АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ РЕВМАТОЛОГИИ В 21...
Transcript of АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ РЕВМАТОЛОГИИ В 21...
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ
РЕВМАТОЛОГИИ В 21 ВЕКЕ
Е. Л. Насонов
Какой конфликт интересов?! Я работаю здесь в свободное время.
Автор не получал финансовой
поддержки….
Артрит: несдающаяся болезнь В президиуме РАН обсудили современные проблемы
ревматоидного артрита - болезни, которую до сих пор не
только не научились лечить, но и не выяснили причины
ее возникновения. С научным сообщением "Проблемы
ревматоидного артрита в 21 веке" выступил директор
Института ревматологии и академик РАН Евгений
Насонов.
«IN FLAME» IGNOTI NULLA CURATIO MORBI - нельзя лечить нераспознанную болезнь
Рудольф Вирхов
Воспаление –координированный иммунный
ответ в отношении вредных стимулов, таких как инфекция,
токсины или тканевое повреждение
Аутовоспалительные заболевания
Аутоиммунные заболевания
Хроническая активация иммунной системы
Врожденный иммунитет
Воспаление и повреждение тканей
Аутовоспаление vs аутоиммунитет Аутовоспаление Аутоиммунитет
Иммунные нарушения Врожденный иммунитет Приобретенный иммунитет Основные клетки Нейтрофилы, макрофаги В и Т клетки Роль аутоантител Нет Да Клинические признаки Рецидивирующие приступы Хроническое прогрессирование лихорадки и воспаления воспаление. Патогенез TLT, Сигналы «опасности»; Нарушение толерантности; ИЛ-1 > ИЛ-6>ФНО-α «Провоспалительные» цитокины Генетические факторы Гены цитокинов; ГКГ класса II, гены цитокинов сигнальные молекулы Терапевтические мишени ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО Т и В клетки, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-12/23р40, ИЛ-17, JAK-киназы
Врожденный иммунитет
Приобретенный иммунитет
Аутовоспалительные и аутоиммунные заболевания: основные этапы патогенеза
Рецидивирующая активация иммунной системы
Редкие моногенные аутовоспалительные заболевания -FMF -TRAPS -CAPS -HIDS -PAPAs -CINCAs -Синдром Blau
Смешанные -Анкилозирующий спондилит
-Реактивный артрит
-Псориаз
-Псориатический артрит
-Болезнь Бехчета
-Увеит (связанный с HLA-B27)
Редкие моногенные аутоиммунные заболевания
-ALPS
-APS-1
-IPEX
Полигенные аутовоспалительные заболевания --Остеоартрит
-Подагра
-Псевдоподагра
--Гигантоклеточный артериит
-Болезнь Такаясу
-Болезнь Крона
-Язвенный колит
-Идиопатический увеит
-Угревая болезнь
-Болезни ЦНС
-Саркоидоз
-Узловатая эритема
-Болезни накопления
-Атеросклероз
Классические полигенные аутоиммунные заболевания -Ревматоидный артрит -Системная красная волчанки -Дерматомиозит -Полимиозит -Системная склеродермия -Системные васкулиты, связанные с АНЦА -Синдром Шегрена -Первичный антифосфолипидный синдром -Синдром Гудпачера -Сахарный диабет типа 1 -Аутоиммунный увеит -Глютеновая энтеропатия -Аутоиммунный гастрит/пернициозная анемия -Аутоиммунный тиреоидит (Хашимото) -Болезнь Грейвса -Болезнь Аддисона -Пузырчатка -Миастения гравис
Аутовоспалительные Аутоиммунные
FMF- familial Mediterranean fever; TRAPS – tumor necrosis factor receptor – associated periodic syndrome; CAPS – cryopyrin-associated periodic syndrome; HIDS – hyperimmunoglobulinemia D syndrome; PAPAs - pyogenic arthritis-pyoderma gangrenosum-acne syndrome; ALPS – autoimmune lymphoproloferative syndrome; APS-1 – autoimmune polyendocrinopathy syndrome; IPEX - immunodisregulation polyendicrinopathy enteropathy X-linked syndrome
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: 21 век
GWAS • Основные формы иммунопатологических
нарушений • Эпигенетические дефекты Факторы внешней среды • Курение • Микробиотом (пародонтоз, кишечник, легкие) • Ожирение, дефицит витамина D Предболезнь • Аутоантитела • Расширение (spreading) эпитопа • Цитокины • Дислипидемия
• Ревматоидный артрит – «ургентное заболевание
• Лечение до достижения цели – ремиссия
- «окно возможности»
- метотрексат – «якорный» препарат
- частичная реабилитация глюкокортикоидов
• Проблема коморбидности
• Новые генно-инженерные биологические
препараты
• Новые синтетические препараты (малые
молекулы)
Здоровые Развернутый РА
Курение
Пародонтоз Продукты питания
Ожирение
Гиповитаминоз D
Потеря толерантности к
модифицированным
белкам: дефект Т рег
Обратимая активация
врожденного и приобретенного
иммунитета
Не обратимая активация
врожденного и
приобретенного иммунитета
ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ
Геном
HLA-DRB1 (общий эпитоп) GWAS (PTPN22, CTLA-4 и др.)
Эпигеном
Переходная фаза
Пре-РА НДА Ранний РА
Прогрессирование ревматоидного артрита
Метилирование ДНК
Титры АЦБ Расширением Увеличение уровня эпитопа цитокинов
Цитруллин
Цитруллинированные белки (свои)
Цитруллинин-специфические В клетки
Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными
белками
Цитруллининин-специфические В клетки
Цитруллинированные белки (чужие)
Презентирование ангигенов
Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными
белками
Распознование цитруллина Т клетками (с или без HLA)
ИФН ИЛ-21 ИЛ-10 Кооперация (help) Т и В клеток Переключение изотипа Ig Соматическая гипермутация Созревание афинности?
HLA-DR HLA-DR
РФ АЦБ
Цитокины
Артральгии
При подборе терапии необходимо учитывать не только воспалительную активность, но и коморбидные заболевания, а также индивидуальные (характерологические) особенности пациентов
Здоровые Развернутый РА
Геном
HLA-DRB1 (общий эпитоп) GWAS (PTPN22, CTLA-4 и др.)
Эпигеном
Переходная фаза
Пре-РА НДА Ранний РА
Прогрессирование ревматоидного артрита
Метилирование ДНК
Титры АЦБ Расширением Увеличение уровня эпитопа цитокинов
Цитруллин
Цитруллинированные белки (свои)
Цитруллинин-специфические В клетки
Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными
белками
Цитруллининин-специфические В клетки
Цитруллинированные белки (чужие)
Презентирование ангигенов
Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными
белками
Распознование цитруллина Т клетками (с или без HLA)
ИФН ИЛ-21 ИЛ-10 Кооперация (help) Т и В клеток Переключение изотипа Ig Соматическая гипермутация Созревание афинности?
HLA-DR HLA-DR
РФ АЦБ
Цитокины
Курение, пародонтоз, диета,
ожирение, гиповитаминоз D
Нормализация функции Т рег Восстановление толерантности к модифицированным белкам:
дефект Т рег
Подавление активации врожденного и приобретенного иммунитета
Не обратимая активация врожденного и приобретенного
иммунитета
Три окна возможности
Артральгии
Malcolm M. Hargraves
LE-клеточный феномен
CH Slocumb EC Kendall PS Hench HD Polley
Ганс Селье Hans Selye
Правильное отношение к событиям позволяет перевести отрицательный стресс в положительный
Y. Subbarao Sidney Farber
МЕТОТРЕКСАТ
Фармакотерапия
Лечение медведем
Румыния, 1948 год
Yellapragada Subbarao
МЕТОТРЕКСАТ
Sidney Farber
1948 год
Значение метотрексата: 1948 - 2015
Michael Weinblatt
Paul M. Ridker
МЕТОТРЕКСАТ – НОВЫЙ СТАТИН?
Онкология
Острый лимфобластный лейкоз
Неходжкинские лимфомы
Трофобластические опухоли
Ревматология Ревматоидный артрит Ювенильные артриты Псориаз Псориатический артрит Болезнь Крона СКВ
Воспалительные миопатии
Васкулиты крупных сосудов
Системная склеродермия
Болезнь Бехчета
Кардиология Мета-анализы наблюдательных
исследований и регистров
Cardiovascular Inflammation
Reduction Trial (CIRT)
ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6
Макрофаги
Аутоантитела (РФ, аЦБ, аКарб)
ИЛ-18, ИЛ-32
ИЛ-15
ИЛ-17
ИФНɣ
Th1/Th17
Ко-стимуляция
Т клетка Моноцит
Эндотелиальная клетка
Синовиальная ткань
Ангиогенез
Молекулы адгезии
TLR
ИЛ-12
АПК ФНО, ИЛ-1, ИФН типа 1
КР
Трег
В клетка
ИЛ-2 ИФНɣ
Матриксные металлопротеиназы
Синовиальные фибробласты
RANKL
RANKL
Остеобласт
Плазматическая клетка
Хондроцит
Т «помощь»
FcR
Патогенез ревматоидного артрита
Кость
Хрящ
ИК К
Кровь
Анти-ФНО
Анти-ИЛ-1
Анти-ИЛ-6
Блокаторы костимуляции
Анти-В клетки
Метотрексат
>70-90% >50-70% >20-50% 10-20% <10% Нет данных
Критерии ACR
Не получавшие Получавшие Получавшие метотрексат метотрексат ингибиторы ФНО-α
ACR20 ACR70 ACR20 ACR70 ACR20 ACR70
Эффективность терапии ревматоидного артрита по данным РПКИ
Ритуксимаб Абатацепт
Ингибиторы ФНО Ингибиторы ИЛ-6
Ингибиторы ИЛ-1
Smolen JS et al. Lancet 2007; 370:1861-74; Smolen JS, Aletaha D. Nat Rev Rheumatol 2015.
Патогенез ревматоидного артрита
Анти-ФНО
Анти-ИЛ-1
Анти-ИЛ-6
Блокаторы
ко-стимуляции
Анти-В клетки
Метотрексат
>70-90% >50-70% >20-50% 10-20% <10% Нет данных
Критерии ACR
Не получавшие Получавшие Получавшие метотрексат метотрексат ингибиторы ФНО-α
ACR20 ACR70 ACR20 ACR70 ACR20 ACR70
Группы пациентов
В кл Т кл Нейтро-
филы
ИЛ-6
ИЛ-17
Ауто-
антитела
ИЛ-6/ФНО
Фибро-бласт
ФНО
Мф
ИЛ-Х
Здоровые Развернутый РА
Геном
HLA-DR (общий эпитоп) GWAS (PTPN22, CTLA-4 и др.)
Эпигеном
Переходная фаза
Пре-РА НДА Ранний РА
Прогрессирование ревматоидного артрита
Метилирование ДНК
Титры АЦБ Расширением Увеличение уровня эпитопа цитокинов
Цитруллин
Цитруллинированные белки (свои)
Цитруллинин-специфические В клетки
Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными
белками
Цитруллинин-специфические В клетки
Цитруллинированные белки (чужие)
Презентирование ангигенов
Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными
белками
Распознование цитруллина Т клетками (с или без HLA)
ИФН ИЛ-21 ИЛ-10 Кооперация (help) Т и В клеток Переключение изотипа Ig Соматическая гипермутация Созревание афинности?
HLA-DR HLA-DR
РФ АЦБ
Цитокины
Курение, пародонтоз, диета,
ожирение, гиповитаминоз D
Нормализация функции Т рег Восстановление толерантности к модифицированным белкам:
дефект Т рег
Подавление активации врожденного и приобретенного иммунитета
Не обратимая активация врожденного и приобретенного
иммунитета
Образ жизни + Метотрексат ± глюкокортикоиды Метотрексат + ГИБП Эндопротезирование Абатацепт суставов
Артральгии
Комбинированная противовоспалительная терапия в ревматологии
Ингибиторы ФНО-α (этанерцепт)
Блокаторы ко-стимуляции (абатацепт)
Деплеция В-клеток (ритуксимаб)
Ингибиторы ФНО-α
Ингибиторы ФНО-α
Ингибиторы ИЛ-17
Частота нежелательных реакций ↑ Эффективность ↔
Метотрексат ГИБП
Частота нежелательных реакций ↔ Эффективность ↔
Экспериментальные данные
Эффективность↑
Частота нежелательных реакций ↔ Эффективность ↑
Роль интерлейкина 17 в развитии воспаления и
деструкции сустава
Фибробласт
Макрофаг
Хондроцит
ИЛ-6 ЛИФ ИЛ-8 GROα
ГМ-КСФ
ИЛ-1 ИЛ-6
ФНО-α
ММП
Оксид азота
Воспаление
Деструкция сустава
ИЛ-17А ИЛ-21
ИЛ-17F ИЛ-22
ИЛ-17AF ИЛ-26
ИЛ-24
ГМ-КСФ
ФНО-α
ИЛ1-β
ИЛ-21
ИЛ-23
ИЛ-2
ИЛ-4
ИЛ-27
ИФНɣ
RANKL
Остеобласт Остеокласт
RUNX1 RORɣt AhR Batf c-maf RORα IRF4 STAT3
ИЛ-1Р
ИЛ-12РВ1
ИЛ-13Рα1
ИЛ-21Р ИЛ-23Р
ТКР
CD4
CD161
CCР6 ТФРβ1 + ИЛ-6
ИЛ-177
Трег Th1 Th2
Пластичность Th17
FoxP3
• Лечение ингибиторами ФНОα приводит к увеличению уровня циркулирующих Th17 клеток и синтеза ИЛ12/23р40
• Отмечена обратная корреляция между базальным уровнем Th17 клеток и эффективностью ингибиторов ФНОα
• Комбинированная терапия ингибиторами ФНОα и мАТ к ИЛ-17 более эффективна, чем монотерапия в отношении подавления воспаления при коллагенов артрите
Антивоспалительная активность биспецифических антител к ИЛ-17/ФНО-α
Анти-ФНОα Анти-ИЛ-17
Биспецифические мАТ 1+1 мАТ 2+2
ИЛ-6 ИЛ-8 Г-КСФ
Ингибиция синтеза цитокинов различными мАТ
Адалимумаб Анти- ИЛ-17
1+1CrossMab 2+2CrossMab
ИЛ
-6 (
пг/
мл
) И
Л-8
(п
г/м
л)
Г-К
СФ
(п
г/м
л)
Комбинированная противовоспалительная терапия в ревматологии
Ингибиторы ФНО-α (этанерцепт)
Блокаторы ко-стимуляции (абатацепт)
Деплеция В-клеток (ритуксимаб)
Ингибиторы ФНО-α
Ингибиторы ФНО-α
Ингибиторы ИЛ-17
Частота нежелательных реакций ↑ Эффективность ↔
Метотрексат ГИБП
Частота нежелательных реакций ↔ Эффективность ↔
Экспериментальные данные
Эффективность↑
Частота нежелательных реакций ↔ Эффективность ↑
Основные эффекты интерлейкина 1
Стимулы Мишени Эффекты
Системное воспаление
TLR и другие рецепторы
Инфламмасома
Старение
Метаболизм и дисбиоз
Некроптоз
Повреждение тканей
Коагуляция
Локальная амплификация врожденного и
приобретенного иммунитета
Мозг
Печень
Эндотелиальная клетка
Нейтрофил
Моноцит
Лихорадка Ось ГГН
Остро-фазовые белки
Хемокины Молекулы адгезии
ИФН-ɣ ИЛ-17
Миграция лейкоцитов Кортизол регуляция
Гуморальный врожденный иммунитета (СРБ, комплемент) Свертывание (фибриноген)
Повреждение тканей (α1 АТ)
Рекрутирование лейкоцитов
Выживаемость и эффекторные функции
Гуморальный врожденный иммунитет (PTX3)
Клеточный врожденный и приобретенный иммунитет
ILC3, ncTh1, Th17, CD8,
Tʛ17 клетки
ИЛ-1
Интерлейкин 1
Моногенные аутовоспалительные заболевания • FMF • TRAPS • MKD • CAPS • PAPAs • Majeeds • DIRA • PFAPA • HIDS
Интерлейкин 1 при заболеваниях человека
Полигенные аутовоспалительные заболевания • Системный ювенильный идиопатический артрит • Болезнь Бехчета • Подагра • Хондрокальциноз • Болезнь Стилла (у взрослых) • Синдром Шницлера • Синдром активации макрофагов • Синдром SAPHO • PFAPA
Полигенные аутоиммунные заболевания • Синдром Шегрена • Ревматоидный артрит • Сахарный диабет типа 1
Другие воспалительные заболевания • Увеит • Интерстициальный фиброз легких • Атеросклероз • Остеоартрит • Рецидивирующий мультифокальный остеомиелит • Рецидивирующий полихондрит • Травма коленного сустава • Сахарный диабет 2 типа • Гнойный гидраденит • Бляшечный псориаз • Нейтрофильный дерматоз
Канакинумаб: полностью человеческие
моноклональные антитела к ИЛ-1β
Специфическип прерывает сигнализацию, опосредованную ИЛ-1, но не ИЛ-1 or
рецепторным антагонистом ИЛ-1
КАН ИЛ-1Ра
ИЛ-1α
ИЛ-1β
ИЛ-1РАcP ИЛ-1РI
Канакинумаб
Тофацитиниб
(Яквинус) Paul Changelian (Pfizer)
John O`Shea (NIH)
•Первый пероральный обратимый
ингибитор Jak, разрешенный к
применению для лечения РА •(FDA, ноябрь 2012; Россия, март 2013)
- Ингибирует АТФ-связывающий участок Jak3,
Jak1 и в меньшей степени Jak2; практические
не взаимодействует с Tyk2
(CP-690550)
•Согласно рекомендациям EULAR и АРР тофацитиниб следует
применять у пациентов с активным РА, резистентным к
стандартным БПВП (включая метотрексат) и ингибиторам фактора
некроза опухоли- •Проходит клинические испытания при других иммуновоспалительных
заболеваниях: псориаз, воспалительные заболевания кишечника
Карл Линней (1707-1778)
Таксоно́мия (τάξις —
строй, порядок и
νόμος — закон) —
учение о принципах
и практике
классификации и
систематизации
Her, M. & Kavanaugh, A. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015 doi:10.1038/nrgastro.2015.65
Инфликсимаб Адалимумаб Голимумаб
Цертолизумаб Этанерцепт
Канакинумаб Анакинра
Рилонацепт
Тоцилизумаб Сирукумаб Сарилумаб Ситуксимаб Олокозумаб
Абатацепт
Белимумаб Табалумаб
Устекинумаб
Бродалумаб Иксекизумаб
Секукимаб
Эффективны Токсичны Неэффективны Слабо эффективны
Ритуксимаб Окрализумаб
Трегализумаб
Алемтузумаб
Алемтузумаб
Атацицепт
ФНО ИЛ-12/23 ИЛ-17 ИЛ-6 CTLA-4 СD-20
Ингибиторы Устекинумаб Секунумаб Тоцилизумаб Абатацепт Ритуксимаб
ФНО-α Бродалумаб
Дифференцированная терапия ревматических заболеваний
Ревматоидный артрит
Ювенильный артрит
Рассеянный склероз
Псориаз
Псориатический артрит
Анкилозирующий спондилит
Воспалительные заболевания кишечника
JH Cho, M Feldman Nature Medicine 2015;21:730-738
НАМ НУЖНЫ НОВЫЕ
«МИШЕНИ»
Мишень Препарат Фазы Группы пациентов Комментарий
Интерлейкин 17
Секукинумаб III (4 протокола): REASSURE, NURTURE-1
Резистентность к ингибиторам ФНОα
Переход в открытую фазу; сравнение с абатацептом
Интерлейкин 17
Иксекинумаб II (1 протокол)
Резистентность к БПВП; резистентность к ингибиторам ФНОα
Рецептор ГМ-КСФ
Маврилимумаб I-II (2 протокола)
Переход в открытую фазу; сравнение с голимумабом
ГМ-КСФ MORAb-022 I (1 протокол)
ИЛ-20 NNCO109-0012 IIb (2 протокола)
Резистентность к БПВП; резистентность к ингибиторам ФНОα
ИЛ-17 и ФНОα ABT-122 I (1 протокол)
Лимфотоксин β Баминерцепт II Резистентность к БПВП
Не достигнута первичная «конечная точка»
BAFF Табалумаб II
Новые ГИБП для лечения ревматоидного артрита (регистрация FDA) «Молекулярные» мишени противовоспалительной терапии