • оротат-фосфорибозилтрансфераза, • оротидин-монофосфатдекарбоксилаза, • пурин-нуклеозидфосфорилаза

Фебуксостат – производное 2-арил-тиазола - 2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксильная кислота

Фебуксостат

Разработан японской компанией Teijin в 1996 г.

Зарегистрирован: • в Евросоюзе в 2008 г. • в США в 2009 г. • В Японии в 2011 • в Российской Федерации в 2016 г.

В России известен под двумя торговыми марками:

• Аденурик® - компания «Берлин-Хеми/А. Менарини» (Германия)

• Азурикс® - АО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское» (РФ)

Форма выпуска – таблетки в дозе 80 мг и 120 мг

Фебуксостат – основные КИ* Исследование Характеристика группы

пациентов Препараты сравнения,

длительность лечения

Результаты

Эффективность Безопасность

FACT (2005)

n = 760, средний возраст -52 года,

уровень мочевой кислоты -583,0 ± 9,8 мкмоль/л

аллопуринол 300 мг/сут и фебуксостат 80-120 мг/сут 52 недели

В группе фебуксостата 80 мг целевых значений мочевой кислоты достигали чаще, чем в группе аллопуринола 300 мг/сут (53 и 21% соответственно)

Группы не различались по частоте НР и серьезных НР

APEX (2008)

n = 1072, средний возраст -52 года,

уровень мочевой кислоты -583,0 ± 9,8 мкмоль/л

плацебо, аллопуринол 300 мг/сут и фебуксостат 80-240 мг/сут 28 недель

Оба препарата оказались эффективнее плацебо. В группе фебуксостата 80 мг целевых значений мочевой кислоты достигали чаще, чем в группе аллопуринола 300 мг/сут (76 и 41% соответственно)

Группы не различались по частоте НР и серьезных НР

EXCEL** (2009)

n = 1086, средний возраст -51 год,

уровень мочевой кислоты -583,0 ± 9,8 мкмоль/л

аллопуринол 100-300 мг/сут и фебуксостат 80-120 мг/сут 40 месяцев

Оба препарата при длительном применении способствовали достижению и поддержанию целевого уровня мочевой кислоты при сокращении частоты приступов подагры. Последние были сведены практически к нулю через 32 месяца наблюдения

CONFIRMS (2010) n = 2268,

средний возраст - 53 года, уровень мочевой кислоты -571,0 ± 9,6

мкмоль/л

аллопуринол 200-300 мг/сут и фебуксостат 40-80 мг/сут 6 месяцев

В группе фебуксостата 80 мг целевых значений мочевой кислоты достигали чаще, чем в группе аллопуринола 300 мг/сут (67 и 42% соответственно)

Группы не различались по частоте НР и серьезных НР

* Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина, «Современные возможности контроля гиперурикемии при подагре» (Эффективная фармакотерапия, 19/2018) ** Открытая фаза исследований FACT и APEX

Фебуксостат – основные КИ: безопасность

Исследование Территория Количество пациентов

Возраст Препараты сравнения,

длительность лечения

Цель Дизайн Первичная конечная точка

FAST (EMA) (с 2011)

Англия, Шотландия, Дания

5 706 60-70 (м) 60-75 (ж)

аллопуринол в оптимальной дозе, фебуксостат 80 мг с повышением до 120 мг

Изучение кардиоваскулярной безопасности

Проспективное, открытое, рандомизированное с маскированием конечных точек

Первый эпизод после рандомизации, включающий в себя события: • госпитализация по поводу

нефатального коронарного синдрома / инфаркта миокарда

• нефатального инсульта • смерть из-за сердечно-

сосудистого события

Результаты исследования FAST еще не опубликованы

CARES США, Канада, Мексика

6 190 Аллопуринол 200-600 мг/день (N=3092) Фебуксостат 40-80 мг/день (N=3098)

Изучение кардиоваскулярной безопасности

Рандомизированное двойное слепое, мультицентровое, контролируемое исследование у пациентов с подагрой и сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями

• кардиоваскулярная смерть • нефатальный инфаркт миокарда, • нефатальный инсульт • экстренная реваскуляризация

при нестабильной стенокардии

Азурикс® - показания к применению

• Хроническая гиперурикемия при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе)

• Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг)

Препарат предназначен для применения у взрослых

Азурикс® - противопоказания

• Повышенная чувствительность к фебуксостату и/или к любому из вспомогательных веществ

• Детский возраст до 18 лет

• Беременность и период грудного вскармливания

Азурикс® - применение с осторожностью • Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина

<30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно)

• Печеночная недостаточность

• Аллергические реакции в анамнезе

• Ишемическая болезнь сердца

• Застойная сердечная недостаточность

• Заболевания щитовидной железы

• Одновременное применение с меркаптопурином/ азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности)

• Состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен)

• Синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен)

Азурикс® - побочные явления

Наиболее частые побочные эффекты у пациентов с подагрой: • приступ подагры

• нарушение функции печени

• диарея

• головная боль

• тошнота

• кожная сыпь

• отеки

Степень выраженности – легкой или средней тяжести

Азурикс® - способ применения и дозы (подагра)

• Начальная доза - 80 мг

• Один раз в сутки

• Контроль концентрации МК в сыворотке крови через 2-4 недели (целевой показатель - 6 мг/дл (357 мкмоль/л)

• достижение целевых показателей – продолжение терапии • при недостижении целевых показателей - доза может быть увеличена до

120 мг в сутки

• Для профилактики приступов подагры рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина не менее 6 месяцев

• При развитии приступа на фоне применения препарата, прием следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры

Совместное применение фебуксостата и диацереина ингибирует ответные реакции IL-1β и улучшает клиническую симптоматику

пациентов с рефрактерной подагрой

• 64 пациента с рефрактерной подагрой были рандомизированы в 2 группы: • фебуксостат • фебуксостат + диацереин

• Через 12 недель группа с комбинированным лечением показала лучшие значения по:

• Показателям ВАШ • Частоте обострений артрита • Шкале оценки общего качества жизни • По снижению средней потребности эторикоксиба • Снижению уровней IL-1β и амилоида А

• Не было отмечено различий в частоте нежелательных явлений между двумя группами

Combination Therapies of Diacerein and Febuxostat Inhibit IL-1β Responses and Improve Clinical Symptoms in Patients With Refractory Gout

American Journal of Therapeutics: May 2017 - Volume 24 - Issue 3 - p e290–e297 doi: 10.1097/MJT.0000000000000284

• Препарат для симптоматического лечения остеоартроза тазобедренных и коленных суставов, снимает воспаление, действует на основную причину их возникновения.

• Уменьшает степень деградации хрящевой ткани1,2

• Снижает риск развития нежелательных явлений по сравнению с традиционными НПВП1

• Эффект последействия сохраняется в течение 3-х месяцев3

Способ применения и дозы:

• по 1 капсуле (50 мг) х 2 раза в сутки (утром и вечером).

• лечение проводится непрерывно длительно или курсами продолжительностью не менее 4 месяцев.

1 Каратеев А.Е. «Достоинства и недостатки диацереина», «Современная ревматология» №4, 2014

2 Лила А.М., Мартынова Л.В. «Диацереин в терапии остеоартрита коленных суставов: результаты сравнительного исследования», регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 05.04.2016 стр. 70-

77

3 «ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Ревматология, травматология и ортопедия» №2 (26) l 2014, II Евразийский конгресс ревматологов. Современные возможности выбора терапии

при остеоартрозе.

Диартрин

Спасибо за внимание!