HCV et NASHHCV et NASH

Lawrence SerfatyLawrence Serfaty HHéépatologiepatologie UMRUMR__S S 893893

UPMCUPMC

PlanPlan

•• DDééfinitionsfinitions :: NASHNASH, , syndrome msyndrome m éétaboliquetabolique , , insulinorinsulinor éésistancesistance

•• Le VHCLe VHC favorise la stfavorise la st ééatoseatose

•• Le VHCLe VHC favorise le diabfavorise le diab èètete

•• FibrogFibrog éénnèèse se et facteurs met facteurs m éétaboliquetabolique

•• Traitement antiviralTraitement antiviral

StStééatose non alcoolique atose non alcoolique ((NAFLDNAFLD )) DDééfinitionfinition

•• StStééatose hatose h éépatique patique : : accumulation accumulation intrahintrah éépatocytaire patocytaire de triglycde triglyc ééridesrides

•• StStééatoato --hhéépatite patite Non Alcoolique Non Alcoolique

((NASHNASH) : ) : StStééatose atose + + lléésions sions nnéécroticocrotico --inflammatoire inflammatoire ((1010 àà 2020 % % des casdes cas ))

•• 11èère causere cause : : obob éésitsit éé •• ElEléément du syndrome ment du syndrome dd’’ insulinoinsulino --

rréésistancesistance Marchesini Hepatology 2003

Le syndrome mLe syndrome m éétaboliquetabolique DDééfinition IDF finition IDF 20052005

Alberti Lancet 2005

ObObéésitsit éé abdominale abdominale ≥≥≥≥≥≥≥≥ 9494 cm H cm H , , 8080 cm F cm F

et au moins deux critet au moins deux crit èèresres ::

•• TG TG ≥≥≥≥≥≥≥≥ 1 1,,77 mmol mmol //ll

•• HDL HDL << 1 1 mmol mmol //l l HH, , 11,,33 mmol mmol //l l FF

•• TA TA ≥≥≥≥≥≥≥≥ 130/85130/85 ou traitement ou traitement

•• G G àà jeun jeun ≥≥≥≥≥≥≥≥ 5 5,,66 mmol mmol //l l ou Dou D 22TT

La rLa r éésistance sistance àà l l ’’ insuline insuline : : ddééfinition et finition et éévaluationvaluation

•• DDééfinition finition : : diminution de la rdiminution de la r ééponse ponse àà l l ’’ insulineinsuline

�� soit rsoit r ééponse biologique normale requponse biologique normale requ éérant une quantitrant une quantit éé dd’’ insuline insuline éélevlev éée e ((normoglycnormoglyc éémie mie au prix dau prix d ’’un hyperun hyper -- insulinismeinsulinisme ).).

�� soit rsoit r ééponse biologique insuffisante pour lponse biologique insuffisante pour l ’’ insulininsulin éémie mie ((intolintol éérance au glucose ou diabrance au glucose ou diab èète avec des insulinte avec des insulin éémies mies éélevlev ééeses).).

•• Situation frSituation fr ééquente quente : : �� syndrome msyndrome m éétaboliquetabolique , , obob éésitsit éé andro andro ïïdede, , diabdiab èète de type te de type 22

•• Elle est dElle est d éétecttect éée par e par :: �� HyperinsulinHyperinsulin éémie mie en regard de la glycen regard de la glyc éémie mie ((sisi normoglyc normoglyc éémie mie

ou intolou intol éérance au glucoserance au glucose ))

•• Elle est mesurElle est mesur éée rarement par les me rarement par les m ééthodes de thodes de rrééfféérencerence ::

�� Clamp Clamp euglyceuglyc éémique hyperinsuliniquemique hyperinsulinique

�� «« Minimal model de BergmanMinimal model de Bergman »» HGPIV HGPIV

Evaluation Evaluation Formules simples mais grossiFormules simples mais grossi èèresres

•• Formules mathFormules math éématiques basmatiques bas éées sur des pres sur des pr ééllèèvements vements àà jeun jeun •• Homeostasis Homeostasis Model Model Assessment Assessment of of Insulin Resistance Insulin Resistance HOMAHOMA:: Ins Ins ((µµUIUI//mlml )) x x Gly Gly ((mmolmmol //ll )) / / 2222..55 rréésistance sistance àà l l ’’ insuline si insuline si > > 33

•• Quantitative Quantitative Insulin Insulin Check Index Check Index QUICKIQUICKI::

1 1 / (/ (log log [[ Ins Ins ((µµUIUI//mlml ))] + ] + log log [[Gly Gly ((mgmg //dldl ))])])

HGPO HGPO : : Bon compromis Bon compromis

•• Formules mathFormules math éématiques basmatiques bas éées sur les pres sur les pr ééllèèvements de vements de glycglyc éémie et dmie et d ’’ insulininsulin éémie aux diffmie aux diff éérents temps derents temps de l l ’’HGPO HGPO ((00, , 3030, , 6060, , 9090, , 120120 min min ))

•• Formule de Formule de Belfiore Belfiore : : 22/ [(/ [(AUC insulin x AUC glucoseAUC insulin x AUC glucose ))+1+1]]

•• Bien corrBien corr éélléée e au clampau clamp

Physiopathologie Physiopathologie du syndrome du syndrome mméétaboliquetabolique

HCVHCV,, stst ééatose et atose et insulinoresistanceinsulinoresistance :: une relation complexeune relation complexe

HCVHCV

StStééatoseatose InsulinorInsulinor éésistancesistance

Syndrome mSyndrome m éétaboliquetabolique

PrPréévalence de la stvalence de la st ééatose dans latose dans l ’’hhéépatite Cpatite C

NombreNombre Nombre de Nombre de % % avec avec IntervalleIntervalle d d’é’étudestudes patients patients stst ééatoseatose

3030* * 68496849 5656 ((34,834,8--85,985,9))

1010**** 30903090 50,950,9 ND ND

* Personnal review **Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006

PrPréévalence de la stvalence de la st ééatose dans latose dans l ’’hhéépatite C patite C et dans les autres et dans les autres hhéépatopathiespatopathies

nn HCVHCV TTéémoinsmoins ** BachBach 5050 7272 % % 1919 % % LefkowitchLefkowitch 161161 6969 % % 4343 % % CzajaCzaja 6060 5252 % % 22 22 %% SerfatySerfaty 100100 76%76% 20%20% RozarioRozario 127127 62%62% 50%50%

* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease

Facteurs indFacteurs ind éépendants associpendants associ éés s àà la la stst ééatoseatose

NN==30683068 OROR 95%95%ICIC

Genotype Genotype 33 4.244.24 3.383.38--5.345.34

DiabDiab èètete 1.621.62 1.151.15--2.32.3

AlcoolAlcool 1.411.41 11..0909--11..8383 BMIBMI 1.121.12 1.101.10--1.151.15

AgeAge 1.021.02 11..0101--11..0303

Leandro et al, Gastroenterology 2006

La stLa st ééatose est corratose est corr éélléée au degre au degr éé dd ’’ insulinorinsulinor éésistance sistance chez les patients gchez les patients g éénotype notype 11

Fartoux et al Gut 2005

La stLa st ééatose est corratose est corr éélléée e àà la charge la charge virale chez les patients gvirale chez les patients g éénotype notype 33

Fartoux et al Gut 2005

RRéégression de la stgression de la st ééatose apratose apr èès s ééradication virale radication virale chez les patients gchez les patients g éénotype notype 33

Kumar et al, Hepatology 2002

Souris transgSouris transg éénique exprimant la nique exprimant la protprot ééine ine core core du VHCdu VHC

Moriya et al. J Gen Virol 1997

1 month-old 3 month-old

6 month-old 9 month-old

Inhibition de lInhibition de l ’’activitactivit éé microsomal microsomal triglyceride triglyceride transfer protein transfer protein ((MTPMTP)) chez la souris transgchez la souris transg éénique nique

exprimant la protexprimant la prot ééine ine core core du VHCdu VHC

TGTG Apo BApo B

Impaired Impaired VLDLVLDL secretion secretion

Intracytoplasmic Intracytoplasmic TGTG storage storage

SteatosisSteatosis

AssemblyAssembly MTPMTP ++++++++

Perlemuter et al. FASEB J 2002.

HCV HCV corecore

QuantitQuantit éé de triglycerides dans Huh de triglycerides dans Huh --7 7 transfecttransfect éés par HCV s par HCV vsvs non transfect non transfect ééeses

~3 fois

ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751

Deux types de stDeux types de st ééatose dans latose dans l ’’hhéépatite Cpatite C

SurpoidsSurpoids

Genotype Genotype 33 StStééatoseatose

Alcool

Stéatose m étabolique Insulinorésistance

DiabDiabèètete

Stéatose virale (virémie)

HCVHCV

Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002

Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000

Adinolfi et al, Hepatology 2001

Monto et al, Hepatology 2002

Poynard et al, Hepatology 2003

Impact du cannabis sur la stImpact du cannabis sur la st ééatoseatose ajustajust éé sur le g sur le g éénotypenotype

Génotype Non 3 3

p=0.03 (Mantel Haenszel test)

20.0%20.0%

28.6%28.6%

51.6%51.6%

0

15

30

45

60

Non fumeurs et fumeurs occas

Fumeurs quotidiens

Ste

ato

se ≥

30% (%)

12.3%12.3%

25/20425/204 9/459/45 10/3510/35 16/3116/31

Hezode et al. Gastroenterology 2008

n= 315 patients VHC

NASH et hNASH et h éépatite Cpatite C

•• 278278 patients patients , , une hune h éépatite C prouvpatite C prouv éée e histologiquementhistologiquement :: �� HCV seul HCV seul = = 57%57% �� HCV HCV + + stst ééatose atose = = 34%34% �� HCV HCV + + NASH NASH = = 99%%

Bedossa P et al, Hepatology 2007

Bedossa P et al, Hepatology 2007

Insulin resistance and steatosis Insulin resistance and steatosis according according to to genotypegenotype

VASHVASH ((Viral Viral Associated SteatoAssociated Steato --HepatitisHepatitis ))

Unclassified

Viral Metabolic

Types de stTypes de st ééatose en fonction du atose en fonction du ggéénotype notype

Poynard et al, Hepatology 2001

Viral

Metabolic

Unclassified

Non genotype 3 Genotype 3

Deux types de stDeux types de st ééatose dans latose dans l ’’hhéépatite Cpatite C

SurpoidsSurpoids

Genotype Genotype 33 StStééatoseatose

Alcool

Stéatose m étabolique Insulinorésistance

DiabDiabèètete

Stéatose virale (virémie)

HCVHCV

Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002

Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000

Adinolfi et al, Hepatology 2001

Monto et al, Hepatology 2002

Poynard et al, Hepatology 2003

?

170170 millions millions HCV HCV ++

150150 millions millions DiabDiab èète te type type 22

HHéépatite C et diabpatite C et diab èète te

PrPréévalence du diabvalence du diab èète dans lte dans l ’’hhéépatite C patite C

9,4%9,4% 23,6%23,6% 1232 1232 cirrhoses viralescirrhoses virales

CaroniaCaronia

12%12% 21%21% 1117 1117 hhéépatites viralespatites virales

MasonMason

9%9% 24%24% 304 304 hhéépatopathiespatopathies

GrimbertGrimbert

9%9% 50%50% 100 100 cirrhosescirrhoses

AllisonAllison

ContrôlesContrôles VHCVHC NN Population Population éétuditudi ééee

PrPréévalence de lvalence de l ’’ infection VHC dans le diabinfection VHC dans le diab èètete

2,5%2,5% 11,5%11,5% 176176 diab diab èètete 61726172 don sang don sang

SimoSimo

-- 7,6%7,6% 15141514 diab diab èètete SangiorgioSangiorgio

0,1%0,1% 7,5%7,5% 692692 diab diab èètete 10141014 don sang don sang

OkanOkan

1,6%1,6% 4,2%4,2% 594594 diab diab èètete 377 377 thyroidethyroide

MasonMason

ContrôlesContrôles DiabDiab èètiquestiques NN Population Population éétuditudi ééee

Infection VHC et risque de diabInfection VHC et risque de diab èètete MMééta analyse ta analyse éétudes rtudes r éétrospectives trospectives ((nn==1414))

White DL et al, J Hepatol 2008

Infection VHC et risque de diabInfection VHC et risque de diab èètete//VHBVHB MMééta analyse ta analyse éétudes rtudes r éétrospectives trospectives ((nn==88))

InsulinorInsulinor éésistancesistance : : HCV HCV versusversus HBV HBV ((AppariAppari ééss:: AgeAge , , SexeSexe, , BMIBMI, , Inflammation and Inflammation and FibroseFibrose ))

5 %

35 % H

OM

AH

OM

A-- I

R

IR >

> 33

(%)

(%

) P P < < 0.0010.001

Moucari et al. Gastroenterology (in press)

462 patients HCV non diabètiques: HOMA > 3 chez 32%

InsulinorInsulinor éésistance sistance chez les souris chez les souris transgeniques transgeniques exprimant la protexprimant la prot ééine ine core core du virus Cdu virus C

Shintani et al. Gastroenterology 2004

Insulin tolerance test

Role du TNF- αααα

Suppresseurs de signalisation des cytokines Suppresseurs de signalisation des cytokines ((SOCSSOCS) : ) : un mun m éécanisme de rcanisme de r éésistance au sistance au

traitement chez traitement chez ll ’’ insulinorinsulinor éésistantsistant

TNF-a

LL’é’éradication du VHC amradication du VHC am ééliore liore ll ’’ insulinosensibilitinsulinosensibilit éé

HOMA

Month

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

PegIFN+Riba

2842 HCV patients treated with IFN±Riba

Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C

Araze Y, Hepatology 2009

LL’’ insulinorinsulinor éésistance est gsistance est g éénotype spnotype sp éécifiquecifique

Genotype 1

Genotype 3

Hui et al. Gastroenterology 2004

Moucari et al. Gastroenterology in press

Mea

n S

erum

M

ean

Ser

um H

CV

RN

A

HC

V R

NA

((1010

66 IU IU

// ml

ml ))

0.940

1.350

1.98

HOMAHOMA--IR IR < < 22 22 < < HOMAHOMA--IR IR < < 44 HOMAHOMA--IR IR ≥≥ 44

Le Le degrdegr éé d d’’ insulinorinsulinor éésistance dsistance d éépend pend de la de la charge charge viralevirale

P P = = 0.0070.007

IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %) 145 145 PatientsPatients : : BMI BMI < < 25 25 kgkg //mm22 & & Fibrosis Fibrosis ((FF00--FF11))

Moucari et al. Gastroenterology in press

LL’’ insulinorinsulinor éésistance sistance et ses facteurs de et ses facteurs de risque en fonctionrisque en fonction du du status status VHC VHC

0.0010.001 3.03.0 2.42.4 HOMAHOMA

0.20.2 13.213.2 % % 16.816.8 % % Sd Sd MetMet

0.0010.001 25.325.3 26.226.2 BMIBMI

0.0010.001 38.938.9 42.042.0 ageage

239239 1014410144 nn

pp HCV HCV ++ HCV HCV --

Shaheen M, Diabetes Research and Clinical Practice 2007

HCVHCV

StStééatoseatose InsulinorInsulinor éésistancesistance

Syndrome mSyndrome m éétaboliquetabolique

Génotype 3 Génotype 1

HCVHCV,, stst ééatose et atose et insulinoresistanceinsulinoresistance :: une relation complexeune relation complexe

InsulinorInsulinor éésistancesistance , , stst ééatose et fibroseatose et fibrose

Le surpoids est facteur de risque de fibroseLe surpoids est facteur de risque de fibrose

BMIBMI

FibroseFibrose Hourigan et al. Hepatology 2001

Le diabLe diab èète est un facteur de risque de fibrosete est un facteur de risque de fibrose

Normal glycemia High glycemia

Ratziu et al. J Hepatol 2003

La stLa st ééatose matose m éétabolique est un facteur tabolique est un facteur de risque indde risque ind éépendant de fibrosependant de fibrose

Hourrigan et al, Hepatology 1999 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Fartoux et al, Gut 2005

Monto et al, Hepatology 2002 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Massard et al, J Hepatol 2006

SteatosisSteatosis --fibrosis fibrosis :: a a complex relationshipcomplex relationship

SteatosisSteatosis

FibrogenesisFibrogenesis

Oxidative stress

Apoptosis

Insulin resistanceInsulin resistance

Stellate cells CTGF

InflammationInflammation

Cytokines

Fartoux et al. Hepatology 2005

10-30%

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois

> 30%

< 5%

5-10%

Pro

babi

lité

de p

rogr

essi

on d

e fib

rose

ent

re 2

bio

psie

s du

foie

- n=135 hépatites minimes ( ≤A1F1) - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4

La stLa st ééatose est un facteuratose est un facteur de progression de la fibrosede progression de la fibrose

Stéatose

NASH et fibroseNASH et fibrose %

pa t

i en

t s F

3-F

4

Bedossa et al. Hepatology 2007

278 patients, une hépatite C prouvée histologiqueme nt

00

00..11

00..22

00..33

00..44

00..55

00..66 P

rogr

essi

on r

ate

of

Pro

gres

sion

rat

e of

fib

rosi

sfib

rosi

s

< < 2020gg > > 2020gg < < 2020gg > > 2020gg

**

Steatosis<30%Steatosis<30% SteatosisSteatosis >>30%30%

AlcoholAlcohol

StStééatoseatose + + consommation dconsommation d ’’alcoolalcool chezchez le patient VHCle patient VHC

Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002

2.22.2 2.62.6

3.23.2

4.54.5

0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9)

Moucari R et al. EASL 2007

6

5

4

3

2

HO

MA

-IR

(m

oy±D

S)

p<0.001

F0-F1 F2 F3 F4 Fibrose (Metavir)

La sLa s éévvééritrit éé de la fibrose est corr de la fibrose est corr éélléée au e au degrdegr éé dd’’ insulinorinsulinor éésistance sistance

N N = = 600600 VHC VHC

Perte pondPerte pond éérale et fibrose chez les rale et fibrose chez les patients VHCpatients VHC

HOMA 4,2 2,5

n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose

3-6 mois= -6 kg

Hickman IJ et al, Gut 2002

3

2

1

0

Pre Post

Gra

de o

f Ste

atos

is

6

4

2

0

Pre Post

Sta

ge o

f Fib

rosi

s 5

3

1

StStééatoseatose ,, insulinor insulinor éésistance sistance et et rrééponse au traitementponse au traitement

Facteurs mFacteurs m éétaboliques et rtaboliques et r ééponse au ponse au traitement antiviraltraitement antiviral

•• BMIBMI

•• StStééatose matose m éétaboliquetabolique

•• InsulinorInsulinor éésistancesistance

Surpoids et rSurpoids et r ééponse au traitementponse au traitement

Odds Odds ratioratio

Sexe masculinSexe masculin 0,350,35

Genotype Genotype 2/32/3 11,711,7

CirrhoseCirrhose 0,150,15

ObObéésitsit éé ((BMIBMI>>3030)) 0,240,24

Bressler et al. hepatology 2003

La stLa st ééatose est un facteur de ratose est un facteur de r éésistance au sistance au traitement chez les patients gtraitement chez les patients g éénotype non notype non 33

Poynard et al. Hepatology 2003

%%RVSRVS

-- 22%22%

- 1428 patients traités pendant 12 mois par IFN/Peg IFN αααα2b + ribavirine - stéatose > 5%: 63%

LL’’ insulinorinsulinor éésistance sistance est un facteur est un facteur indind éépendant de rpendant de r ééponse ponse àà la bith la bith éérapie rapie

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

% d

e ré

pons

e pr

olon

gée

113 patients infectés par le génotype 1, traités pe ndant 12 mois par bithérapie

HOMA et prHOMA et pr éédiction de la rdiction de la r ééponseponse

NonNon IFNIFN,,PEGPEG±±ribariba 1,2,3,41,2,3,4 145145 Walsh Walsh ((20062006))

OuiOui

NonNon

OuiOui ****

OuiOui

OuiOui

OuiOui

HOMA prHOMA pr éédictifdictif **

IFNIFN//PEGPEG++ribariba 2,32,3 8282 Poustchi Poustchi ((20072007))

PEGPEG++ribariba 1,21,2 4848 Iacono Iacono ((20072007))

IFNIFN±±ribariba 1,21,2 8989 Kawaquchi Kawaquchi ((20072007))

PEGPEG++ribariba 11 399399 Conjeevar Conjeevar ((20072007))

PEGPEG++ribariba 1,2,31,2,3 9898 Wu Wu ((20062006))

PEGPEG++ribariba 1,2,31,2,3 5252 Souza Souza ((20052005))

TraitementTraitement GGéénotypenotype nn

*Analyse multivariée **Analyse univariée

Suppresseurs de signalisation des cytokines Suppresseurs de signalisation des cytokines ((SOCSSOCS) : ) : un mun m éécanisme de rcanisme de r éésistance au sistance au

traitement chez traitement chez ll ’’ insulinorinsulinor éésistantsistant

TNF-α

STAT-1

Interferon

IFN-R1

Expression de SOCSExpression de SOCS --33 et r et r ééponse au ponse au traitementtraitement

Walsh et al, Gut 2006

Optimisation de la bithOptimisation de la bith éérapie rapie ppéégylgyl éée e par un traitement par un traitement insulinosensibilisant insulinosensibilisant ??

Pioglitazone Pioglitazone et bithet bith éérapie rapie ppéégylgyl éée e

• Étude randomisée (1:1) pioglitazone versus placebo, 97 patients naïfs, génotype 4, HOMA > 2 •• ÉÉtude randomistude randomis éée e ((11::11) ) pioglitazone pioglitazone versus placeboversus placebo , , 9797 patients na patients na ïïfsfs , , ggéénotype notype 44, , HOMA HOMA > > 22

Évolution du Homa

Schéma de l’étude

PEG-IFNα-2b + RBV + pioglitazone (30 mg )

PEG-IFNα-2b + RBV + placebo

- 6 mois Jour 0 Sem. 24 Sem. 48 F/U sem. 12 F/U sem. 24

- 6 mois Jour 0 Sem. 24 Sem. 48 F/U sem. 12 F/U sem. 24

PBF

(n = 48)

(n = 49)

Khattab et al; Liver Intern 2009

RRééponse virologiqueponse virologique %

Viré

mie

nég

ativ

e

Khattab et al; Liver Intern 2009

Metformine Metformine et ret r ééponse virologique soutenueponse virologique soutenue : : une forte tendanceune forte tendance

•• 123 123 patients gpatients g éénotype notype 1 1 nanaïïfs avec fs avec insulinoinsulino --rréésistance sistance ((HOMAHOMA--test test > > 22))

•• ÉÉtude multicentrique randomistude multicentrique randomis éée en double aveugle e en double aveugle ::

�� bras A bras A ((n n = = 5959) : ) : metformine metformine + + PEGPEG--IFNIFNαααααααα--22a a + + RBVRBV �� bras B bras B ((n n = = 6464) : ) : placebo placebo + + PEGPEG--IFNIFNαααααααα--22a a + + RBVRBV

Romero-Gomez M et al. Hepatology 2009

Évolution du HOMA RVS globale (ITT)

4,4

4,3

3,8

2,5

5

2,5

0 Inclusion S24

HO

MA

-IR

p = 0,001

Bras A : metformine + PEG-IFNα-2a + RBV

Bras B : PEG-IFNα-2a + RBV + placebo

ITT

p = 0,25

52,5

42,2 R

VS

(%

)

100

75

50

25

0 31/59 27/64

StStééatoseatose

DiabDiabèète Type te Type 22

Stress oxydatif

En rEn r éésumsum éé

InsulinorInsulinoréésistancesistance

VHCVHC

FibroseFibrose

RRéésistance au sistance au

traitementtraitement

Génotype 3

TNF-αααα

SOCS

CTGF

Génotype 1

•• Recherche dRecherche d ’’une une insulinorinsulinor éésistance sistance chez le patient VHCchez le patient VHC ::

�� ÉÉllééments du syndrome mments du syndrome m éétaboliquetabolique : : TTTT, , TATA, , GG, , TGTG, , HDLHDL

�� HOMAHOMA, , QUICKIQUICKI: : insulininsulin éémie mie ajeun ajeun ±± HGPO HGPO

�� StStééatoseatose : : ééchographiechographie , , scannerscanner , , steatoteststeatotest , , NASH testNASH test , , ±± PBH PBH

•• Correction des facteurs de risque mCorrection des facteurs de risque m éétaboliquetabolique

�� RRéégime gime + + exerciceexercice

�� Equilibre du diabEquilibre du diab èètete

•• Evaluation de molEvaluation de mol éécules cules insulinosensibilisantes insulinosensibilisantes dans le cadre de dans le cadre de

protocolesprotocoles ::

�� Effet Effet antianti --fibrosant fibrosant propre chez patients propre chez patients stst ééatosiques atosiques

�� Optimisation de la bithOptimisation de la bith éérapierapie

En pratiqueEn pratique

H, 43 ans, IMC 23 Génotype 3, Fibrotest/Fibroscan discordants PBH=A2F3, stéatose 30%

PEGPEG++RibaRiba

PioglitazonePioglitazone

33 1,31,3

AR

N V

HC

Log

cop

/ml

PEGPEG++RibaRiba

HOMAHOMA 4,84,8 Serfaty et al. J Hepatol 2009

Infection VHC et risque de diabInfection VHC et risque de diab èètete MMééta analyse ta analyse éétudes prospectives tudes prospectives ((nn==33))

Essai INSPIREDEssai INSPIRED : : ce quce qu ’’ il ne faut pas faire il ne faut pas faire

ArrArr êt prêt pr éématurmatur éé •• 55 patients patients : :

�� Non rNon r éépondeurs pondeurs àà PegPeg--RibaRiba �� Non Non diabdiab èètiquestiques , , Homa Homa > > 22 �� CirrhoseCirrhose : : 2/52/5 �� 3 3 ggéénotype notype 11, , 1 1 ggéénotype notype 33, , 1 1 ggéénotype notype 44

•• SchSch ééma thma th éérapeutique rapeutique ::

Peg Peg αααααααα22a a + + ribavirine ribavirine + + pioglitazone pioglitazone 1515mgmg //jj •• RRéésultatssultats ::

�� pas de modification significative de la charge vira le malgrpas de modification significative de la charge vira le malgr éé une une amaméélioration de llioration de l ’’ index de HOMA chez index de HOMA chez 3/53/5 patients patients ..

Overbeck et al. J Hepatol 2008

Linhibition Linhibition de la signalisation de de la signalisation de ll ’’ insuline est ginsuline est g éénotype spnotype sp éécifiquecifique

PAZIENZA et al, Hepatology 2007;45:1164-1171