Hepatitis C : Pacientes no RespondedoresHepatitis C : Pacientes no Respondedores

Dr . Jose Luis Calleja

Hospital Universitario Puerta de Hierro

Madrid

Con los Con los interferonesinterferones pegilados se pegilados se obtienenobtienenresultadosresultados terapterap ééuticosuticos significativamentesignificativamente

mejoresmejores

6%

13%

41%

66%

0

10

20

30

40

50

60

70

IFN24 semanas 1

IFN 48 semanas 1

IFN+RBV48 semanas 1,2

PEGASYS+COPEGUS

48 semanas 3

RV

S (

%)

1. McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2. Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250

1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 3 46 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250

A A pesarpesar de de aumentaraumentar laslas tasastasas de RVS, el 30de RVS, el 30 --50% 50% de los de los pacientespacientes no no consiguenconsiguen la la curacicuraci óónn

2002 2004 2005

511 453 436 134

Fried 2 Hadziyannis 3 Zeuzem4

56%63% 66%

54%

2001Manns 1

Peg-IFNαααα-2b (12KD) + RBV

PEGASYS® + COPEGUS®48 sem. de tratamientoen todos los genotipos

n=0

10203040506070

1009080

RV

S (

%)

Opciones terapeuticas para el tratamiento del VHC

Adaptación del tratamiento actual

Mejora de los farmacos actuales

AlbuferónInhibidoresproteasaspolimerasa

Inhibidorsfibrogènesi

2006 2008 2011 2012

DefiniciDefinici óónn de no de no respuestarespuesta

Tratamiento previo con 1 ó más terapias basadas en IFN que incluyan Peg-IFN y RBV

Ausencia de reducción ≥≥≥≥2-log 10 en el ARN VHC a la semana 12 o de indetectabilidad del VHC a la semana 24

del tratamiento (confirmado con una prueba repetida)

y

Cumplimiento terapéutico durante las primeras 12 semanas del tratamiento previo habiendo recibido al menos el 80% de la dosis prescrita de Peg-IFN y RBV

y

Sherman K, et al. Hepatology 2007; 46: 2014

Respuestaparcial

No respuesta

PorcentajePorcentaje de de pacientespacientes con con cadacada tipotipo de de respuestarespuesta durantedurante el el tratamientotratamiento , , segseg úúnn el el

genotipogenotipo

Respuesta viral precoz = 80%

1. Ferenci P, et al. J Hepatol. 2005;43:425-433.2. Shiffman ML, et al. N Engl J Med. 2007;357:124-134.

Genotipo 1[1] Genotipos 2/3[2]

4 12 24Semana negativización ARN VHC

Pac

ient

es(%

)

0

20

40

60

80

100

66

15

35

2015

715

20

5 2

RVR RVP completa RV lenta

Objetivo

Mejorar el manejo de los pacientes con fallo de un tratamiento previo con Peg-INF + RBV

● Análisis de los motivos del fallo del tratamiento

● Necesidad o « urgencia » del re-tratamiento

● Posibilidades de éxito del re-tratamiento

Objetivo

Mejorar el manejo de los pacientes con fallo de un tratamiento previo con Peg-INF + RBV

● Análisis de los motivos del fallo del tratamiento

● Necesidad o « urgencia » del re-tratamiento

● Posibilidades de éxito del re-tratamiento

¿¿ PorquPorquéé falla el tratamiento ?falla el tratamiento ?

�� Bajo cumplimiento o adherenciaBajo cumplimiento o adherencia

�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV -- Retiradas o reducciones por efectos adversosRetiradas o reducciones por efectos adversos

�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente-- La duraciLa duracióón recomendada puede no ser suficiente en n recomendada puede no ser suficiente en

algunos pacientes (ejemplo, algunos pacientes (ejemplo, ““respondedores lentosrespondedores lentos””))

�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN

Management of HCV non-responders. CCO Hepatitis 2008

�� Bajo cumplimiento o adherencia Bajo cumplimiento o adherencia

�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV

�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente

�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN

PacientePaciente

< 80 % de alguno de los f< 80 % de alguno de los fáármacosrmacos

1er. ARN negativo a s12 o a s241er. ARN negativo a s12 o a s24

ARN positivo a s12 y a s24ARN positivo a s12 y a s24

Motivo de fallo de tratamiento (excluyentes)Motivo de fallo de tratamiento (excluyentes)

Objetivo

Mejorar el manejo de los pacientes con fallo de un tratamiento previo con Peg-IFN + RBV

● Análisis de los motivos del fallo del tratamiento

● Necesidad o « urgencia » del re-tratamiento

● Posibilidades de éxito del re-tratamiento

Ratio de progresión de la fibrosis en relacióna la 1ª biopsia

F0: 0.140 0: 0,140

F1: 0.125

F2: 0.061

F3: 0.0991

2

3

4

5 10 15 20 25 30

ANOVA P NS

Met

avir

sco

re

Años

Seguimiento 8,6 ± 1,7 años

Cirera I, et al. DDW 2005

F0 F1 F2 F3

F4F3

F1

F0

Score de Fibrosis en la 1ª biopsia

Score de Fibrosisen la 2ª biopsia

P: 0.0001

F2

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Factores predictivos independientes: Plaquetas< 180, EsteatosisCirera I, et al. DDW 2005

Objetivo

Mejorar el manejo de los pacientes con fallo de un tratamiento previo con Peg-IFN + RBV

● Análisis de los motivos del fallo del tratamiento

● Necesidad o « urgencia » del re-tratamiento

● Posibilidades de éxito del re-tratamiento

Estado actual del reEstado actual del re--tratamiento en los pacientes que tratamiento en los pacientes que no alcanzaron una RVS tras el tratamiento inicial no alcanzaron una RVS tras el tratamiento inicial

�� Estudio EPICEstudio EPIC

�� Estudio REPEATEstudio REPEAT

�� Otros estudiosOtros estudios

DiseDiseññoo del del estudioestudio EPICEPIC--33

Pacientes F2-F4 no respondedores o recidivantes a

IFN + RBV o PegIFN + RBV

Semana 12ARN-VHC

Continuar hasta sem. 48+ seguimiento 24 sem.

F2-F3PegIFN α-2b 0.5 µg/kg/s

vs. control x 3 años

F4PegIFNα-2b 0.5 µg/kg/s.

vs. control x 5 años

(-)(+)

N= 2293

Poynard et al, EASL 2008

PegIFNPegIFN αααααααα--2b (1.5 2b (1.5 µµµµµµµµg/g/KgKg //semsem ))

RIBA (800RIBA (800 --1.400 mg/d)1.400 mg/d)

En pacientes con RNA-VHC detectable en la semana 12 se permitía continuar el tratamiento completo durante 48 semanas

RVS en base al RVS en base al tratamientotratamiento previoprevioy al y al tipotipo de de respuestarespuesta

0

20

40

PegIFN α-2a + RBV (n = 375)

All(N = 2293)

Pat

ient

s (%

)

60

IFN/RBV(n = 1423)

PegIFN α-2b + RBV (n = 488)

All Prior nonresponders Prior relapsers

34

6

18

32

7

17

43

18

25

38

14

22

Poynard T, et al. EASL 2008. Abstract 988.

Previous Regimen

PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk + Weight-Based RBV 800-1400 mg/day for 48 Wks

EPIC-3: RVS en No Respondedoressegún tratamiento previo

Poynard et al, EASL 2008

IFN/RBV (n=903)

PegIFN/RBV (n=476)

Todos

Genotipo 1 F4

Genotipo 1 F3

Genotipo 1 F2

Genotipo 2/3 F4

Genotipo 2/3 F3

Genotipo 2/3 F2

18%

7%

16%

18%

68%

39%

46%

6%

4%

4%

6%

18%

38%

56%

EPIC-3: RVS en Recidivantessegún tratamiento previo

IFN/RBV (n=300)

PegIFN/RBV (n=344)

Todos

Genotipo 1 F4

Genotipo 1 F3

Genotipo 1 F2

Genotipo 2/3 F4

Genotipo 2/3 F3

Genotipo 2/3 F2

43%

26%

28%

42%

59%

67%

76%

33%

18%

21%

32%

51%

62%

61%

Poynard et al, EASL 2008

5

56

0

50

100

ARN-VHCindetectable

N= 499

ARN-VHC positivoDescenso ≥≥≥≥ 2 Log

N= 282

0

ARN-VHC positivoDescenso < 2 Log

N= 81

RV

S (

%)

EPICEPIC--3: ARN VHC 3: ARN VHC negativonegativo en en semanasemana 12 12 predicepredice la la posibilidadposibilidad de RVS de RVS

Poynard et al, EASL 2008

(Límite de detección 125 UI/mL)

RNA-VHC indetectable en el 37%

REPEAT REPEAT –– No No RespondedoresRespondedoresa a PegIntronPegIntron®®/RBV/RBV

Randomización (n = 950, 2:1:1:2)

96Semanas

0 482412 36 60 72 84

Seguimiento360 µgmás COPEGUS® 1000/1200 mg

PEGASYS®

180 µg

Seguimiento360 µgmás COPEGUS® 1000/1200 mg

PEGASYS®

180 µg

PEGASYS®

180 µg Seguimientomás COPEGUS® 1000/1200 mg

PEGASYS®

180 µg Seguimientomás COPEGUS® 1000/1200 mg

A

B

C

D

REPEAT: REPEAT: DefiniciDefinicióónn de no de no respondedoresrespondedores

�� InterferInterferóón pegilado alfan pegilado alfa--2b + Ribavirina 2b + Ribavirina durantedurante≥≥12 12 semanassemanas (~ 90% (~ 90% genotipogenotipo 1)1)

�� al al menosmenos 1,0 1,0 µµg/kg/semanag/kg/semana PegPeg--IFN alfaIFN alfa--2b y al 2b y al menosmenos 800 mg/800 mg/ddííaa de RBV de RBV comocomo dosisdosis inicialinicial

�� al al menosmenos unauna determinacideterminacióónn de ARN VHC de ARN VHC trastrasun un mmíínimonimo de 12 de 12 semanassemanas de de tratamientotratamiento

�� ARN VHC ARN VHC positivopositivo en en cualquiercualquier determinacideterminacióónntrastras inicioinicio tratamientotratamiento con Pegcon Peg--IFN alfaIFN alfa--2b2b

Jensen D, et al. AASLD 2007. Abstract LB4.

REPEAT REPEAT –– ResultadosResultados finalesfinales

Jensen et al, AASLD 2007, oral, late breaker

p=0.006, Odds ratio 2.0 (IC 95%: 1.21, 3.31)

7%

14%

9%

16%

0%

20%

RV

S (

%)

360/180 µg durante 72 semanas 360/180 µg durante 48 semanas180 µg durante 72 semanas 180 µg durante 48 semanas

A B C D

REPEATREPEAT -- TasasTasas de RVS: 72 de RVS: 72 frentefrente a 48 a 48 semsem..

8%

16%

0%

20%

72 semanas (360/180 y 180) 48 semanas (360/180 y 180)

p=0.0006, Odds ratio 2.22 (IV 95%: 1.40, 3.52)

Jensen et al, AASLD 2007, oral, late breaker

A BC D

RV

S [%

]

REPEATREPEAT-- PredictoresPredictores de de respuestarespuesta

Duración tratamiento (72 vs. 48 s)

Dosis inducción (360 vs. 180 µg/s)

Genotipo (1 vs. non-1)

Cirrosis vs. no cirrosis

Edad (en 10 años)

Peso (en 10 kg)

ARN VHC >1.5 MUI/mL vs. ≤≤≤≤1.5 MUI/mL

2 40.50.25 1

0.0002

0.8881

0.0219

0.0032

0.0161

0.0009

0.0004

Valor P

Odds ratio (95% CI)

Regresión logística múltiple

MejorPeor

Jensen D, et al. AASLD 2007. Abstract LB4.

REPEATREPEAT-- RVS en RVS en cirrosiscirrosis y y genotipogenotipo 1 1

26/304

9%

3%6/116 54/312

5%

17%

72 semanas(360/180 µg y 180 µg)

(A+C)

48 semanas(360/180 µg y 180 µg)

(B+D)

Cirrosis No cirrosis Cirrosis No cirrosis4/1200

20

10RV

S (

%)

Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4

Kaiser S, et al. AASLD 2008. Abstract 1860

ElevadoElevado tasatasa de de RespuestaRespuesta Viral Viral SostenidaSostenida en en pacientespacientesVHC VHC RecidivantesRecidivantes retratadosretratados con Pegcon Peg --INF alfaINF alfa --2a + RBV 2a + RBV

durantedurante 72 semanas

51

97 93

0

20

40

60

80

100

Global ARN-VHC - s4 ARN-VHC - s12

N = 107

RVS(%)

Causas de No RespuestaCausas de No Respuesta

�� Bajo cumplimiento o adherenciaBajo cumplimiento o adherencia

�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV -- Retiradas o reducciones por efectos adversosRetiradas o reducciones por efectos adversos

�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente-- La duraciLa duracióón recomendada puede no ser suficiente en n recomendada puede no ser suficiente en

algunos pacientes (ejemplo, algunos pacientes (ejemplo, ““respondedores lentosrespondedores lentos””))

�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN

�� Bajo cumplimiento o adherenciaBajo cumplimiento o adherencia

�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV -- Retiradas o reducciones por efectos adversosRetiradas o reducciones por efectos adversos

�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente-- La duraciLa duracióón recomendada puede no ser suficiente en n recomendada puede no ser suficiente en

algunos pacientes (ejemplo, algunos pacientes (ejemplo, ““respondedores lentosrespondedores lentos””))

�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN

Causas de No RespuestaCausas de No Respuesta

PEGPEG--IFN AlfaIFN Alfa --2a 2a + Ribavirina:+ Ribavirina:IImpactompacto del del cumplimientocumplimiento sobresobre la RVPla RVP

RVT 86%(n = 390)

Dosis Completa < Dosis Completan = 245

RVP 75% (n = 184)

Semana 12 (n = 453)

(n =94)Reducción Dosis

RVP 67% (n = 63)

(n = 51)

RVP 12%(n = 6)

Supresión

RVP 48% (n = 69)

n = 145

Ferenci P. AASLD Annual Meeting. 2001.Fried MW. N Engl J Med 2002;347:975-82

Mejorar el cumplimiento

Educación e información del paciente

Sistemas de apoyo al paciente

Manejo y control de los efectos adversos

MOTIVACIÓN

Médico

Enfermera

Farmacéutico

Psicólogo / Psiquiatra

48

64,5

78,9

61

73,7

94,6

0

20

40

60

80

100

Cacoub 2008 Larey 2008 García-Retortillo2008

ControlIntervención

Programas de Soporte: Porcentaje ADHERENCIA%

Adh

eren

cia

70

31

61,9

40,4

77

46,4

77,1

56,7

0

20

40

60

80

100

Cacoub 2008 Larey 2008 García-Retortillo

2008

Collin 2008

ControlIntervención

Programas de Soporte: Porcentaje de RVS%

RV

S

�� Bajo cumplimiento o adherenciaBajo cumplimiento o adherencia

�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV -- Retiradas o reducciones por efectos adversosRetiradas o reducciones por efectos adversos

�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente-- La duraciLa duracióón recomendada puede no ser suficiente en n recomendada puede no ser suficiente en

algunos pacientes (ejemplo, algunos pacientes (ejemplo, ““respondedores lentosrespondedores lentos””))

�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN

Causas de No RespuestaCausas de No Respuesta

36

90

0

10

20

30

40

50

60

70

80

>97%(n=245)

>80–97%(n=81)

>60–80% (n=68)

0–60%(n=33)

RVS Recidiva

Reddy K, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124

p=0.006 for linear trend in SVR

57%62%

33%

67%

84%79%

73%

82%

32%

22%

54%

19%

Niveles acumulados de RBV

Pat

ient

s (%

)

RFT

La exposición acumulada de ribavirina influye en la RVS y la recidiva

37

90

0

10

20

30

40

50

60

70

80

>97%(n=245)

>80–97%(n=81)

>60–80% (n=68)

0–60%(n=33)

RVS Recidiva

Reddy K, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124

p=0.006 for linear trend in SVR

57%62%

33%

67%

84%79%

73%

82%

32%

22%

54%

19%

Niveles acumulados de RBV

Pat

ient

s (%

)

RFT

La exposición acumulada de ribavirina influye en la RVS y la recidiva

Es fundamental conseguir unaexposición de RBV >60-80% de la dosis inicial prescrita

38

Manejo convencional de la anemia inducida por ribavirina

● Si ≥ 10-10,5 g/dL: seguir igual (si se tolera)

● Si < 10 g/dL: reducir dosis

● Si < 8.5 g/dL: parar RBV

● Si descenso > 2 g/dL desde inicio tratº: reducir dosis en pacientes con cardiopatía. Si Hb < 10 g/dL: parar RBV

Determinaciones frecuentes de la hemoglobina

39

El tratº de la anemia puede mejorar la calidad de vida y la respuesta viral

● Manejo de la anemia– Reducir dosis RBV (no óptimo) � gradual (200 mg)

– Factores de crecimiento• Epoetina alfa• Darbepoetina

– Permiten mantener la dosis de RBV, corrige la anemia y mejora calidad vida, cumplimiento y RVS

Dieterich DT, et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2491-9

Afdhal NH, et al. Gastroenterology. 2004;126:1302-1311

Pockros PJ, et al. Hepatology 2004 ;40:1450-1458

40

EpoetinEpoetin Alfa Alfa MantainsMantains Ribavirin Dose in HCVRibavirin Dose in HCV--Infected PatientsInfected PatientsA Prospective, DoubleA Prospective, Double--Blind, Randomized Controlled StudyBlind, Randomized Controlled Study

AfhdalAfhdal NH, et al. Gastroenterology 2004NH, et al. Gastroenterology 2004

41

EPO● El efecto de la EPO aparece entre 2 y 6 semanas

● Iniciar EPO si la Hb <10-10,5 g/dl. Sin embargo, ante s se puede intentar una disminución progresiva de la RBV y usar EPO si la dosis acumulativa de RBV <60-80%

● En pacientes con riesgo marcado de isquemia la EPO estaría indicada si la Hb < 12 g/dl

● Problemas de la EPO

- Complica el tratamiento y lo encarece

- Efectos adversos raros pero posibles (hipertensión, trombosis, aplasia de hematíes)

● La EPO no influye en la viremia del VHC

42

Manejo de la neutropenia● Extracción > 48 h después de la administración de

interferón● Los datos de los estudios clínicos no muestran

correlación entre la neutropenia y la infección en pacientes con VHC

● Neutrófilos <750-500 � reducir dosis IFN● Uso de G-CSF (Filgastrin)*

– Pacientes con cirrosis, con coinfección VIH?– G-CSF 300 µg SC tres veces semana– No estudios clínicos controlados– Efectivos según la experiencia clínica

*El uso de G-CSF para la neutropenia por IFN no está con templado en ficha técnica

43

Manejo de la plaquetopenia

• Monitorizar recuento plaquetar• Descartar plaquetopenia autoinmune• Pacientes con plaquetopenia: precauciones

hemorragia y monitorizar estrechamente• PegIFN alfa-2a

– Plaquetas < 50.000: reducir a 135-90 µg semana– Plaquetas < 25.000: cese tratamiento

• PegIFN alfa-2b– Plaquetas < 80.000: reducir la dosis a la mitad– Plaquetas < 50.000: cese tratamiento

PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation; 2001.

Eltrombopag oral . Estudio doble-ciego en 74 pacientes con hepatitis crónica C y 20.000 - <70.000 plaquetas /mm 3

Efectos adversos: fiebre, síndrome pseudogripal, cefalea

McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2007;357:2227

Meses

Depresión

Fatiga

Síndrome seudo-gripal

Efectos Adversos PsiquiEfectos Adversos Psiqui áátricos Asociados tricos Asociados al Tratamiento de la Hepatitis Cal Tratamiento de la Hepatitis C

Ansiedad

1 2 3 40

Aum

ento

en

Inci

denc

ia/S

ever

idad

Dan A, et al. J Hepatol. 2006;44:491-498. Constant A, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:1050-1057.

DetecciDetecci óón de Trastornos Psiquin de Trastornos Psiqui áátricos tricos Asociados al Tratamiento de la Hepatitis CAsociados al Tratamiento de la Hepatitis C

� Antecedente de trastorno psiquiátrico

� Diagnóstico de trastorno psiquiátrico

• Sospecha clínica

• Test:

• PHQ: Patients Health Questionaire

• HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale

Spitzer RL, Kroenke K, Williams JB. JAMA 1999; 282:1737-44.Zigmond AS, Snaith RP. Acta Psychiatr Scand 1983; 67:361-370.

Antes del tratamiento

Durante el tratamiento

¿Tratamiento profiláctico?

79 pacientes con hepatitis crónica C previamente no tratada

Bezemer G, et al. AASLD 2008: abstract 1858

Escitalopram 10 mg (n = 40) Placebo (n = 39)

Depresión 5 (12,5%) 14 (35,9%) P = 0,01

129 pacientes con hepatitis crónica C previamente no tratada

Diez Quevedo C, et al. AASLD 2007

Escitalopram 10 mg (n = 66) Placebo (n = 63)

Depresión mayor 5 (7,8%) 1 (1,6%) P NS

¿¿Criterios de selecciCriterios de selecci óón?n?

Depresión

Manejo y control de los efectos secundarios

No es una contraindicación absoluta

Detección precoz (cuestionarios riesgo: PHQ)

Control psicólogo-psiquiatra en casos positivos

Antidepresivos

Discontinuar tratamiento en casos graves

Que podemos hacer para solucionarlo:Que podemos hacer para solucionarlo:

�� Bajo cumplimiento o adherenciaBajo cumplimiento o adherencia

�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV -- Retiradas o reducciones por efectos adversosRetiradas o reducciones por efectos adversos

�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente-- La duraciLa duracióón recomendada puede no ser suficiente en n recomendada puede no ser suficiente en

algunos pacientes (ejemplo, algunos pacientes (ejemplo, ““respondedores lentosrespondedores lentos””))

�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN

Aumento de la duraciAumento de la duracióón del tratamiento en pacientes n del tratamiento en pacientes GG--1 con respuesta lenta1 con respuesta lenta

33

16 18

4446 4438

69

0

25

50

75

100

Berg Sánchez Pearlman Ferenci

48 semanas 72 semanas

RBV (mg/día): 800

* ARN-VHC positivo a la semana 12, pero descenso > 2 log respecto basal

P<0,01

RV

S (

%)

800-1.400 1.000-1200

Pegasys PegIntron Pegasys

TasasTasas de RVS: 72 de RVS: 72 frentefrente a 48 a 48 semanassemanas

8%

16%

0%

20%

72 semanas (360/180 y 180) 48 semanas (360/180 y 180)

p=0.0006, Odds ratio 2.22 (IV 95%: 1.40, 3.52)

Jensen et al, AASLD 2007, oral, late breaker

A BC D

RV

S [%

]

Que podemos hacer para solucionarlo:Que podemos hacer para solucionarlo:

�� Bajo cumplimiento o adherenciaBajo cumplimiento o adherencia

�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV -- Retiradas o reducciones por efectos adversosRetiradas o reducciones por efectos adversos

�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente-- La duraciLa duracióón recomendada puede no ser suficiente en n recomendada puede no ser suficiente en

algunos pacientes (ejemplo, algunos pacientes (ejemplo, ““respondedores lentosrespondedores lentos””))

�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN

60.5%(95%CI:45.9%-75.1%)

(26/43)

40%(95%CI:25.7%-54.3%)

(18/45)

20%(95%CI:4.3%-35.7%)

(5/25)

HOMA < 2 HOMA 2- 4 HOMA > 40

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

Resistencia a la Resistencia a la insulinainsulina y y respuestarespuesta virolvirol óógicagicaen en genotipogenotipo 11

Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005Peginterferon alfa-2b (12KD) + ribavirina

40,5%

TRICTRIC--1 1 studystudy : : treatment armstreatment arms

Treatment was withdrawn in patients without early v irologic response (EVR) or showing HCV-RNA positive at week 24

123 patients from 19 Spanish hospitals were allocat ed to:

Arm A

N=59

Metformin 425 mg (1 capsule t.i.d) 4w + 850 mg (2 capsules) t.i.d. from week 4 to 48

Peginterferon alfa-2a 180 micrograms weekly

Ribavirin 1000-1200 mg daily

Arm B

N=64

Placebo 1 capsule t.i.d. 4w + 2 capsules t.i.d. from week 4 to 48Peginterferon alfa-2a 180 micrograms weekly

Ribavirin 1000-1200 mg daily

Romero-Gomez M et al. Hepatology Vol 48 n.4 suppl. LB6 AASLD 08

54.2%

76.3%71.2%

52.5%48.4%

75%

62.5%

42.2%

0

25

50

75

100

W12 W24 W48 SVR

Arm A: Metformin + Peg α2a + RBVArm B: Peg α2a + RBV + Placebo

Viral clearance (ITT, N=123) Viral clearance (ITT, N=123) %

HC

V R

NA

-ve ∆ ∆ ∆ ∆ SVR: 10%

32/59 45/59 42/59 31/59 27/6440/6448/6431/64

*p=ns, for all comparisons

Romero-Gomez M et al. Hepatology Vol 48 n.4 suppl. LB6 AASLD 08

clinicaloptions.com/hep

HCV Expert Recap of AASLD 2008

PROVE 3: TVR + PegIFN ± RBV in Previous Nonresponders/Relapsers

McHutchison J, et al. AASLD 2008. Abstract 269.

Patients with HCV GT 1 infection and no response,

partial response, or relapse with

previous peg/IFN therapy

(N = 453)

PegIFN alfa-2a 180 µg/week +RBV 1000-1200 mg/day + Placebo

(n = 114)

Week 12 Week 24 Week 48

TVR 750 mg TID +PegIFN + RBV*

(n = 115)

TVR 750 mg TID + PegIFN + RBV*(n = 113)

TVR 750 mg TID + PegIFN(n = 111)

PegIFN + RBV

24-week follow-up

PegIFN + RBV

Week 36 current analysis

PegIFN + RBV

24-week follow-up

24-week follow-up

24-wk follow-up

Nonresponse HCV RNA positive throughout treatment and at end of treatment

Relapse HCV RNA negative at end of treatment, but HCV RNA positive during follow-up

Breakthrough Initially HCV RNA negative during treatment, but HCV RNA positive by end of treatment

clinicaloptions.com/hep

HCV Expert Recap of AASLD 2008

PROVE 3: Virologic Response

McHutchison J, et al. AASLD 2008. Abstract 269.

ResponseControl

Arm(n = 114)

TVR Arms

24 Week (n = 115)

48 Week (n = 113)

No RBV (n = 111)

RVR, % 0 61 50 47

EVR, % 8 75 66 53

Undetectable HCV RNA at Week 24, % 33 70 56 48

Virologic breakthrough, %� Weeks 1-12, n� Weeks 13-24, n

303

1295

1295

32296

SVR12, %� Previous nonresponders� Previous relapsers� Previous breakthroughs

N/A

52417344

N/A

21114620

58

RESULTADOS

ANÁLISIS NACIONAL

n=720

59

Edad (años)Sexo masculino (%)ARN VHC>800.000 UI/mlGenotipo VHC (%)

1234

Grado de Fibrosis (%)F1F2F3F4

49,6 ± 9,567,7%73,4%

83,81,3

10,14,7

32,126,223,118,4

Características basales

TratTratºº segsegúún pautas habituales (48 semanas G1/4 y 24 semanas G.2/3) n pautas habituales (48 semanas G1/4 y 24 semanas G.2/3)

n=720

60

Datos interesantes

• 17,2% han presentado reducciones de dosis de RBV• 65,2% por Anemia

• 6,5% por perdida de peso

• 5,4% por descenso de Hemoglobila

• 12,9% han presentado reducciones de Peg• 34,5% por Neutropenia

• 13,8% por Leucopenia

• 10,3 por perdida de peso

• 6,9 por Plaquetopenia

• 85,2% han cumplido >80% de la dosis prescrita

• 47,4% han completado el tratamiento (48sG1 y 24sG2/3)

61

Características basales

58,458,9No respuesta %

41,641,1Recidiva %

41,528,5Fibrosis 3/4 %

73,461,7 ARN VHC >800 %

83,811,44,7

80,19,8

10,1

Genotipo %

1

2/3

4

67,766,3Sexo masculino %

49,644Edad media

720336Pacientes

Registro NacionalGarcía-Retortillo

62

5,2

15,6

31,8

47,5

0

20

40

Nocumplimiento

Dosisinsuficiente

Duracióninsuficiente

ResistenciaIFN

52,6 %

Motivos del fallo de tratamiento%

pac

ient

es%

pac

ient

es

63

4,3

10,4

3,1

16,311,7

15,6

28,8

54,5

21,9

50,6

23,4

59,4

Genotipo 1 Genotipo 2/3 Genotipo 4

No cumplimientoDosis insuficienteDuración insuficienteResistencia IFN

46,4 %46,4 %

76,676,6 %% 4040 %%

Motivos del fallo por Genotipos

64

337 (83)0NR verdadera

0230 (79,6)Duración insuficiente

53 (13,1)47 (16,3)Dosis insuficiente

16 (3,9)12 (4,1)No cumplimiento

No RespuestaRecidiva

Tipo de Fracaso & Causas del fallo